BAB(II( TINJAUAN(PUSTAKA( Istilah! dismenore! berasal! dari! kata! Yunani! dis,! yang! berarti! sulit/!

Teks penuh

(1)

BAB(II(

TINJAUAN(PUSTAKA( (

2.1.( Definisi(

Istilah! dismenore! berasal! dari! kata! Yunani! dis,! yang! berarti! sulit/! menyakitkan/abnormalW!meno,!bulanW!dan!re,!mengalir.!Dismenorea!dapat! terjadi!beberapa!hari!sebelum!menstruasi!serta!selama!menstruasi!dalam! reda! menstruasi! selesai.! Disebut! dismenorea! primer! bila! tidak! adanya! kondisi!patologi!uterus!lain!yang!mendasari!setiap!sedangkan!dismenorea! sekunder!terjadi!di!mana!patologi!pelvis!ditemukan.6,!8!

Dismenore! primer! didefinisikan! sebagai! kram! menstruasi! yang! menyakitkan!tanpa!patologi!jelas.!Hal!ini!mengacu!pada!setiap!tingkat!nyeri! kram! yang! dirasakan! saat! menstruasi.Dismenore! adalah! keluhan! ginekologi!yang!paling!umum!di!antara!wanita!dewasa!remaja!dan!muda.! Dismenore! pada! remaja! dan! dewasa! muda! biasanya! primer! (fungsional)! dengan!siklus!ovulasi!normal!dan!tanpa!patologi!pelvis.!Pada!sekitar!10%! dari! remaja! dan! dewasa! muda! dengan! gejala! dismenore! berat,! kelainan! panggul! seperti! endometriosis! atau! uterus! anomali! biasanya! dapat! ditemukan.!Prostaglandin!dan!leukotrien!memainkan!peran!penting!dalam! menghasilkan!gejala!dismenore.1,5!

!

2.2.( Epidemiologi(

Keluhan!umum!dismenore!primer!diperkirakan!ditemukan!pada!40@ 50%! dari! wanita! muda.! Sebanyak! 15%! adalah! nyeri! berat! yang! dapat!

(2)

menimbulkan! absensi! sekolah! atau! bekerja! dan! sebanyak! 30%! adalah! bentuk! ringan! tidak! memerlukan! obat! atau! analgesik! yang! bebas! dijual.! Meskipun!terdapat!kemajuan!dalam!pengobatan!dismenore!primer,!sebuah! penelitian!terbaru!dari!1.546!wanita!menstruasi!Kanada!menemukan!bahwa! 60%!mengalami!gangguan.!Lima!puluh!satu!persen!melaporkan!gangguan! kegiatan!atau!pekerjaan!dan!17%!melaporkan!absensi.1,!16!

Prevalensi!dismenore!primer!menurun!seiring!dengan!bertambahnya! usia:! prevalensi! tertinggi! pada! kelompok! usia! 20! sampai! 24! tahun! dan! menurun! secara! progresif! setelahnya.! Tampaknya! tidak! ada! hubungan! dengan!paritas!ketika!usia!diperhitungkan.!Dismenore!meningkat!dengan! adanya!kebiasaan!merokok.!Dismenore!primer!terjadi!hanya!selama!siklus! ovulasi.! Penelitian! yang! terbatas! telah! menunjukkan! adanya! penurunan! dismenore!dengan!latihan!fisik,!tetapi!analisis!kritis!dan!penelitian!lain!tidak! mendukung! hubungan! berbasis! bukti! antara! olahraga! dan! dismenore! primer.1!

(

2.3.( Faktor(Risiko(

Usia! muda! dan! nulliparitas! berhubungan! dengan! dismenore.! Namun,! satu! studi! longitudinal! menemukan! bahwa! usia! bukanlah! faktor! risiko! setelah! mengendalikan! paritas! dan! faktor! lainnya,! dan! bahwa! dismenore!membaik!setelah!melahirkan.!Aliran!menstruasi!berat!dikaitkan! dengan!dismenore.!7!

Faktor! risiko! perilaku! berpotensi! memicu! dismenore.! Beberapa! penelitian!observasional,!telah!menemukan!hubungan!antara!merokok!dan!

(3)

dismenore.! Pada! wanita! 14! sampai! 20! tahun! yang! mencoba! untuk! menurunkan! berat! badan! akan! mengalami! peningkatan! nyeri! haid! independen! dari! indeks! massa! tubuh.! Walaupun! begitu,! bukti! hubungan! antara!kelebihan!berat!badan!dan!dismenore!tidak!konsisten.!Perilaku!lain! seperti!aktivitas!fisik!dan!konsumsi!alkohol!tidak!dikaitkan!secara!konsisten! dengan!dismenore.!7! Masalah!kesehatan!mental!merupakan!faktor!risiko!yang!berpotensi! dimodifikasi!lainnya.!Depresi,!kecemasan,!dan!gangguan!dukungan!sosial! telah!dikaitkan!dengan!nyeri!haid.!Hubungan!antara!diri!dinilai!kesehatan! secara!keseluruhan!miskin!dan!dismenore!telah!dicatat,!tetapi!status!sosial! ekonomi!tidak!terkait!secara!konsisten!dengan!dismenore.!7!

Meskipun! ada! kekhawatiran! bahwa! sterilisasi! tuba! dapat! menjadi! faktor! risiko! untuk! dismenore,! studi! cross@sectional! tidak! menemukan! perbedaan!nyeri!haid!pada!wanita!dengan!dan!perempuan!tanpa!sterilisasi! tuba.7! Tabel(2.1.(Faktor(Risiko(Dismenore(7( Faktor(risiko(dismenore( Usia!<20!tahun! Usaha!menurunkan!berat!badan! Depresi!atau!ansietas! Gangguan!hubungan!sosial! Aliran!menstruasi!banyak! Nullipara! Merokok! ( 2.4.( Gejala(Klinis(

Dismenore! primer! terjadi! segera! setelah! menarche.! Ini! mungkin! mulai!dalam!waktu!6!bulan!setelah!menarche!karena!terjadi!hanya!selama!

