PERBANDINGAN MORTALITAS KARDIAK,
REINFARK DAN STROKE SERTA EFEK PERDARAHAN ANTARA
HEPARIN, ENOXAPARIN DAN FONDAPARINUX PADA INFARK
MIOKARD AKUT ST ELEVASI TANPA REPERFUSI DINI
TESIS
Oleh
TAWANITA BRAHMANA
NIM : 087115001
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERANVASKULAR
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
PERBANDINGAN MORTALITAS KARDIAK,
REINFARK DAN STROKE SERTA EFEK PERDARAHAN ANTARA
HEPARIN, ENOXAPARIN DAN FONDAPARINUX PADA INFARK
MIOKARD AKUT ST ELEVASI TANPA REPERFUSI DINI
TESIS
Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh Gelar Spesialis Jantung & Pembuluh Darah
dalam Program Studi Kardiologi dan Kedokteran Vaskular pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Oleh
TAWANITA BRAHMANA
NIM : 087115001
DEPARTEMEN KARDIOLOGI DAN KEDOKTERAN VASKULAR
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
MEDAN
Judul Tesis : PERBANDINGAN MORTALITAS KARDIAK, REINFARK DAN
STROKE SERTA EFEK PERDARAHAN ANTARA HEPARIN, ENOXAPARIN DAN FONDAPARINUX PADA INFARK MIOKARD AKUT ST ELEVASI TANPA REPERFUSI DINI
Nama : dr.Tawanita Brahmana Nim : 087115001
Program Studi : Kardiologi dan Kedokteran Vaskular
Pembimbing I Pembimbing II
(Dr.Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) ) (Dr.Nizam Akbar, SpJP (K) ) NIP. 19561026198321001 NIP.196203211988021002
Mengetahui/mengesahkan
Ketua Program Studi/SMF Ketua Departemen/SMF Ilmu Peny Jantung & P Darah Ilmu Peny Jantung & P darah
Dr.Zulfikri Mukhtar, SpJP(K), Prof.Dr.A.Afif Siregar, SpA(K) SpJP(K) NIP. 19561026198321001 NIP.195004161977111001
HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS
Tesis ini adalah hasil karya penulis sendiri, dan semua sumber baik yang dikutip maupun dirujuk telah penulis nyatakan dengan benar
Nama : Tawanita Brahmana
Nim : 087115001
ABSTRAK
Penurunan angka mortalitas IMA STE dalam 2 dekade terakhir berhubungan dengan kemajuan tindakan reperfusi dini, baik secara mekanik (IKP primer) maupun farmakologis, menggunakan regimen fibrinolitik, serta obat-obat pendukung lainnya. Meskipun begitu, sekitar 25-33% penderita IMA STE pada studi sebelumnya tidak mendapat terapi reperfusi dini.
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan efektifitas (kejadian cardiac death dan MACCE) selama perawatan di rumah sakit dan 30 hari paska infark serta kejadian efek perdarahan antara antikoagulan unfraction heparin (UFH), enoxaparin serta fondaparinux pada penderita IMA STE yang tidak dilakukan reperfusi dini
Penelitian ini bersifat kohort prospektif. Sebanyak 38 orang (34,2%) menggunakan UFH, 34 orang (30,6%) menggunakan enoxaparin serta 39 orang (35,1%) menggunakan fondaparinux. Kelompok UFH diberikan dosis bolus 60 UI/kgbb dilanjutkan dengan dosis perdrip 12 UI/jam dalam rentang waktu pemberian 48 sampai 72 jam. Kelompok enoxaparin diberikan dosis loading
pertama 30 mg iv bolus yang dilanjutkan 15 menit kemudian dengan 60 mg fondaparinux dengan UFH (P = 1,00, RR = 0,68, 95% IK : 0,12-3,87) serta antara fondaparinux dengan enoxaparin (P = 1,00, RR = 1,15 ( 95% IK: 0,25-5,31). Hasil perbandingan MACCE di rumah sakit adalah tidak dijumpai perbedaan antara enoxaparin dengan UFH (P = 0,66, RR = 0,59 (95% IK : 0,10-3,36), antara fondaparinux dengan UFH (P = 0,43, RR = 0,41 (95% IK : 0,08-1,99), serta antara fondaparinux dengan enoxaparin (P = 0,72 RR = 0,69 dan 95% IK: 0,17-2,67). Hanya dijumpai perdarahan ringan berupa gross hematuria. Kejadian gross hematuria hanya berbeda secara bermakna antara fondaparinux dengan UFH (P = 0,03, RR = 0,84, 95% IK : 0,71-0,98). Tidak dijumpai perbedaan kejadian
cardiac death dan MACCE selama 30 hari paska infark pada ketiga kelompok obat.
