5 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anestesi Umum
Anestesi umum adalah perubahan keadaan fisiologis yang ditandai dengan hilangnya kesadaran yang bersifat reversibel, analgesi seluruh tubuh, amnesia, dan relaksasi otot pada beberapa tingkatan (Morgan et al, 2006).
Banyak zat yang bisa menghasilkan anestesi umum: inert element (xenon), simple inorganic compounds (nitrous oxide), hidrokarbon terhalogenisasi
(halothane), dan strukstur organik komplek (barbiturate) (Morgan et al, 2006).
Anestesi umum tidak hanya terbatas dengan menggunakan agen inhalasi. Beberapa obat diberikan secara oral, intramuskuler, dan intravena baik untuk premedikasi maupun induksi yang bisa menambah atau membuat kondisi anestesi dengan rentang dosis terapinya. Sedasi pra operasi biasanya diberikan secara oral atau intravena. Induksi pada orang dewasa diberikan secara intravena. Maintenance anestesi umum juga bisa diberikan secara teknik anestesi total intravena dan pemberian pelumpuh otot sesuai keperluan (Morgan et al, 2006).
Beberapa agen anestesi nonvolatil adalah Barbiturate (Thiamylal, Secobarbital, Phenobarbital, Thiopental, Methohexital, Pentobarbital),
Benzodiazepine (Diazepam, Lorazepam, Midazolam), Opioid (Morfine, Meperidin, Fentanyl, Sufentanil, Alfentanil, Remifentanil) dan non barbiturat seperti: Ketamin, Etomidat, Propofol, Droperidol. (Morgan et al, 2006).
commit to user
2.2 Atrakurium
Atrakurium adalah salah satu obat golongan pelumpuh otot non- depolarisasi kerja sedang yang saat ini banyak digunakan. Atrakurium memiliki beberapa keuntungan dibandingkan pelumpuh otot non-depolarisasi kerja panjang (pankuronium, galamin, dan lain-lain) yaitu lama kerja hanya sepertiga golongan kerja panjang (45-60 menit), pemulihan 30%-50% lebih cepat, efek kumulatif dan efek kardiovaskuler minimal, sementara nilai kerjanya hampir sama (3-5 menit). Atrakurium mengalami degradasi spontan pada suhu dan pH tubuh normal dengan suatu reaksi “basec-catalysed” yang disebut eliminasi “Hofmann”, sedangkan jalur metabolisme kedua berupa hidrolisis ester. Metabolit primer kedua reaksi tersebut berupa laudanosin (Naguib and Lien, 2005). Eliminasi waktu paruh ±22 menit. Tempat kerja atrakurium adalah reseptor kolinergik nikotinik, baik presinaptik maupun postsinaptik. Blok neuromuskular juga timbul karena pengaruh langsung atrakurium terhadap pertukaran ion melalui saluran-saluran pada reseptor kolinergik nikotinik (Stoelting, 2006).
Penemuan di awal tahun 1980-an terhadap dua jenis pelumpuh otot, atrakurium dan vecuronium, menciptakan revolusi terhadap penggunaan klinis pelumpuh otot yang tidak tergantung kepada eliminasi melalui ginjal, onsetnya lebih cepat, masa pulih lebih cepat, dan obat antagonisnya lebih komplit dan lebih cepat. Perkembangan atrakurium dan vecuronium menyebabkan:
commit to user
1. Menambah keberanian dalam melakukan intubasi trakea dengan penggu-naan relaksan nondepolarisasi,
2. Membuat paralisis lebih mudah melalui infus relaksan yang berkelanjutan.
3. Yang paling penting, secara signifikan mengembalikan fungsi neuromus-kular post operatif, yang menyebabkan periode risiko kelemahan yang lebih pendek pada unit perawatan post anestetik.