(4)

siklus!ovulasi,!yang!mungkin!tidak!selalu!jelas!pada!menarche.!Meskipun! mungkin!terjadi!hingga!akhir!tahun!setelah!menarche,!itu!kurang!cenderung! di!mana!lebih!cenderung!kepada!kecurigaan!adanya!dismenore!sekunder.1! Nyeri! dismenore! ditandai! dengan! nyeri! fluktuasi,! spasmodik,! nyeri! yang!dimulai!hanya!beberapa!jam!sebelum!atau!dengan!timbulnya!aliran! menstruasi,! gejala! dismenore! primer! berlangsung! hanya! 2@3! hari.! Rasa! sakit! yang! paling! intens! pada! hari! pertama! atau! kedua! dari! aliran! menstruasi,! atau! lebih! tepatnya! 24@36! jam! pertama,! konsisten! dengan! waktu!rilis!prostaglandin!maksimal!ke!dalam!cairan!menstruasi.!Rasa!nyeri! yang!suprapubik!di!lokasi!dengan!radiasi!ke!dalam!aspek!dalam!dari!paha.! Kram! sering! disertai! dengan! nyeri! punggung,! mual,! muntah,! dan! diare! dalam!persentase!kasus!yang!tinggi.!Pada!nyeri!parah,!penderita!mungkin! tidak!masuk!sekolah!atau!bekerja!untuk!satu!atau!dua!hari.!Dalam!bentuk! parah,! nyeri! dapat! hadir! sebagai! episode! nyeri! perut! intens! akut! dan! mungkin! meniru! presentasi! dari! kehamilan! ektopik! akut.! Umumnya! pemeriksaan!pelvik!pada!dasarnya!normal.!1!

Anamnesis! yang! khas! dan! tidak! adanya! temuan! positif! dalam! pemeriksaan! fisik! fitur! diagnostik! kunci.! Riwayat! diagnostik! meliputi! proksimitas!dari!timbulnya!dismenore!primer!dengan!menarche,!timbulnya! gejala!dengan!timbulnya!aliran!menstruasi!serta!karakteristik!deskripsi!dan! durasi! kram! menstruasi.! Dengan! demikian,! dismenore! primer! harus! didiagnosis!sebagai!entitas!tertentu,!tetapi!tidak!ada!tes!laboratorium!untuk! itu.!1!

(5)

Tabel(2.2.(Gejala(dismenore(5( Gejala(dismenore( Kram! Nausea! Muntah! Nafsu!makan!berkurang! Nyeri!kepala! Nyeri!punggung! Pegal@pegal! Lemas! Oyong! Diare! Pucat! Nyeri!perut! Flushing! Mengantuk! Nyeri!umum! Depresi! Iritabilitas! Panik! ( 2.5.( Patofisiologi(

Kemajuan! dalam! tiga! dekade! terakhir! dan! pemahaman! saat! ini! menunjukkan!bahwa!pada!dismenore!primer!ada!abnormalitas!prostanoid! dan! peningkatan! dan! sekresi! eikosanoid,! yang! pada! gilirannya! menyebabkan! kontraksi! uterus! abnormal.! Kontraksi! mengurangi! aliran! darah! uterus,! menyebabkan! hipoksia! uterus.1,! 15! Peningkatan! sekresi! prostanoid! vasoaktif! bertanggung! jawab! atas! etiologi! dismenore! primer! didukung!olehhipotesis:1!

1.! Kesamaan! mencolok! antara! gejala! klinis! dismenorea! primer! dan! kontraksi! uterus!dan!efek!samping!diamati!pada!aborsi!yang!dipicu!prostaglandin! 2.! Bukti! substansial! menunjukkan! dan! menghubungkan! jumlah! prostanoids!

menstruasi! pada! wanita! dengan! dismenorea! primer! dibandingkan! dengan! wanita!eumenorea!

(6)

3.! Banyak!uji!klinis!menunjukkan!efikasi!inhibitor!siklooksigenase!(COX)!dalam! mengurangi!rasa!sakit!dari!dismenore!primer!melalui!penekanan!prostaglandin! dan!penurunan!kuantitatif!prostaglandin!cairan!menstruasi.! ! ! Gambar(2.1.(Patofisiologi(dismenore(primer(12( ! 2.5.1.( Kontraksi(uterus(

Pada! wanita! eumenorea! normal,! pola! kontraksi! yang! dipengaruhi! oleh! steroid! seks,! prostaglandin,! dan! zat! uterotonika! lainnya! sepanjang! siklus! menstruasi! dalam! batas! normal.! Rincian! dari! pola! telah! dijelaskan! dengan! baik.! Kepentingan! tertentu! dan! relevansi! dengan! patogenesis! dismenorea!primer!adalah!pola!kontraksi!uterus!selama!menstruasi!ketika! gejala! dismenore! terjadi.! Selama! menstruasi! pada! wanita! normal,! nada! basal!uterus!minimal!(kurang!dari!10!mm!Hg),3@4!kontraksi!selama!setiap!

(7)

interval! 10! menit! dengan! tekanan! aktif! pada! puncak! kontraksi! mencapai! hingga! 120! mmHg! (sebanding! dengan! tekanan! intrauterin! selama! tahap! kedua!persalinan),!dan!kontraksi!yang!sinkron!dan!berirama.!Pada!pasien! dengan! dismenorea! primer,! empat! kelainan! kontraksi! sendiri! atau! dalam! kombinasi! telah! dilaporkan.! Frekuensi! lebih! dari! 10! mmHg,! tekanan! aktif! tinggi! (lebih! dari! 120! mmHg,! seringkali! lebih! dari! 150@180! mmHg),! peningkatan! jumlah! kontraksi! per! 10! menit! (lebih! dari! 4! atau! 5),! dan! kontraksi!uterus!nonritmik!atau!tdk!koordinatif.!Kelainan!ini!menyebabkan! reperfusi!uterus!dan!oksigenasi!rendah,!sehingga!menimbulkan!rasa!nyeri.! Jika!lebih!dari!satu!kontraksi!kelainan!hadir,!mereka!bersinergi!satu!sama! lain!sehingga!ambang!nyeri!terlampaui!dengan!perubahan!yang!jauh!lebih! kecil!di!setiap!parameter!dibandingkan!jika!hanya!satu!anomali!saja!yang! ditemukan.1! ! 2.5.2.( Aliran(Darah(Uterus( Penelitian!untuk!menentukan!aliran!darah!uterus!pada!wanita!tsulit! karena!metode!yang!sangat!invasif!dan!persyaratan!teknis!menantang!yang! melibatkan! pemanfaatan! hidrogen,! nitrogen! oksida,! flowmeters! elektromagnetik,! dan! metode! mikrosfer.! Rekaman! aliran! darah! termoelektrik! berdasarkan! termodilusi! telah! digunakan! untuk! menilai! perubahan! tekanan! uterus! dan! variasi! dalam! aliran! darah.! Pada! wanita! eumenorea,! kontraksi! uterus! tidak! mempengaruhi! aliran! darah! uterus.! Sebaliknya,!kontraksi!uterus!yang!kuat!dan!abnormal!pada!wanita!dengan! dismenorea! mengurangi! aliran! darah! uterus! dan! menyebabkan! iskemia!