Penelitian ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan efektifitas antara ketiga kelompok antikoagulan pada IMA STE yang tidak dilakukan reperfusi dini. Hanya dijumpai kejadian perdarahan ringan pada studi ini yang secara bermakna lebih banyak dijumpai pada mereka yang menggunakan UFH.
ABSTRACT
The decrease of mortality rate in STEMI for the last two decades was related to the advent of early reperfusion strategy. However, previous studies showed that approximately 25-33% of those with STEMI were not reperfused early after the onset.
This study aimed to compare the effectivity (cardiac death and MACCE) and safety due to bleeding event within hospitalization and 30 days after the onset of the infarction in those with STEMI who were not performed early reperfusion therapy.
The design of the study was prospective cohort. Thirty eight patients (34,2%) were enrolled in the UFH group, while those who used enoxaparin and fondaparinux were each 34 patients (30,6%) and 38 patients (35,1%). Those in the UFH arm were given bolus dose of 60 IU/kg bodyweight and then started continuous infusion dose of 12 IU/hour in the range of 48 up to 72 hours. Those in the enoxaparin arm were given bolus dose 30 mg intravenously and then followed by dose of subcutaneus injection 60 mg fifteen minutes later, and every twelve hours thereafter up to 5 days. Those in the fondaparinux arm were given first dose 2,5 mg intravenously and then followed by subcutaneous dose 2,5 mg every 24 hours for 5 days.
There was neither difference on inhospital cardiac death between enoxaparin and UFH (P = 0,66, RR = 0,60, 95% CI : 0,10-3,36), nor between fondaparinux and UFH (P = 1,00, RR = 0,68, 95% CI : 0,12-3,87). There was no difference between fondaparinux and enoxaparin, either (P = 1,00, RR = 1,15, 95% CI : 0,25-5,31). The comparison of inhospital MACCE among the three were ; no difference between enoxaparin and UFH (P = 0,66, RR = 0,59, 95% CI : 0,10-3,36), between fondaparinux and UFH with P = 0,43, RR = 0,41, 95% CI : 0,08-1,99, and between fondaparinux versus enoxaparin , either (P = 0,72, RR = 0,69, 95% CI : 0,17-2,67). Only mild bleeding (gross hematuria) was noted in this study. The event rate of gross hematuria was only noted to be significantly different between fondaparinux and UFH (P = 0,03, RR = 0,84, 95% CI : 0,71-0,98). There were no difference in the event of cardiac death and MACCE 30 days after the onset of the infarction among the anticoagulants.
The conclusion of the study was that there were no difference of cardiac death event and MACCE within hospitalization and 30 days after the onset of the infarction among the three anticoagulan in those with STEMI who were not performed early reperfusion. The bleeding events were rare among the anticoagulant with the highest rate of mild bleeding was found in those who used UFH.
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kepada Tuhan yang Maha Esa atas segala berkat yang telah
diberikanNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini.
Tesis ini dibuat untuk memenuhi persyaratan dan merupakan tugas akhir Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan.
Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyatakan penghargaan dan ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dan Ketua TKP PPDS I Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara 2. Prof.Dr.Abdullah Afif Siregar, SPJP(K), SpA(K), selaku Ketua
Departemen Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara/RSUP Haji Adam Malik Medan di saat penulis melakukan penelitian yang telah memberikan penulis kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah di Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Dr.Zulfikri Mukhtar, SpJP(K) serta Dr.Nizam Akbar, SpJP(K) selaku Ketua dan Sekretaris Program Studi PPDS Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara disaat penulis melakukan penelitian dan juga sekaligus sebagai pembimbing penulis dalam penyusunan tesis ini, yang dengan penuh kesabaran dan ketelitian membimbing, mengoreksi, dan memberikan masukan-masukan berharga kepada penulis sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
SpJP(K); Dr.Nora C Hutajulu SpJP(K); Dr.Zulfikri Mukhtar SpJP(K); Dr.Isfanuddin Nyak Kaoy, SpJP(K); Dr.P.Manik, SpJP(K); Dr.Refli Hasan, SpPD, SpJP(K); Dr.Amran Lubis, SpJP(K); Dr.Nizam Akbar, SpJP(K); Dr.Zainal Safri, SpPD, SpJP; Dr.Andre Ketaren, SpJP(K); Dr.Andika Sitepu SpJP(K); Dr.Anggia Chairudin Lubis SpJP; Dr.Ali Nafiah Nasution, SpJP; Dr.Cut Aryfa Andra, SpJP, serta guru lainnya yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu, yang telah banyak memberikan masukan selama mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh darah
5. Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Haji Adam Malik Medan yang telah memberikan kesempatan, fasilitas dan suasana kerja yang baik sehingga penulis dapat mengikuti Program Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Jantung dan Pembuluh Darah
6. Dr.M.Sopiyuddin Dahlan, M.Epid, selaku pembimbing statistik yang telah membantu membimbing penulis dalam pembuatan tesis ini
7. Kedua sahabat karib penulis dr.Hilfan Ade Putra Lubis dan dr.Artha Sinaga yang telah banyak memberikan dukungan moril dan bantuan tenaga dalam pengerjaan tesis ini
8. Rekan-rekan sejawat anggota Kelakar Medan (dr.Hilfan, dr.Artha, dr.Andi, dr.Evi, dr.Halim, dr.Yuke, dr.Rosma, dr.Rini, dr.Winda, dr.Indah, dr.Vivi, dr.Blessdova, dr.Zulfahmi, dr.Bob, dr.Erwin, dr.Hasinah, dr.Novia, dr.Ary, dr.Tina, dr.Hadi, dr.Realsyah, dr.Yuri, dr.Joy, dr.Sany, dr.Harfian, dr.Syaiful, dr.Dika, dr.Junaedi, dr.Efrida, dr.Riri, dr.Kokom, dr.Jaya, dr.Yani, dr.Kartika), yang telah memberikan dukungan dalam hal pengumpulan subjek penelitian dan pemantauan klinis serta laboratorium selama subjek dirawat di rumah sakit.
9. Para perawat CVCU dan RIC yang telah membantu terselenggaranya penelitian ini, terutama dalam hal pemberian obat yang diteliti secara cepat dan tepat baik dalam hal dosis, cara maupun jaminan dan kepastian pemberian obat.
11.Kedua orang tua penulis, Warna Brahmana dan Rosnita Sebayang, yang selama ini telah memberikan dukungan moril dan materi serta doa dan nasihat yang tulus agar penulis tetap semangat, sabar dan tegar dalam mengikuti pendeidikan sampai selesai.
12.Kedua Bapak dan Ibu mertua penulis, Korsi Tarigan dan Flora Aman Sari Br Purba, yang selama ini telah memberikan dukungan moril dan materi serta doa dan nasihat yang tulus agar penulis tetap semangat, sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan sampai selesai.
13.Kedua adik kandung penulis, Ruhlitna S Brahmana, SP dan Yohanes Brahmana, ST; serta seluruh kakak ipar dan keluarga besar penulis yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang telah memberikan dukungan doa, moril dan materi sehingga penulis dapat menyelesaikan pendidikan
14.Kepada Suami penulis, Petrus Pintareh Tarigan, ST serta kedua anak penulis, Gavrilla Olivia Tarigan dan Gabriel Degor Tarigan, yang telah memberikan dukungan semangat, moril dan materi sepenuhnya, perhatian, pengertian, toleransi yang besar serta kasih sayang yang tak berkesudahan sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis dan pendidikan yang ditempuh.