Penggunaan atrakurium dosis kecil sebagai pra-pengobatan fasikulasi telah dilakukan dalam beberapa penelitian sebelumnya dan mekanismenya telah dijelaskan di atas. Dosis yang paling sering digunakan untuk prekurarisasi ini adalah 0,05 mg/kgBB (Raman dan San, 1997). Dalam suatu penelitian diperoleh fakta bahwa interval waktu pemberian antara dosis kecil atrakurium dan suksinilkolin yang dibutuhkan untuk mencapai pencegahan fasikulasi 80% adalah 2,16 menit, sementara untuk mencapai 90% dibutuhkan waktu 3,24 menit (Pinchak, et al, 1994). Beberapa buku teks juga menganjurkan obat prekurarisasi diberikan 3 menit sebelum suksinilkolin (Rushman, 1999). Pemberian prekurarisasi dengan atrakurium (dan pelumpuh otot non-depolarisasi lain) mengakibatkan perlambatan mula kerja dan penurunan kualitas (kondisi intubasi) blok neuromuskular oleh suksinilkolin, sehingga dosis suksinilkolin harus ditingkatkan 50% dari 1 mg/kgBB menjadi 1,5 mg/kgBB (Naguib dan Lien, 2005). Prekurarisasi dengan pelumpuh otot non-depolarisasi (termasuk atrakurium) ini terbukti lebih baik (superior) dibandingkan metode pra-pengobatan, dengan obat-obat lain sehingga menjadi semacam baku emas (Bevan and Donati , 1995).
commit to user
2.2.1 Struktur Kimia
Atrakurium termasuk pelumpuh otot nondepolarisasi golongan bisquaternary benzylisoquinolineum, dengan berat molekul 1243,5 DA
(dengan gabungan dari 10 isomer geometrik), dengan ED95-nya 0,25 mg/kgBB menimbulkan mula kerja 3-5 menit, dan lama kerja 20-35 menit.
Ditemukan oleh Stenlake dan sejawatnya pada pertengahan 1970, yang dirancang untuk menghasilkan relaksasi non-depolarisasi dan mengalami eliminasi Hofmann. Dalam reaksi kimia ini, suatu siklus pengelompokan nitrogen quartenary di bawah pH dan temperatur yang tinggi terlepas menjadi amin tersier. Obat ini pertama sekali diperkenalkan dalam penggunaan klinis di Inggris oleh Payne dan Hughes pada tahun 1981 dan di Amerika Serikat oleh Basta pada tahun 1982 (Morgan et al, 2006).
Adapun rumus kiminya adalah:
Gambar 1. Rumus Molekul Atrakurium (Sumber: Stoelting, 2006)
commit to user
2.2.2 Mekanisme Kerja
Tempat kerja atrakurium sama seperti obat pelumpuh otot non- depolarisasi lainnya, adalah pada tempat presinaps dan postsinaps reseptor kolinergik. Atrakurium dapat juga menghasilkan blokade neuromuskular dengan secara langsung mempengaruhi jalan masuk ion melalui chanel reseptor kolinergik nikotinik, dan diperkirakan 82% atrakurium berikatan pada protein, yang diduga albumin. Atrakurium dirancang secara khusus agar dapat didegradasi (eliminasi Hofmann) dalam tubuh pada temperatur dan pH yang normal. Garam iodida besylate menghasilkan kelarutan dalam air, dan meningkatkan pH pada larutan yang dipasarkan dari 3,25 hingga 3,65 untuk menghindari proses degradasi yang spontan. Tampilan pH yang asam pada in vitro, atrakurium sebaiknya tidak dicampur dengan larutan alkali seperti barbiturate atau bercampur dengan larutan yang lebih alkalis pada saat digunakan di dalam infus set atau cairan infus. Terpaparnya atrakurium dengan zat yang lebih alkalis sebelum masuk ke sirkulasi secara teoritisnya akan menyebabkan pemecahan obat secara prematur. Potensi atrakurium yang disimpan pada temperatur ruangan akan terus berkurang kira-kira 5% setiap 30 hari, dengan ED95-nya 0,25 mg/kgBB menimbulkan mula kerja 3-5 menit, dan lama kerja 20-35 menit (Naguib dan Lien 2005).
2.2.3 Farmakokinetik
Eliminasi Hofmann menunjukkan mekanisme eliminasi kimia, dimana hidrolisis ester merupakan mekanisme biologik. Kedua rute metabolisme ini tidak tergantung pada fungsi hepar dan renal, seperti juga aktifitas dari
commit to user
kolinesterase plasma. Sama seperti pasien normal, maka durasi blokade neuromuskular atrakurium pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hepar adalah sama. Tidak terdapatnya blokade neuromuskular yang lama setelah penggunaan atrakurium terhadap pasien dengan kolinesterase atipikal meningkatkan ketergantungan terhadap hidrolisis ester dari atrakurium pada esterase plasma nonspesifik yang tidak berhubungan dengan kolinesterase plasma. Eliminasi Hofmann dan hidrolisis ester juga menunjukkan efek kumulatif obat yang sedikit dengan dosis berulang atau infus atrakurium yang berkelanjutan. Di atas semuanya itu, hidrolisis ester bernilai untuk sekitar 2/3 Atrakurium yang didegradasi, dimana eliminasi Hofmann memberikan
“jaring yang aman”, khususnya terhadap pasien dengan fungsi hepar dan atau ginjal yang terganggu (Morgan et al, 2006).