(8)

miometrium,! yang! mengakibatkan! rasa! nyeri.! Perubahan! tersebut! dapat! diproduksi! dengan! kontraksi! uterus! farmakologi! induksi! yang,! jika! berlebihan,! akan! mengurangi! aliran! darah! dan! menghasilkan! nyeri! cramplike.!Administrasi!dari!uterolitik,!seperti!bloker!saluran!kalsium!atau! NSAID,! menurunkan! hiperkontraktilitas! dan! mengembalikan! aliran! darah! normal.1!

Studi! sebelumnya! kini! didukung! oleh! studi! aliran! Doppler.! Indeks! pulsasi! dan! indeks! resistensi! dari! kedua! arteri! uterina! dan! arteri! arkuata! secara! signifikan! lebih! tinggi! pada! hari! pertama! menstruasi! pada! wanita! dengan! dismenorea! primer,! menunjukkan! peningkatan! impedansi! aliran! darah! dan! menunjukkan! vasokonstriksi! uterus! sebagai! penyebab! rasa! sakit.1!

!

2.6.( Prostanoid(

Prostanoid! termsuk! superfamili! eikosanoid.! Adapun! prostanoid! berasal! dari! eikosa@all! cis@5,8,11,12@asam! tetraenoat,! atau! lebih! dikenal! sebagai! asam! arakhidonat.! Dalam! menjalankan! fungsinya,! diperlukan! kasakde!asam!arakhidonat!yang!melibatkan!COX!dan!LOX.13!

(9)

! Gambar(2.2(Kaskade(asam(arakhidonat13(

Kaskade! asam! arakidonat! menghasilkan! sebuah! keluarga! lipid! bioaktif,! termasuk! prostaglandin,! tromboksan! dan! leukotrien! yang! memodulasi! respon! fisiologis! dan! patofisiologi! beragam! di! saluran! reproduksi.!Telah!ada!banyak!kepentingan!dalam!beberapa!tahun!terakhir! di! keterlibatan! metabolit! asam! arakidonat! dalam! patologi.! Namun,! masih! banyak!ketidakpastian!tentang!cara!di!mana!mereka!memberikan!kontribusi! untuk!perubahan!seluler!fenotipe!tertentu!yang!dapat!memicu!patofisiologi.! Fokus! kajian! ini! adalah! untuk! memberikan! beberapa! wawasan! ke! dalam! peran!siklooksigenase!(COX)!enzim,!prostaglandin!E2!(PGE2)!dan!PGF2α! dan! reseptor! masing@masing! dalam! patofisiologi! reproduksi,! berkaitan! khusus! untuk! gangguan! proliferasi! endometrium! dan! menstruasi! disfungsional.!2,!10!

(10)

! Gambar(2.3(Biosintesis(dan(jalur(sinyal(siklooksigenase(2(

!

Kinetika! jalur! biosintesis! prostaglandin! didorong! oleh! ketersediaan! asam!arakidonat!bebas.!Ketika!dilepaskan!dari!fosfolipid!membran!plasma! atau! asam! lemak! makanan,! setelah! aktivasi! fosfolipase! A2! (PLA2)! atau! PLC,!asam!arakidonat!yang!disiklisasi!dan!oksigen!oleh!enzim!COX!dengan! penambahan! kelompok! 15@hydroperoxy! untuk! membentuk! prostaglandin! G2!(PGG2).!Kelompok!hydroperoxy!dari!PGG2!berkurang!dengan!gugus! hidroksi! dari! PGH2.! Ini! antara! berfungsi! sebagai! substrat! untuk! terminal! enzim! sintase! prostanoid.! Enzim! ini! diberi! nama! sesuai! dengan! prostaglandin!yang!mereka!hasilkan,!sehingga!prostaglandin!D2!disintesis! oleh! prostaglandin@D@synthase! (PGDS),! prostaglandin! E2! (PGE2)! oleh! prostaglandin@E@synthase!(PGE)W!prostaglandin!F2α!oleh!prostaglandin@F@ synthase! (PGFS),! prostasiklin! oleh! prostaglandin@I@synthase! (PGIS)! dan! tromboksan! oleh! sintase! tromboksan! (TXS).! Respon! fisiologis! terhadap! oksigenasi! asam! arakidonat! ditentukan! oleh! ekspresi! enzim! sintase!

(11)

terminal! dalam! sel! spesifik! dan! jaringan,! karena! masing@masing! prostaglandin! memiliki! range! sendiri! kegiatan! biologis! yang! mungkin! sel@ jenis!tertentu.!2,!11!

! Gambar(2.4(Nomenklatur(Prostanoid(4( !

Tiga!isoform!enzim!COX!(COX@1,!COX@2!dan!COX@3)!mengkatalisis! langkah! berkomitmen! dalam! biosintesis! prostanoid.! Struktur! COX@1! dan! COX@2! dari! berbagai! spesies! telah! ditandai! dengan! baik! dan! beberapa! peran!fungsional!untuk!COX@1!dan!COX@2!dalam!fisiologi!dan!patologi!kini! telah! dipastikan! (Morita,! 2002).! Sebuah! peran! fungsional! untuk! COX@3! dalam!fisiologi!manusia!dan!patofisiologi!masih!harus!didirikan.!2!