Semoga Tuhan Yang Maha Pengasih membalas semua jasa dan budi baik mereka yang telah membantu penulis dalam menyelesaikan penelitian ini.
Akhirnya penulis mengharapkan agar penelitian dan tulisan ini dapat bermanfaat bagi Kita semua. Amin
Medan, Mei 2013
DAFTAR ISI
Halaman
Lembar Pengesahan ... i
Lembar Pernyataan Orisinalitas ... ii
Abstrak ... iii
Abstract ... iv
Ucapan Terima Kasih ... v
Daftar Isi ... viii
Daftar Tabel ... x
Daftar Gambar ... xi
Daftar Singkatan dan Lambang ... xii
Daftar Lampiran ... xv
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi dan Klasifikasi Sindroma Koroner Akut ...6
2.2 Patogenesis Infark Miokard Akut ...6
2.2.1 Pembentukan plak aterosklerosis ...7
2.2.2 Ruptur plak dan aterotrombosis ...7
2.3 Peran Antikoagulan pada Sindroma Koroner Akut ...11
2.4 Jenis Antikoagulan yang Digunakan pada SKA ...12
2.4.1 Unfraction Heparin ...12
2.4.2 Enoxaparin ...14
2.4.3 Fondaparinux ...16
2.5 Angka Kejadian IMA STE Tanpa Reperfusi Dini dan Beberapa Alasannya ...18
2.6 Peran Antikoagulan pada IMA STE Tanpa Reperfusi Dini ...18
2.7 Kerangka Teori ...20
2.8 Kerangka Konsep ...21
BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Desain ...22
3.2 Tempat dan Waktu ...22
3.3 Populasi dan Sampel ...22
3.5 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ...24
3.6 Persetujuan/informed consent ...24
3.7 Etika Penelitian ...24
3.8 Cara Kerja dan Alur Penelitian ...25
3.9 Identifikasi Variabel ...27
3.10 Definisi Operasional ...27
3.11 Pengolahan dan Analisis Data ...30
3.12 Rincian Biaya ...31
BAB IV HASIL PENELITIAN 4.1 Alur Pengumpulan Sampel Penelitian ...32
4.2 Karakteristik Subjek Penelitian ...33
4.3 Karakteristik Subjek Berdasarkan Jenis Antikoagulan ...37
4.4 Perbandingan Cardiac Death Selama Perawatan di Rumah Sakit ...40
4.5 Perbandingan MACCE Selama Perawatan di Rumah Sakit ...40
4.6 Perbandingan Kejadian Perdarahan Selama Perawatan di RS ...41
4.7 Perbandingan Cardiac Death 30 Hari Paska Infark ...42
4.8 Perbandingan MACCE 30 Hari Paska Infark ...44
BAB V PEMBAHASAN 5.1 Angka kejadian IMA STE yang Tidak Dilakukan Reperfusi Dini ...47
5.2 Angka Kejadian IMA STE Onset Kurang dari 48 Jam ...48
5.3 Angka Kejadian Target APTT yang Tidak Tercapai ...48
5.4 Perbandingan Cardiac Death dan MACCE Selama di RS ...49
5.5 Perbandingan Efek Perdarahan Selama di Rumah Sakit ...50
DAFTAR TABEL
No Judul Halaman
2.1 Mekanisme Kerja, Eliminasi, Waktu Paruh, Efek Terhadap Ginjal
Pada Berbagai Jenis Antikoagulan ... 17
3.1 Penyesuaian Dosis Heparin Terhadap Nilai APTT ... 26
3.2 Dosis Obat pada Ketiga Kelompok Antikoagulan ... 26
4.1 Data Karakteristik Subjek Penelitian ... 35
4.2 Data Karakteristik Subjek Penelitian Berdasarkan Jenis Antikoa
gulan yang Dipakai ... 38
4.3 Perbandingan Cardiac Death Selama Perawatan di Rumah
Sakit antara Ketiga Kelompok Antikoagulan ... 40
4.4 Perbandingan Kejadian MACCE Selama Perawatan di Rumah
Sakit antara Ketiga Kelompok Antikoagulan ... 41
4.5 Perbandingan Kejadian Perdarahan Ringan pada Ketiga Kelom
pok Antikoagulan Selama Perawatan di Rumah Sakit ... 42
