1
BAB I
PENDAHULUAN
Hipnotik dan sedatif merupakan golongan obat pendepresi susunan saraf pusat (SSP). Efeknya bergantung kepada dosis, mulai dari yang ringan yaitu menyebabkan tenang atau kantuk, menidurkan, hingga yang berat yaitu hilangnya kesadaran, keadaan anestesi, koma, dan mati.
Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktivitas mental, menurunkan respons terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Obat hipnotik menyebabkan kantuk dan mempermudah tidur serta mempertahankan tidur yang menyerupai tidur yang menyerupai tidur fisiologis.
Efek sedasi juga merupakan efek samping beberapa golongan obat lain yang tidak termasuk obat golongan depresan SSP. Walaupun obat tersebut merupakan penekanan SSP, secara tersendiri obat tersebut memperlihatkan efek yang lebih spesifik pada dosis yang jauh lebih kecil daripada dosis yang dibutuhkan untuk mendepresi SSP secara umum.
Beberapa obat dalam golongan hipnotik dan sedative, khususnya golongan benzodiazepine diindikasikan juga sebagai pelemas otot, antiepilepsi, antiansietas (anticemas), dan sebagai penginduksi anestesi.
2
BAB II
PEMBAHASAN
2. 1 Definisi
Benzodizepin merupakan salah satu obat yang bekerja di system saraf pusat, bersifat hipnotik dan sedatif.
2. 2 Kimia
Rumus benzodiazepine terdiri dari cincin benzene (cincin A) yang melekat pada cincin aromatic diazepin (cincin B). Karena benzodiazepine yang penting secara farmakologik selalu mengadung gugus 5-aril (cincin C) dan cincin 1,4-benzodiazepin, rumus bangun kimia golongan ini selalu diidentikkan dengan 5-aril 1,4-benzodiazepin.
Rumus umum struktur kimia benzodiazepin :
Berbagai modifikasi pada struktur cincin maupun gugusannya secara umum dapat menghasilkan senyawa dengan aktivitas serupa atau berefek antagonis, misalnya pada flumazenil. Di samping berbagai benzodiazepine atau imidazonenzodiazepin, telah disintesis beberapa senyawa nonbenzodiazepin yang memiliki potensi mengikat secara spesifik reseptor di CNS seperti benzodiazepine dan flumazenil. Senyawa ini termasuk golongan β-karboin. Imidazopiridin, imidazopirimidin, imidazoquinolon, dan siklopirolon, contohnya antara lain : zaleplon, zolpidem, dan zolpiklon.
3
BENZODIAZEPIN R1 R2 R3 R7 R2’
Alprazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─ H ─ Cl ─ H
Brotizolom [melekat sebagai cincin triazolo] ─ H Cincin Tieno (A) ─ Cl Klordiazepoksid (─) ─NHCH3 ─ H ─ Cl ─ H Klobazam ─ CH3 =O ─ H ─ Cl ─ H Klonazepam ─ H =O ─ H ─NO2 ─ Cl Klorasepat ─ H =O ─ COO- ─ Cl ─ H Demoksepam ─ H =O ─ H ─ Cl ─ H Diazepam ─ CH3 =O ─ H ─ Cl ─ H
Estazolam [melekat sebagai cincin triazolo] ─ H ─ Cl ─ H
Flumazenil* [melekat sebagai cincin imidazol] ─ H ─ F =O pada C5
Flurazepam ─ CH2CH2N (C2H5)2 =O ─ H ─ Cl ─ F
Halazepam ─ CH2CF3 =O ─ H ─ Cl ─ H
Lorazepam ─ H =O ─ OH ─ Cl ─ Cl
Midazolam [melekat sebagai cincin imidazol] ─ H ─ Cl ─ F
Nitrazepam ─ H =O ─ H ─ NO2 ─ H Nordazepam ─ H =O ─ H ─ Cl ─ H Oksazepam ─ H =O ─ OH ─ Cl ─ H Prazepam CH2 ─ CH2 ─ CH CH2 =O ─ H ─ Cl ─ H Quazepam ─ CH2CF3 =S ─ H ─ Cl ─ F Temazepam ─ CH3 =O ─ OH ─ Cl ─ H
4 2. 3 Farmakodinamik
Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama : sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer : vasodilatasi koroner (setelah pemberian dosis terapi golongan benzodiazepine tertentu secara iv), dan blokade neuromuskular (yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi).
Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepine yang dinikmati secara in vivo maupun in vitro telah digolongkan sebagai :
a. Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepine (misalnya diazepam) b. Efek agonis parsial : efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat
dibandingkan diazepam
c. Efek inverse agonist : senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepine (benzodiazepine-like agonist), dan efek invers-agonis parsial (partial inverse invers-agonist).
Sebagian besar efek agonis dan invers-agonis dapat dilawan atau dicegah oleh antagonis benzodiazepine flumazenil, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepine. Zat ini mewakili berbagai golongan senyawa yang bekerja memblok secara spesifik efek agonis benzodiazepine.
a. Susunan Saraf Pusat
Walaupun benzodiazepine mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun beberapa derivate benzodiazepine pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari derivate yang lain. Benzodiazepine tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf sekuat golongan barbiturate atau anestesi umum lainnya. Semua benzodiazepine memilii profil farmakologi yang hamper sama, namun efek utamanya sangat bervariasi, sehingga indikasi kliniknya dapat berbeda. Peningkatan dosis benzodiazepine menyebabkan depresi SSP yang meningkat dari sedasi ke hipnotis, dan dari hipnosis ke stupor; keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek anesthesia, tapi obat golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan efek anestesi umum yang spesifik, karena kesadaran pasien teteap bertahan dan relaksasi otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun pada dosis preanestetik, benzodiazepine menimbulkan amnesia anterograd terhadap kejadian yang berlangsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk pembedahan, benzodaizepin
5 harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP lain. Belum dapat dipastikan, apakah efek ansietas benzodiazepine identik dengan efek hipnotik sedatifnya atau merupakan efek lain.
Beberapa benzodiazepine menginduksi hipotonia otot tanpa gangguan gerak otot normal, obat ini mengurangi kekakuan pada pasien cerebral palsy.
Mekanisme kerja dan tempat kerja pada SSP
Kerja benzodoazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagian besar sub-tipe, yaitu reseptor GABAA dan reseptor GABAB.
Reseptor inotropik GABAA terdiri dari 5 atau lebih sub unit (bentuk majemuk α, β, dan γ subunit)
yang membentuk suatu reseptor kanal ion klorida kompleks. Resptor ini berperan pada sebagian besar besar neurotransmitter di SSP.
Reseptor GABAB, terdiri dari peptide tunggal dengan 7 daerah transmembran, digabungkan
terhadap mekanisme signal transduksinya oleh protein-G.
Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABAA, tidak pada reseptor GABAB. Benzodiazepin berikatan
langsung pada sisi spesifik (subunit γ) reseptor GABAA (reseptor kanal ion Klorida kompleks),
sedangkan GABA berikatan pada subunit α atau β. Pengikatan ini akan menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida kedalam sel, menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membrane sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.
6 Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal. Penggunaannya perlu diperhatikan pada anak-anak dan individu yang menderita kelainan fungsi hati. Pada dosis yang lebih tinggi, misalnya pada anestesi pemedikasi ayau pre endoskopi, benzodiazepine sedikit mendepresi ventilasi alveoli, dan menyebabkan asidosis respiratoar, hal ini lebih karena penurunan keadaan hipoksia daripada dorongan hiperkaptik; efek ini terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang mengakibatkan hipoksia alveolar dan/atau narcosis CO2. Obat ini
dapat menyebabkan apnea selama anestesi atau bila diberi bersama opiat. Gangguan pernapasan yang berat pada intoksikasi benzodiazepine biasanya memerlukan bantuan pernapasan hanya bila pasien juga mengkonsumsi obat pendepresi SSP yang lain, terutama alkohol.
c. Sistem Kardiovaskuler
Pada dosis praanestesia semua benzodiazepine dapat menurunkan tekanan darah dan meningkatkan denyut jantung.
d. Saluran cerna
Diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang berhubungan dengan adanya ansietas. Diazepam secara nyata menurunkan sekresi cairan lambung waktu malam.
2. 4 Farmakokinetik
Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepine sangat mempengaruhi penggunaannya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya. Semua benzodiazepine dalam bentuk nonionic memiliki koefesien distribusi lemak : air yang tinggi; namun sifat lipofiliknya daoat bervariasi lebih dari 50 kali, bergantung kepada polaritas dan elektronegativitas berbagai senyawa benzodiazepine.
Semua benzodiazepin pada dasarnya diabsorpsi sempurna, kecuali klorazepat; obat ini cepat mengalami dekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil-diazepam (nordazepam), yang kemudian diabsorpsi sempurna. Beberapa benzodiazepin (seperti prazepam dan flurazepam) mencapai sirkulasi sistemik hanya dalam bentuk metabolit aktif.