Walaupun eliminasi Hofmann tergantung pada pH (dipercepat oleh alkalosis dan diperlambat oleh asidosis), ini tidak seperti bahwa kisaran perubahan pH yang bermakna secara klinis adalah cukup besar untuk merubah kecepatan eliminasi Hofmann dan durasi dari blokade neuromuskular yang diinduksi oleh atrakurium. Lebih jauh lagi, perubahan pH mempengaruhi kecepatan hidrolisis ester dalam arah yang berlawanan terhadap perubahan kecepatan eliminasi Hofmann, yang memperlambat eliminasi Hofmann akan dijelaskan secara teoritis melalui peningkatan kecepatan hidrolisis ester (Stoelting, 2006).
Konsistensi dari mula kerja hingga masa penyembuhan setelah dosis penunjang atrakurium yang berulang merupakan karakteristik dari obat ini
commit to user
dan menunjukkan tidak terdapatnya efek kumulatif obat yang signifikan.
Tidak terdapatnya efek kumulatif obat yang signifikan karena klirens atrakurium yang cepat dari plasma yang mana tidak tergantung pada fungsi renal atau hepatik. Sedikitnya efek kumulatif obat yang signifikan memperkecil kecenderungan blokade neuromuskular yang persisten ketika prosedur pembedahan yang lama membutuhkan dosis berulang atau infus kontinu atrakurium (Morgan et al, 2006).
2.2.4 Efek Samping
Pelepasan histamin dari basofil dan sel mast dapat menyebabkan bronkospasme, kemerahan pada kulit dan vasodilatasi perifer, terutama terjadi dalam dosis besar dan dalam pemberian yang cepat. Pemberian atrakurium secara perlahan-lahan dan pemberian antihistamin akan mengurangi efek samping tersebut di atas (Morgan et al, 2006).
Kemampuan atrakurium (sebagai alergen) menyebabkan pelepasan histamin dari sel mast, diawali dengan adanya interaksi dengan IgE spesifik yang berikatan dengan reseptor IgE pada sel mast atau basofil, mengakibatkan proses degranulasi dari kedua sel tersebut yang mengeluarkan berbagai mediator kimia, salah satunya adalah histamin (Raveinal, 2012, Baratawidjaja, 2006) Sensitivitas silang bisa terjadi antara semua obat pelumpuh otot non depolarisasi, yang mencerminkan adanya komponen antigenik, yaitu quaternary ammonium groups. Reaksi anafilaksis setelah paparan pertama obat pelumpuh otot mungkin menggambarkan adanya sensitisasi dari kontak sebelumnya dengan bahan-bahan kosmetik atau sabun
commit to user
yang juga mengandung antigen tersebut di atas (wanita memiliki insiden lebih besar terjadinya reaksi alergi oleh obat pelumpuh otot ini dari pada laki-laki) (Stoelting dan Hillier, 2006).
2.3 Histamin
Histamin merupakan sebuah amin (autacoid) endogen hidrofilik yang terjadi secara alami dan memiliki berat molekul rendah yang menghasilkan berbagai macam respon fisiologis dan patologis pada jaringan-jaringan dan sel-sel yang berbeda melalui reseptor membran berpasangan G-protein.
Histamin juga merupakan mediator inflamasi kimiawi pada penyakit alergi.
Sel mast yang terletak pada kulit, paru-paru dan saluran gastrointestinal serta basofil di sirkulasi mengandung banyak histamin. Histamin tidak dengan mudah menyeberangi pembatas antara darah dengan otak dan efek sistem saraf pusat (CNS) tidak biasa terlihat (Stoelting, 2006).
2.3.1 Sintesa
Sintesa histamin dalam jaringan adalah dengan dekarboksilasi histidin. Histamin disimpan di dalam vesikula dalam sebuah kompleks dengan heparin. Histamin yang disimpan selanjutnya dilepaskan dalam merespon reaksi antibodi antigen atau merespon obat-obatan tertentu.