COX@1! umumnya! dianggap! terlibat! dalam! fungsi! fisiologis! normal.! Namun,! COX@2! adalah! gen! awal! langsung! yang! cepat! disebabkan! oleh! faktor@faktor!pertumbuhan,!onkogen,!karsinogen!dan!ester!phorbol!tumor@ mempromosikan,! dan! peran! untuk! itu! sudah! dipastikan! pada! penyakit! rematik,! peradangan! dan! tumorigenesis.! Pentingnya! COX@1! dan! COX@2! dalam!reproduksi!telah!diamati!dari!penelitian!KO!sistem!model!tikus.!Tikus! COX@1@kekurangan! menunjukkan! periode! kehamilan! lagi,! berlarut@larut!

(12)

kelahiran!dan!memberikan!sedikit!hidup!muda!dibandingkan!dengan!tikus! liar.!Konsepsi!dan!perkembangan!janin!yang!tidak!berubah!dalam!COX@1@ kekurangan!tikus,!menunjukkan!bahwa!prostanoids!diproduksi!oleh!COX@1! tidak! penting! untuk! ovulasi,! pembuahan! atau! implantasi,! tetapi! sangat! penting! untuk! memulai! kerja.! Ablasi! gen! COX@2! dalam! hasil! tikus! di! beberapa!kegagalan!reproduksi,!termasuk!ovulasi,!pembuahan,!implantasi! dan!desidualisasi!mengkonfirmasikan!bahwa!prostaglandin!diproduksi!oleh! COX@2!memainkan!peran!penting!dalam!proses!ini.!Atas!dasar!temuan!ini,! muncul! hipotesis! bahwa! meskipun! kedua! isoform! COX! dasarnya! mengkatalisis! reaksi! yang! sama,! mereka! tetap! berbeda! dalam! distribusi! jaringan! khusus! mereka! di! saluran! reproduksi! sehingga! ada! perbedaan! yang!jelas!dalam!profil!dan!fungsiprostanoid.!Namun,!beberapa!data!yang! tersedia! tentang! distribusi! COX@1! dan! COX@2! pada! jaringan! reproduksi,! atau!pada!distribusi!enzim!sintase!masing!dalam!jaringan!reproduksi!tikus! knockout! COX@1! dan! COX@2,! dan! sejauh! yang! enzim! ini! bekerja! diatur! dengan!enzim!COX,!enzim!sintase!ini!mungkin!penentu!yang!lebih!penting! dari!profil!prostanoid.!2,!14!

COX@3!memiliki!fitur!struktural!dan!katalitik!dari!COX@1!dan!COX@2! yang!sama,!dengan!farmakologi!yang!sangat!berbeda.!COX@1!dan!COX@2! yang! dihambat! oleh! spektrum! yang! luas! dari! obat! anti@inflamasi.! Sebaliknya,! COX@3! tampaknya! sensitif! terhadap! obat! yang! antipiretik@ analgaesic!dan!yang!memiliki!sifat!anti@inflamasi!yang!rendah.!Temuan!ini! menunjukkan! bahwa! COX@3! berperan! dalam! biosintesis! eicosanoid! yang! berbeda!dari!COX@1!dan!COX@2.2!

(13)

2.6.1( Prostaglandin(

Prostalglandin! dibentuk! dari! asam! lemak! endogen! poliunsaturasi! yang!inaktif!dalam!sel.!Secara!kimiawi,!GP!tersusun!dari!20!karbon!rantai! asam! lemak! tidak! tersaturasi! yang! membentuk! cincin! siklopentan.! Prostaglandin! disintesis! dari! asam! arakhidonat,! dari! hidrolisis! membran! fosfolipid!yang!dikatalis!oleh!fosfolipase!A2.!Asam!arakhidonat!dikonversi! ke! PGG2! dan! PGH2! oleh! prostaglandin! H! sintase! (COX).! PGH2! adalah! intermediat!PG!yang!tidak!stabil!dan!akan!segera!dikonversi!ke!prostanoid! bioaktif! seperti! PGD2,! PGE2,! PGF2,! PGI2,! dan! tromboksan! sintase.PG! dilepaskan! sebagai! resepon! terhadap! rangsangan! kimia! dan! mekanaik.! Mediator! ini! sangat! poten! dan! esensial! untuk! rangsangan! dan! respon! selular.! Waktu! aktivitas! mereka! cenderung! singkat! akibat! inaktiviasi! metabolisme!yang!cepat!pada!saat!pembentukan!sel.15!

2.6.2( Prostasiklin(

Prostasiklin! (PGI2)! adalah! sebuah! prostanoid! dengan! turunan! 20@ karbon! yang! diperoleh! dari! metabolisme! asam! arakidonat.! PGI2! adalah! produk! utama! siklooksigenase@2! (COX@2)! yang! diproduksi! di! sel! endotel! vaskular.!Prostasiklin!merupakan!regulator!endogen!penting!homeostasis! vaskular.! Mediator! ini! ditemukan! memainkan! fungsi! penting! dalam! melindungi! pembuluh! darah,! menghambat! agregasi! platelet,! memicu! vasodilatasi,! menghambat! adhesi! leukosit! pada! sel! endotel,! dan! menghambat!proliferasi!dan!migrasi!sel!epitel!otot!polos!vaskular.16!

PGI!2!memediasi!aktivitas!seluler!via!protein!G!protein@coupled!pada! permukaan! sel! reseptor! spesifik! jaringan! dan! reseptor! prostasiklin! IP.! IP!

(14)

diekspresikan! pada! menyatakan! sel! epitel! otot! polos! vaskular! dan! trombosit,! terutama! yang! memiliki! protein! G! heterotrimeric! Gs,! yang! menyebabkan! aktivasi! adenilat! siklase! (AC),! aktivasi! second! messenger! cAMP,!dan!aktivasi!protein!kinase!tergantung!cAMP,!protein!kinase!A.17!