Golongan benzodiazepine menurut lama kerjanya dapat dibagi dalam 4 golongan : 1. senyawa yang bekerja sangat cepat
2. senyawa yang bekerja cepat, dengan t ½ kurang dari 6 jam : triazolam dan nonbenzodiazepin (zolpidem, zolpiklon).
7 4. senyawa yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam : flurazepam, diazepam, dan
quazepam.
Benzodizepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% (alprazolam) sampai 99% (diazepam). Kadarnya pada cairan serebrospinal (CSS) kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma.
Profil kadar plasma sebagian besar benzodiazepine secara tetap mengikuti model kinetic dua kompartemen, namun bagi benzodiazepine yang sangat larut lemak, profil kinetiknya lebih sesuai dengan model kinetic tiga kompartemen. Dengan demikian, setelah pemberian benzodiazepine iv (atau peroral bagi benzodiazepine yang diabsorpsi sangat cepat) ambnilan ke dalam otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi sangat cepat, diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik perfusinya, seperti otot dan lemak. Kinetika redistribusi diazepam dan benzodiazepine yang lipofilik menjadi rumit oleh adanya sirkulasi entero hepatic. Volume distribusi benzodiazepine adalah besar, dan banyak diantaranya meningkat pada usia lanjut. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi kedalam ASI.
Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokro P450 di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam, dikonjugasi langsung, tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Beberapa penghambat CYP3A4, antara lain : eritromisin,, klaritromisin, ritov=navir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, dan sari buah grapefruit dapat mempengaruhi metabolism benzodiazepine.
Metabolit aktif benzodiazepine umumnya dibiotransformasi lebih lambat dari senyawa asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepine tidak sesuai denganwaktu paruh eliminasi obar asalnya; misalnya waktu paruh metabolit aktifnya (N-desalkil flurazepam) 50 jam atau lebih. Sebaliknay pada benzodiazepine yang diinaktifkan pada reaksi pertama kecepatan metabolism menjadi penentu lama kerjanya; misalnya oksazepam, lorazepam, temazepam, triazolam, dan midazolam. Metabolisme benzodiazepine terjadi dalam 3 tahap :
1. desaalkilasi 2. hidroksilasi 3. konjugasi
8 Hipnotik ideal harus memiliki mula ketja cepat, mampu memeprtahankan tidur sepanjang malam, dan tidak meninggalkan efek residu pada keesokan harinya. Diantara benzodiazepine yang digunakan sebagai hipnotik, secara teoritis triazolam mendekati criteria tersebut. Namun, dalam praktek, bagi beberapa pasien penggunaan hipnotik yang cepat tereliminasi dalam darah merugikan karena masa kerjanya pendek, sehingga lama tidirnya brkurang dan kecenderungan timbulnya rebound insomnia pada saat penghentian oabt. Flurazepam kurang sesuai sebagai hipnotik, sebab kecepatan eliminasi metabolit aktifnya yang sangat lambat. Namun dengan pemilihan dosis yang hati-hati, flurazepam dan benzodiazepine lain yang memiliki kecepatan eliminasi lebih lambat dari triazolam masih dapat digunakan secara efektif.
2. 5 Efek samping
Benzodiazepin dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek samping berikut :
kepala ringan
malas/tak bermotivasi
lamban
inkordiansi motorik
ataksia
gangguan fungsi mental dan psikomotorik
gangguan koordinasi berpikir
bingung
disaritria
amnesia anterograd
Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampuan berpikir. Semua efek tersebut dapat sangat mempengaruhi keterampilan mengemudi dan kemampuan psikomotor lainnya. Interaksi dengan etanol dapat menimbulkan depresi berat. Efek residual terlihat pada beberapa benzodiazepine dan berhubungan erat dengan dosis yang diberikan. Intensitas dan insiden intoksikasi SSP umumnya meningkat sesuai dengan usia pasien; farmakokinetik dan farmakodinamik obat.
Efek samping lain yang relatif lebih umum terjadi ialah lemas, sakit kepala, pandangan kabur, vertigo, mual, dan muntah diare, nyeri epigastrik, nyeri sendiri, nyeri dada, dan pada beberapa pasien dapat mengalami inkontinensia. Benzodiazepin dengan efek antikonvulsi kadang-kadang malah
9 meningkatkan frekuensi bangkitan pada pasien epilepsy. Perubahan pola tidur pasien juga dapat terjadi pada pemberian hipnotik –benzodiazepin.