Histamin yang dicerna dengan makanan sebagian besar hancur didalam liver atau paru-paru atau diekskresi didalam urin. Dalam plasma orang sehat histamin berkisar antara 0–6 nmol/L atau 0- 50 ng/mL (histamin ng/dL x 9 = histamin nmol/L) (LDN dan Co.KG, 2012). Sistem imunologi tubuh kita
commit to user
yang mensintesa dan mengeluarkan histamin pada keadaan tertentu antara lain:
1. Basofil
Basofil adalah granulosit dengan populasi paling minim, yaitu 0,01- 0,3% dari sirkulasi sel darah putih. Basofil mengandung banyak granul sitoplasmik dengan dua lobus. Seperti granulosit lain, basofil dapat tertarik ke luar sirkulasi menuju jaringan tubuh dalam kondisi tertentu. Saat teraktivasi, basofil mengeluarkan mediator kimia antara lain histamin, heparin, kondrotin, elastase dan lisofosfolipase, leukotrien dan beberapa macam sitokin. Basofil juga memainkan peran dalam reaksi alergi seperti serangan asma dan reaksi anafilaksis (Nigrovic dan Lee, 2013).
2. Eosinofil
Eosinofil adalah sel darah putih dari kategori granulosit yang perperan dalam sistem kekebalan dalam melawan parasit multiselular dan beberapa infeksi pada mahluk vetebrata. Bersama-sama dengan basofil dan sel mast, eosinifil berperan dalam mekanisme alergi. Eosinofil terbentuk pada proses haematopoiesis yang terjadi pada susmsung tulang sebelum bermigrasi ke dalam sirkulasi darah. Eosinofil mengandung sejumlah zat kimia antara lain histamin, eosinofil peroksidase, ribonuklease, deoksiribonuklease, lipase (plasminogen) dan beberapa asam amino yang dirilis melalui proses degranulasi setelah eosinofil teraktivasi. Zat-zat ini bersifat toksin terhadap parasit dan jaringan tubuh. Eosinofil merupakan sel
commit to user
substrat peradangan dalam reaksi alergi. Aktivasi dan pelepasan toksin oleh eosinofil diatur dengan ketat untuk mencegah penghancuran jaringan yang tidak diperlukan. Individu normal mempunyai rasio eosinofil sekitar 1 hingga 6% terhadap sel darah putih dengan ukuran sekitar 12-17 mikrometer. (Nigrovic & Lee, 2013).
Eosinofil dapat ditemukan pada medula oblongata dan sambungan antara kortek otak besar, timus, saluran pencernaan, ovarium, uterus, limpa dan limfonodi. Tetapi tidak ditemukan di paru, kulit, esofagus dan organ viseral lainya pada kondisi normal, keberadaan eosinofil pada area ini sering merupakan pertanda adanya suatu penyakit. Eosinofil dapat bertahan dalam sirkulasi darah selama 8-12 jam dan bertahan lebih lama sekitar 8-12 hari di dalam jaringan apabila tidak terdapat stimulasi. (Nigrovic & Lee, 2013).
3. Sel Mast
Sel mast atau sering disebut mastosit merupakan sel granulosit yang kaya akan histamin dan heparin. Sel mast sering berdiam di antara jaringan dan membran mukosa, tempat sel ini beperan dalam sistem kekebalan dengan bertahan melawan patogen, menyembuhkan luka, dan juga berkaitan dengan alergi dan anafilaksis. (Gilfillan dan Tkaczyk, 2006)
Proses granulasi tergantung pada peningkatan konsentrasi Ca+2 intraseluler. Kalsium yang diperlukan untuk terjadinya degranulasi berasal dari intraseluler dan influk Ca2+ dari ekstraseluler melalui kanal membran.
Pelepasan Ca2+ dari retikulum edoplasma diperantarai oleh jalur sinyal PLCγ (Tshori & Razin, 2010).
commit to user
Gambar 2. Respon kanal kalcium selama aktivasi sel mast (Sumber : Tshori & Razin, 2010).