Prostasiklin,!atau!PGI2,!pertama!kali!dilaporkan!oleh!Needleman!dan! Vane!pada!tahun!1976!sebagai!produk!akhir!yang!berasal!dari!metabolisme! asam! arakidonat! berurutan! melalui! siklooksigenase@2! (COX@2)! dan! prostasiklin!sintase!(PGIS).!Selama!tahun!1960,!sebuah!tim!peneliti!Inggris,! yang! dipimpin! oleh! Profesor! John! Vane,! mulai! mengeksplorasi! peran! prostaglandin! dalam! anafilaksis! dan! penyakit! pernapasan.! Bersama! dengan! tim! dari! Royal! College! of! Surgeons,! Profesor! Vane! menemukan! bahwa!aspirin!dan!obat!anti@inflamasi!lainnya!bekerja!dengan!menghambat! sintesis! prostaglandin.! Temuan! penting! ini! membuka! pintu! untuk! pemahaman!yang!lebih!luas!tentang!peran!prostaglandin!dalam!tubuh.!Sir! John! dan! tim! dari! Wellcome! Foundation,! telah! mengidentifikasi! mediator! lipid!yang!mereka!sebut!PG@X!yang!menghambat!agregasi!platelet.!PG@X,! yang!kemudian!akan!menjadi!dikenal!sebagai!prostasiklin,!memiliki!efek!30! kali!lebih!kuat!daripada!agen!antiagregras!lainnya.!Pada!tahun!1976,!Vane! dan! Moncada,! Gryglewski,! dan! Bunting! menerbitkan! makalah! pertama! pada!prostasiklin,!dalam!jurnal!ilmiah!Nature.!!Kolaborasi!ini!menghasilkan! molekul!disintesis,!yang!diberi!nama!epoprostenol.!Namun,!seperti!dengan! prostasiklin! asli,! struktur! molekul! epoprostenol! terbukti! tidak! stabil! dalam! larutan!karena!akan!degradasi!cepat.18!

(15)

Untuk! mengatasi! tantangan! ini,! tim! peneliti! yang! menemukan! prostasiklin!bertekad!untuk!melanjutkan!penelitian!dalam!upaya!untuk!lebih! memberhasilakn!penelitian!mereka!dengan!meneliti!molekul!prototipe.!Tim! peneliti!melakukan!sintesis!hampir!1.000!analog.!Melalui!karya!inovatif!yang! dilakukan!oleh!peneliti!Lucie!Clapp,!treprostinil!ditemukan!memiliki!efek!unik! pada!PPAR!gamma,!faktor!transkripsi!penting!dalam!patogenesis!vaskular! sebagai! mediator! proliferasi,! peradangan,! dan! apoptosis.! Mekanisme! ini! melibatkan!jalur!siklik!AMP@independen!di!mana!treprostinil!mengaktifkan! PPARs! dan! mekanisme! lain! yang! memberikan! kontribusi! untuk! manfaat! prostasiklin.19!

PGI2!terutama!diproduksi!di!pembuluh!darah!mamalia!yang!dipicu! peningkatan!kadar!di!segmen!arteri!paru!bila!dibandingkan!dengan!sirkulasi! sistemik.! Sel! endotel! mengkonversi! PGI2! dari! prostaglandin! H2! (PGH2)! yang!dimediasi!enzim!sintase!prostasiklin.!Meskipun!prostasiklin!dianggap! sebagai! mediator! independen,! prostasiklin! tetap! disebut! sebagai! PGI2! (prostaglandin!I2)!di!nomenklatur!eicosanoid,!dan!merupakan!anggota!dari! prostanoid! (bersama@sama! dengan! prostaglandin! dan! tromboksan).! Prostaglandin! PGH3! juga! melalui! jalur! prostasiklin! sintase! untuk! menghasilkan! prostasiklin! lain,! PGI3.! Istilah! wajar! tanpa! pengecualian! 'prostasiklin'! biasanya! mengacu! PGI2.! PGI! 2! berasal! dari! asam! arakidonatω@6!sedangkan!PGI3!berasal!dari!ω@3!EPA.20!

Ekspresi! COX@2! dan! PGIS! ditemukan! dalam! berbagai! sel! seperti! fibroblas,!sel!dendritik!folikular,!sel!endotel,!sel!otot!polos,!dan!sel@sel!timus.! Produksi! PGI2! ditemukan! dihambat! oleh! inhibitor! prostasiklin! dan! agen!

(16)

tirosin! nitrat! seperti! peroksinitrit! dan! tetranitrometane! ataupun! inaktivasi! depnden!substrat.!Hanya!saja,!waktu!paruh!prostasiklin!cukup!singkat!yaitu! 42!detik!akan!dipecah!menjadi!6@keto@PGF1,!yang!merupakan!vasodilator! lemah.19!

Prostasiklin! (PGI2)! dilepaskan! oleh! sel! endotel! yang! sehat! dan! melakukan! fungsinya! secara! parakrin! melalui! sinyal! kaskade! yang! melibatkan! reseptor! protein! G! coupled! pada! platelet! dan! sel! endotel! di! dekatnya.!PGI2!digabungkan!dengan!protein!guanosin!α!ikatan!nukleotida! (Gαs).! Ketika! diaktifkan! oleh! PGI2,! IP! merangsang! adelil! cyclase! yang! menyebabkan! peningkatan! AMP! siklik! intraseluler! (cAMP).! Peningkatan! cAMP! kemudian! menyebabkan! aktivasi! protein! kinase! A! (PKA)! dan! fosforilasi!lebih!lanjut!dari!protein!kunci.21!

Efek! ini! akan! menyebabkan! relaksasi! otot! polos,! penurunan! proliferasi!sel,!dan!mekanisme!inhibitori!lainnya.!cAMP!menghambat!setiap! aktivasi!trombosit!yang!tidak!semestinya!(untuk!meningkatkan!sirkulasi)!dan! juga!melawan!setiap!kenaikan!kadar!kalsium!sitosol!yang!akan!dihasilkan! dari! tromboksan! A2! (TXA2)! yang! mengikat! (yang! menyebabkan! aktivasi! trombosit! dan! kaskase! koagulasi).! PGI2! juga! mengikat! reseptor! endotel! prostasiklin! dan! meningkatkan! cAMP! dalam! sitosol.! cAMP! ini! kemudian! mengaktifkan! protein! kinase! A! (PKA).! PKA! akan! memicu! defosforilasi! kinase! rantai! ringan! miosin! dengan! mediasi! fosfodiestrase,! yang! menghambat!kinase!rantai!ringan!miosin!yang!menyebabkan!relaksasi!otot! dan! vasodilatasi.! Hal! ini! menunjukkan! bahwa! PGI2! dan! TXA2! bekerja! sebagai!antagonis!fisiologis.19!