Efek samping Psikologik :
Dapat menimbulkan efek paradoksal. Penggunaan khronik memiiki risiko terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan, tapi tidak sama seperti obat hipnotik-sedatif terdahulu serta obat yang dikenal sering disalahgunakan. Gejala putus obat dapat berupa makin hebatnya kelainan yang semula akan diobati, misalnya insomnia dan ansietas. Disforia, mimpi buruk, mudah tersinggung, berkeringat, tremor, anoreksi, dan pusing kepala dapat terjadi pada penghentian obat secara tiba-tiba. 2. 6 Indikasi dan posologi
Penggunaan untuk terapi atau indikasi serta posologi (cara pemberian/bentuk sediaan), dan dosis) beberapa benzodiazepine yang ada di pasaran dapat dilihat pada tabel berikut :
Nama obat (nama Dagang) Bentuk sediaan Penggunaan Terapi (sebagai contoh)
Keterangan t ½ (jam) Dosis (mg)
Hipnotik-sedatif Alprazolam
(XANAX)
Oral Ansietas Gejala putus obat
yang terjadi cukup berat
12,0 ± 2,0 --
Klorodiazepoksid (LIBRIUM)
Oral, im, iv Ansietas, penanganan ketergantungan alcohol, anestesi premedikasi Lama kerja panjang, akibat metabolit aktifnya, dan menurun secara bertahap 10,0 ± 3,4 5,0 – 100,0; 1-3 x/hari Klonazepam (KLONOPIN)
Oral Gejala bangkitan,
tambahan terapi pada mania akut, dan kelainan pergerakan tertentu Terjadi toleransi terhadap efek antikonvulsi 23,0 ± 5,0 -- Klorazepat (TRAXENE) Oral Ansietas Gejala bangkitan Prodrug; aktif setelah diubah menjadi nordazepam 2,0 ± 0,9 3,75 – 20,0; 2-4 x/hari
10
(VALIUM) rectal epilepsy, relaksasi
otot, anestesi pre medikasi.
benzodiazepine 3-4 x/hari
Estazolam (PROZOM)
oral Insomnia Efek sampingnya
menyerupai triazolam
10,0 ± 24,0 1,0 – 2,0
Flurazepam (DALMANE)
Oral Insomnia Pada penggunaan
kronik terjadi akumulasi metabolit aktif 74,0 ± 24,0 15,0 – 30,0 Halazepam (PAXIPAM)
Oral Ansietas Aktif terutama
sebab diubah jadi metabolit
nordazepam
14,0 --
Lorazepam (ATIVAN)
Oral, im, iv Ansietas, anestesi, pre medikasi Hanya dimetabolisme lewat konjugasi 14,0 ± 5,0 2,0 – 4,0 Midazolam (VERSED)
Iv, im Pre anestesi dan
intraoperatif-anestesi
Benzodiazepin yang sangat cepat diinaktifkan
1,9 ± 0,6 -- *
Oksazepam (SERAX)
Oral ansietas Hanya
dimetabolisme lewat konjugasi 8,0 ± 2,4 15,0 – 30,0; ** 3-4 x/hari Quazepam (DORAL)
Oral Insomnia Pada penggunaan
kronik terjadi akumulasi metabolit aktif 39.0 7,5 – 15,0 Temazepam (RESTORIL)
Oral Insomnia Hanya
dimetabolisme lewat konjugasi
11,0 ± 6,0 7,5 – 30,0
Triazolam (HALCION)
Oral insomsia Benzodiazepine
yang sangat cepat diinaktifkan : dapat menimbulkan
11 gangguan di siang
hari.
Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuia dengan indikasi yang dipasarkan. Benzodiazepin yang bermanfaat sebagai antikonvulsi harus memiliki waktu paruh yang panjang, dan dibutuhkan cepat masuk ke dalam otak agar dapat mengatasi status epilepsi secara cepat. Benzodiazepin dengan waktu paruh yang pendek diperlukan sebagai hipnotik, walaupun memiliki kelemahan yaitu peningkatan penyalahgunaan dan dan berat gejala putus obat setelah penggunaannya secara kronik. Sebagai ansietas, benzodiazepine harus memiliki waktu paruh yang panjang, meskipun disertai risiko neuropsikologik disebabkan akumulasi obat.
2. 7 Agonis reseptor benzodiazepine lain
2.8 Antagonis reseptor benzodiazepine
Golongan hipnotik ini termasuk zolpiklon, zaleplon, dan zolpidem. Walaupun struktur kimia golongan ini tidak mirip benzodiazepine, efektivitas terapinya diduga berhubungan dengan efek agonis pada reseptor benzodiazepine.