4.6 Analisis Time Dependent Cox Regression Antar Kelompok Antikoa gulan Terhadap Cardiac Death 30 hari Paska Infark Berdasarkan
Interval Waktu ... 44
4.7 Analisis Time Dependent Cox Regression Antar Kelompok Antikoa gulan Terhadap Kejadian MACCE 30 hari Paska Infark
DAFTAR GAMBAR
No Judul Halaman
2.1 Kaskade Koagulasi yang Melibatkan jalur Intrinsik, Ekstrinsik,
dan Jalur Bersama ... 10
2.2 Mekanisme Kerja Unfraction Heparin ... 13
2.3 Mekanisme Kerja UFH, LMWH dan Fondaparinux ... 17
4.1 Alur Pengumpulan Subjek Penelitian ... 33
4.2 Kurva Hazard Kejadian Cardiac Death 30 Hari Paska Infark pada Ketiga Kelompok Antikoagulan ... 43
DAFTAR SINGKATAN DAN LAMBANG
SINGKATAN Nama
ACSM : American College of Sports Medicine
ACE : Angiotensin Converting Enzyme
ADP : Adenosine Diphosphate
AMI : Acute Myocardial Infarction
AHA : American Heart Association
APTT : Activated Partial Thromboplastin Time
CABG : Coronary Artery Bypass Graft
COX : Cyclooxygenase
CKMB : Creatinine Kinase Myocardial Band
CREATE : Clinical Trial of Reviparin and Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation
CVCU : Cardiovascular Care Unit
EHS-ACS : European Heart Society-Acute Coronary Syndrome
ESC : European Society Cardiology
GRACE : Global Registry of Acute Coronary Events
GUSTO : Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries
GP : Glikoprotein
HDL : High Density Lipoprotein
HIT : Heparin Induced Thrombocytopenia
HR : Hazard Ratio
IKP : Intervensi Koroner Perkutaneus
IMA : Infark Miokard Akut
IMA STE : Infark Miokard Akut ST Elevasi
IMA NSTE : Infark Miokard Akut Non ST Elevasi
LDL : Low Density Lipoprotein
LBBB : Left Bundle Branch Block
LMWH : Low Moleculer Weight Heparin
MACCE : Major Cardiovascular and Cerebrovascular DiseaseEvent
NCEP-ATP : National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel
NRMI : National Registry of Myocardial Infarction
OASIS : Organization for Assessment of Strategies for Ischaemia Syndrome
RS HAM : Rumah Sakit Haji Adam Malik
RR : Relative Risk
RIC : Rawat Inap Kardio
SPSS : Statistical Package for the Social Sciences
SKA : Sindroma Koroner Akut
TIMI : Thrombolysis in Myocardial Infarction
TFPI : Tissue Factor Pathway Inhibitor
TX A2 : Thromboxan A2
UFH : Unfraction Heparin
VASP : Vasodilator Stimulated Phosphoprotein
vWF : VonWillebrand Factor
LAMBANG
n : Besar sampel
p : Tingkat kemaknaan
α : alpha
β : beta
< : lebih besar
> : lebih kecil
Zα : Nilai baku normal berdasarkan nilai α yang telah ditentukan
yaitu 1,96
Zβ : Nilai baku normak berdasarkan nilai β yang telah ditentukan
yaitu 1,28
P1 : Proporsi penurunan angka mortalitas, reinfark atau stroke un
tuk kelompok kontrol
P2 : Proporsi penurunan angka mortalitas, reinfark atau stroke un
tuk kelompok pembanding
P : (P1 + P2)/2
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN Halaman
Persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kedokteran FK USU ... xvi
Data Identitas Pasien ... xvii
Lembar Penjelasan kepada Penderita ... xx
Lembar Persetujuan Setelah Penjelasan ... xxiii