(17)

! Gambar(2.5(Mekanisme(kerja(PGI214(

! !

IP! ditemukan! pada! berbagai! jenis! sel! dan! menunjukkan! efek! fisiologis!luas.!Reseptor!IP!tikus!telah!diidentifikasi!pada!neuron,!sel@sel!otot! polos! aorta,! arteri! koroner,! arteri! paru,! dan! megakariosit.! Reseptor! IP! manusia! ditemukan! pada! beberapa! jenis! sel! termasuk! trombosit,! timosit! meduler,!neutrofil,!sel!dendritik,!eosinofil,!sel!T!regulator,!dan! sel!T!yang! diaktifkan.!Reseptor!IP!juga!ditemukan!pada!banyak!jenis!sel!di!paru@paru! seperti! makrofag,! pneumocytes,! sel@sel! otot! polos,! dan! fibroblas! .! Selain! membran! diketahui! reseptor! IP! tunggal,! proliferator@diaktifkan! reseptor! Peroksisom! nuklir! (PPAR)! berfungsi! sebagai! faktor! transkripsi! setelah! aktivasi! dengan! PGI2.! Ada! tiga! isoform! PPAR,! α,! δ! (β),! dan! γ.! PPAR,! diekspresikan! dalam! jaringan! adiposa,! limpa,! dan! usus! besar,! dianggap! menurunkan!reseptor!IP!dan!dapat!dirangsang!kembali!melalui!analog!PGI2! stabil.!PPARs!responsif!untuk!tidak!hanya!PGI2!tetapi!juga!berbagai!ligan.22!

(18)

Prostasiklin!(PGI2)!terutama!mencegah!pembentukan!plak!trombosit! yang!terlibat!dalam!hemostasis!primer!(bagian!dari!pembentukan!gumpalan! darah).!Hal!ini!dilakukan!dengan!menghambat!agregasi!platelet!dan!efek! vasodilatasi! yang! kuat! melalui! relaksasi! otot! polos.! Interaksi! prostasiklin! yang! berbeda! dengan! tromboksan! (TXA2),! eikosanoid! lain,! sangat! menyarankan!mekanisme!homeostasis!kardiovaskular!antara!dua!hormon! dalam! kaitannya! dengan! kerusakan! pembuluh! darah.! Oleh! karena! itu,! analog! PGI2! telah! berhasil! digunakan! untuk! terapi! hipertensi! arteri! pulmonal,!penyakit!oklusi!perifer,!komplikasi!vaskular!diabetes!mellitus,!dan! pengobatan! cedera! reperfusi.! Aktivitas! PGI2! yang! menurun! ditemukan! dalam! berbagai! gangguan! kardiovaskular,! seperti! aterosklerosis,! infark! miokard,! trombosis,! dan! iskemia! miokardial,! dan! hipertensi! pulmonal.! Delesi! genetik! reseptor! prostasiklin! pada! tikus! dikaitkan! dengan! peningkatan! cedera! yang! disebabkan! restenosis,! trombotik,! dan! aterosklerosis.23!

!

2.7.( Efek(Lokal(Prostanoid(pada(Uterus(

Meskipun!PG!pertama!kali!diisolasi!dan!diidentifikasi!dari!sekresi!dari! saluran! reproduksi! laki@laki,! itu! tidak! lama! sebelum! mereka! juga! diidentifikasi! dalam! sistem! reproduksi! wanita,! di! mana! mereka! mempengaruhi! sejumlah! fungsi! lokal! penting.! Temuan! kunci! termasuk! penemuan! bahwa! cairan! menstruasi! manusia! adalah! sumber! utama! dari! PG,! terutama! PGE2! dan! PGF2α,! dan! bahwa! PGF2α! selama! fase! luteal! diproduksi! selama! menstruasi.! Selain! itu,! Eldering! dan! rekan! (1993)!

(19)

melaporkan! tingkat! produksi! yang! tinggi! dari! beberapa! PG! (terutama! PGF2α)! dari! endometrium! dari! monyet! rhesus,! terutama! selama! fase! luteal.4,!14!

Temuan! ini! menyebabkan! studi! ekstensif! tentang! peran! PG! di! menstruasi! normal! dan! dalam! kondisi! abnormal! seperti! dismenore! dan! menorrhagia.!Bygdeman!dan!Lundstrom!(1988)!meneliti!peran!PG!dalam! fisiologi! menstruasi.! Hal! ini! didirikan! bahwa! kelebihan! endometrium! PG! menjelaskan!gejala!dismenore!pada!wanita.!Kesimpulan!ini!didukung!oleh! temuan!bahwa!berbagai!NSAID!mengurangi!gejala!klinis!dismenore!(kram! uterus)!dan!menorrhagia!(kehilangan!darah!yang!berlebihan).!4!

Efektivitas! NSAID! berbeda! bervariasi,! karena! fakta! bahwa! selain! menghalangi!aktivitas!COX!di!uterus!dan!karenanya!produksi!PG,!beberapa! senyawa! ini! juga! bertindak! sebagai! antagonis! reseptor! PG.! Intrauterine! device! (IUD)! merangsang! produksi! lokal! PG! endometrium,! yang! dapat! memediasi! mekanisme! kerja! IUD! dalam! mencegah! konsepsi.! Pada! beberapa!individu,!kehadiran!hasil!IUD!dalam!kelebihan!PG!dan!terjadinya! perdarahan!disfungsional,!yang!sering!dapat!dikendalikan!oleh!NSAID.!4!

Di!samping!itu,!produksi!PGI!uterus!mungkin!terlibat!dalam!relaksasi! otot! polosmiometrium,! vasodilatasi,! dan! pencegahan! yang! pembentukan! plak.! Faktanya,! pada! penelitian! ditunjukkan! bahwa! endometrium! yang! dikumpulkan!dari!wanita!menstruasi!yang!berlebihan!memiliki!kemampuan! yang! lebih! besar! untuk! meningkatkan! produksi! PGI! miometrium! dibandingkan! endometrium! yang! dikumpulkan! dari! wanita! dengan! menstruasi! yang! normal.! Penelitian! sebelumnya! juga! telah! menunjukkan!

(20)

peningkatan! ekspresi! PGI! dan! mRNA! reseptor! IP! selama! menstruasi! dibandingkan!dengan!fase!proliferasi!dan!sekresi.22!

Remodelling! siklik! endometrium! manusia! membutuhkan! kontrol! ketat! dari! faktor! pertumbuhan! angiogenik! untuk! memicupertumbuhan! pembentukan! pembuluh! darah! baru.! Penelitian! sebelumnya! telah! menunjukkan!bahwa!enzim!COX,!khususnya!COX@2,!dan!PG!seperti!PGE! dan! PGF! dapat! memodulasi! ekspresi! gen! target! angiogenik! dalam! endometrium! manusia.! Aktivasi! reseptor! IP! oleh! PGI! menyebabkan! peningkatan!ekspresi!mRNA!dari!beberapa!gen!proangiogenik,!termasuk! bFGF,!Ang@1,!dan!Ang@2.!bFGF!adalah!faktor!pertumbuhan!yang!kuat,!yang! dikenal!untuk!mempromosikan!pertumbuhan!dan!proliferasi!berbagai!jenis! sel!dengan!aktivasi!reseptor!membran!FGF!tirosin!kinase.!Selain!itu,!bFGF! dikenal! memiliki! efek! proangiogenik! ampuh! dan! terlibat! dalam! pro! angiogenesis!tumor!dan!lesi!endometriosis!proliferatif.!Angiopoietin!(Ang@1)! adalah! keluarga! dari! faktor! pertumbuhan! yang! bertindak! sebagai! ligan! untuk!sebagian!besar!reseptor!tirosin!kinase!Tie2,!yang!sangat!penting!bagi! perkembangan!pembuluh!darah.!Ang@1!adalah!agonis!reseptor!Tie@2!yang! diperlukan! untuk! perekrutan! sel! perivaskular,! yang! mengarah! pada! pembentukan! dan! stabilisasi! kapiler,! pematangan! sel,! dan! kelangsungan! hidup! sel! endotel.! Ang@1! dan! faktor! angiogenik! lain,! seperti! faktor! pertumbuhan!endotel!vaskular!(VEGF)!dan!bFGF,!dapat!bertindak!sinergis! untuk! meningkatkan! pertumbuhan! dan! percabangan! pembuluh! darah.! Selain! itu,! interaksi! Ang@1/Tie@2! meningkatkan! efek! mitogenik! faktor! angiogenik,!seperti!VEGF,!pada!pertumbuhan!sel!endotel!(Ulasan!di!Ref.!

(21)

32).! Sebaliknya,! Ang@2! adalah! Tie@2! antagonis! reseptor! alami,! mendestabilisasi!kontak!sel!dan!sehingga!memungkinkan!akses!terhadap! faktor!angiogenik,!seperti!VEGF.24!

Selanjutnya,! dalam! penelitian! lain! ditunjukkan! bahwa! mekanisme! PGI! pada! reseptor! IP! tergantung! pada! EGFR! dan! fosforilasi! ERK1/2.! Transaktivasi!dari!EGFR!dan!fosforilasi!ERK1/2menyebabkan!peningkatan! ekspresi! gen! angiogenik,! termasuk! VEGF,! sebelumnya! telah! ditunjukkan! untuk! reseptor! prostanoid! PGE2@Edan! PGF2@F,! yang! mengisyaratkan! bahwa! transaktivasi! EGFR! transactivation! berperan! sentral! dalam! fungsi! vaskular!pada!endometrium!manusia.24!

Pada! gangguan! menstruasi,! ditemukan! PGI! yang! abnormal.! PGI! meningkat!pada!kondisi!seperti!menorrhagia!(kehilangan!darah!menstruasi! yang! berlebihan).! Peningkatan! gen! proangiogenic,! seperti! bFGF,! Ang@1,! dan! Ang@2,! akibat! picuan! sinyaling! reseptor! PGI@IP! dapat! memicu! menorrhagia.! Dalam! penelitian! lain,! penyimpangan! dari! tingkat! ekspresi! faktor! pertumbuhan! angiogenik! telah! dibuktikan! dalam! endometrium! dari! wanita! dengan! menorrhagia! dan! ditemukan! ekspresi! mRNA! Ang@1! dan! protein!Ang@2!dalam!endometrium!yang!dikumpulkan!dari!wanita!dengan! menstruasi!berat.25!

!

2.8.( Prostanoid(dengan(Dismoenore(

Dalam! dismenore! primer,! terjadi! peningkatan! kontraktilitas! uterus! abnormal,!mirip!dengan!kontraktilitas!uterus!diinduksi!dengan!prostaglandin! atau!analog!mereka!tenaga!kerja!atau!aborsi.!Gejala!seperti!mual,!muntah,!

(22)

dan!diare!terjadi!pada!60%!atau!lebih!dari!pasien!dan!mirip!dengan!efek! samping!prostaglandin.!1!

Efek!PG!pada!endometrium!akan!menyebabkan!vasokontriksi!dan! iskemia.!Akibatnya!jaringan!endometrium!nekrosis!dan!endometrium!akan! meleleh.!Tidak!heran!ditemukan!konsentrasi!PGF2alfa!yang!tinggi!sebelum! onset! menstruasi! dan! memicu! vasokonstriksi! pembuluh! darah! siklik! dan! PGI2!untuk!kompensasi!vasodilatasi.!Kosentrasi!keduanya!diregulasi!oleh! katabolisme!enzim!PG@15@dehidrogenase!yang!diregulasi!oleh!progesteron.! Withdrawal! progesteron! akan! menurunkan! level! enzim! ini.! Pada! periode! perimenstrual,!ada!influks!dramatis!sel!uNK!yang!akan!memicu!PG.!Baik! iskemia!dan!kumpulan!sitokin!proinflamasi!akan!memicu!dismenore!pada! wanita!yang!rentan.26! ! Gambar(2.6( Efek(PG(menimbulkan(dismenore27( !

(23)

Acar!dan!rekan@rekannya!mendalilkan!bahwa!"stimulan!menstruasi"! atau! prostaglandin! meningkat! pada! ekstrak! menstruasi! wanita! dengan! dismenorea! primer! dibandingkan! dengan! wanita! eumenorea.! Dengan! ketersediaan! radioimmunoassay! dan! antiserum! spesifik,! beberapa! laboratorium,!termasuk!kita,!mampu!mengukur!jumlah!kecil!dari!prostanoids! di! endometrium! dan! cairan! menstruasi! dengan! lebih! presisi.! Dalam! sebagian!besar!tapi!tidak!semua!wanita!dengan!dismenorea!primer,!terjadi! peningkatan!sekresi!endometrium!prostaglandin!F2α!menstruasi!(PGF2α)! selama! fase! menstruasi.! Pelepasan! prostaglandin! ke! dalam! cairan! menstruasi! adalah! proses! terputus! terus! menerus,! yaitu,! jumlah! cairan! menstruasi! dan! prostaglandin! bervariasi! sepanjang! jendela! waktu.! Intensitas!kram!menstruasi!dan!gejala!terkait!dismenore!yang!berbanding! lurus!dengan!jumlah!PGF2α!yang!keluar.1,!9! ! ! Gambar(2.7(Korelasi(antara(produksi(prostaglandin(dengan(derajat( keparahan(dismenore(1(

(24)

!

Ketika! obat! anti@inflamasi! nonsteroid! (NSAID)! seperti! ibuprofen! digunakan! selama! menstruasi,! prostaglandin! cairan! menstruasi! secara! signifikan!dihambat!untuk!tingkat!yang!sama!dengan!atau!lebih!rendah!dari! yang!ditemukan!pada!wanita!eumenorrheic,!dan!bantuan!klinis!diperoleh.! Demikian! pula,! ketika! pasien! pada! kontrasepsi! oral! kombinasi! (estrogen! dan!progestin),!prostaglandin!cairan!menstruasi!secara!signifikan!ditekan,! dengan! pengurangan! yang! menyertainya! di! cairan! menstruasi! dibandingkan!dengan!kontrol.1!

Meskipun! terdapat! kemajuan! dengan! diketahuinya! keterlibatan! prostaglandin!dalam!etiologi!dismenore!primer,!ada!pasien!dengan!temuan! laparoskopi! normal! dan! dismenore! parah! yang! tidak! menunjukkan! kadar! PGF2α! tinggi! untuk! menjelaskan! kram! parah.! Prevalensi! pasien! tersebut! saat! ini! tidak! diketahui.! Peran! prostanoids! seperti! tromboksan! A2,! prostasiklin,! dan! leukotrien! dalam! patogenesis! dismenorea! primer! yang! tidak!sepenuhnya!dipahami.!Prostasiklin,!vasodilator!ampuh!dan!relaksan! uterus,! tampaknya! berkurang! pada! dismenore! primer.! Kondisi! ini! mempertinggi!aktivitas!uterus!dan!vasokonstriksi!karena!efek!uteronik!dan! vasokonstriksi! dari! prostaglandin! lain! kurang! terhambat.! Peningkatan! leukotrien!diproduksi!oleh!enzim!5@lipoxygenase!daripada!COX!yang!dapat! menjelaskan! beberapa! bentuk! dismenore! primer! yang! tidak! responsif! terhadap! NSAID.! Jalur! 5@lipoxygenase! untuk! biosintesis! leukotrien! diuraikan! dalam! Gambar! 2.! Endometrium! dan! miometrium! dapat! mensintesis! leukotrien,! sehingga! mengkonfirmasikan! aktivitas! fungsional!

(25)

dari!jalur!5@lipoxygenase!dan!leukotrien!dalam!kontraksi!miometrium.!Pada! wanita!dengan!dismenorea!primer,!ada!konsentrasi!signifikan!lebih!tinggi! dari! leukotrien! menstruasi,! terutama! leukotrien! C4! dan! leukotrien! D4,! dibandingkan!pada!wanita!tanpa!dismenore.!Karena!situs!mengikat!khusus! untuk! leukotrien! C4! yang! dibuktikan! dalam! sel! miometrium,! ada! kemungkinan!bahwa!leukotrien!berkontribusi!pada!hiperkontraktilitas!uterus! terlihat!pada!dismenore!primer.1!

!

Gambar(2.8(Biosintesis(jalur(lipooksigenase(yang(berpengaruh(pada( keluhan(dismenore(1(

(26)

!

Prostaglandin! dan! prostanoids! dibiosintesis! dari! asam! arakidonat! melalui!jalur!COX!setelah!produksi!asam!arakidonat!dari!hidrolisis!fosfolipid! oleh! fosfolipase.! Ketika! kehamilan! tidak! terjadi,! tingkat! progesteron! menurun!selama!akhir!fase!luteal.!Hal!ini!menyebabkan!stabilisasi!lisosom! dan! pelepasan! enzim! fosfolipase! mereka,! yang! kemudian! menghidrolisis! fosfolipid! membran! sel! untuk! menghasilkan! asam! arakidonat! serta! asam! icosatetraenoic.!Senyawa!ini!kemudian!berfungsi!sebagai!prekursor!untuk! COX!dan!jalur!lipoxygenase.1!

(27)

Gambar(2.9(Biosintesis(jalur(Siklooksigenase(yang(berpengaruh( pada(keluhan(dismenore(1( ( ( ( ( ( ( ( 2.9.(Kerangka(Teori( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( Fosfolipid Cyclooxygenase Fosfolipase A2 Asam Arachidonat Rangsang!fisik! Rangsangan! biokimia! Endometriosis! Adenomiosis! Mioma! Infeksi! Estrogen Progesteron Menstruasi Kontraksi!Miometrium! ↑↑PGF2α,!PGE2,!di! endometrium! ! Kontraksi!Miometrium! ↑↑PGF2α,!PGE2,!di! endometrium! ! Kontraksi!Miometrium! ↑↑PGF2α,!PGE2,!di! endometrium! ! Relaksasi!Miometrium! PGI2! ! Kontraksi!Miometrium! PGF2α,!PGE2,!di! endometrium! !

(28)

( ( ( ( ( ( ( ( ( 2.10.(Kerangka(Konsep( ( variabel(independent( ( ( ( variabel(dependent( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( Dismenore! Iskemia!Uterus! Hipoksia!Jaringan!Uterus! Kadar!PGF2α! DISMENORE! Kadar!PGF2α!

Figur

Memperbarui...

Referensi

Memperbarui...

Related subjects :