Sel mast terdapat pada hampir seluruh jaringan yang menyelimuti pembuluh darah, saraf, kulit, mukosa, paru, saluran pencernaan, mukosa mulut, konjungtiva dan hidung. Ketika teraktivasi, sel mast secara cepat melepaskan granula terkarakterisasi, kaya histamin dan heparin, bersama dengan mediator hormonal dan kemokina atau kemotaktik sitokin jaringan sekitar patogen. Histamin menyebabkan vasodilatasi dan permeabilitas pembuluh darah meningkat, menyebabkan munculnya gejala inflamasi yang mengundang datangnya neutrofil dan makrofage. (Tshori dan Razin, 2010)
Sel mast pertama kali ditemukan dan dijabarkan oleh Paul Ehrlich pada tahun 1878 dengan sudut pemikiran bentuk yang berupa granula. Sel mast sangat mirip dengan granulosit basofil dan membuat banyak spekulasi
commit to user
bahwa sel mast dan basofil berasal dari jaringan yang sama hingga bukti terkini menunjukkan bahwa kedua sel ini berasal dari prekusor yang berbeda di dalam susmsum tulang, tetapi masih memiliki molekul CD34 yang sama. Beda dengan basofil yang meninggalkan sumsum tulang setelah matur sedangkan sel mast beredar dalam bentuk yang belum matur (Nigrovic dan Lee, 2013).
2.3.2 Metabolisme
Ada dua jalur metabolisme histamin pada manusia. Jalur yang terpenting melibatkan metilasi yang dikatalisasi oleh histamin N- metiltransferase, yang selanjutnya mengalami penurunan oleh monoamin oksidase. Pada jalur yang lain, histamin mengalami deaminasi oksidatif yang dikatalisasi oleh diamin oksidase (histaminase), yang merupakan enzim nonspesifik yang didistribusikan secara luas di dalam jaringan tubuh.
Metabolit yang dihasilkan dari kedua jalur tersebut tidak aktif secara farmakologi dan diekskresi di dalam urin (Stoelting, 2006).
Tabel 2.1 Efek yang Dimediasi oleh Aktivasi Reseptor Histamin
Subtipe reseptor yang diaktivasi Meningkatnya monofosfatase guanosine siklik intraseluler H1
Memediasi pelepasan prostasiklin H1
Memperlambat konduksi gerak jantung melalui atrioventriculer node H1
Vasokonstriksi arteri coroner H1
Bronkokonstriksi H1
Meningkatnya adenosine siklik monofosfate intraselulercommit to user H2
Rangsangan system syaraf pusat H2
Cardiac dysrhythmias H2
Meningkatnya kontraktilitas miokardia H2
Meningkatnya denyut jantung H2
Vasodilasi arteri coroner H2
Bronkodilasi H2
Meningkatnya sekresi ion hydrogen oleh sel-sel parietal lambung H2
Permeabilitas kapiler yang meningkat H1, H2
Vasodilasi vaskuler peripheral H1, H2
Menghambat sintesa dan pelepasan histamine H3
2.3.3 Pengaruh terhadap Sistem Organ
Histamin memberikan efek yang mendalam terhadap sistem kardiovaskuler, saluran udara dan sekresi ion hidrogen gastrik. Histamin dalam dosis yang besar merangsang sel-sel ganglion dan sel-sel kromafin di dalam medula adrenal, yang menimbulkan pelepasan katekolamin. Efek CNS tidak menyertai pelepasan histamin peripheral karena senyawa ini tidak dengan mudah melintasi pembatas antara darah dengan otak (Stoelting, 2006).
1. Sistem Kardiovaskuler
Efek kardiovaskuler yang predominan disebabkan oleh dilatasi arteriol dan kapiler, yang mengakibatkan (a) kemerah-merahan, (b) berkurangnya resistensi vaskuler peripheral, (c) berkurangnya tekanan darah sistemik, dan (d) meningkatnya permeabilitas kapiler. Dilatasi vaskuler disebabkan oleh efek langsung dari histamin terhadap pembuluh darah yang dimediasi oleh reseptor H1 dan H2 yang terlepas dari inervasi sistem saraf otonom. Aktivasi jenis reseptor apapun dapat menimbulkan vasodilasi commit to user
maksimal, tetapi reseptor H1 diaktivasi pada konsentrasi histamin yang lebih rendah, yang menghasilkan serangan yang cepat dan vasodilatasi sementara dalam merespon aktivasi reseptor H2. walaupun vasodilasi digeneralisasi, kemerah-merahan terlihat paling jelas pada kulit muka dan bagian atas tubuh (daerah merah). Meningkatnya permeabilitas kapiler diciri-cirikan sebagai jalan keluar protein plasma dan cairan ke dalam ruang cairan ekstraseluler, yang muncul sebagai edema. Meningkatnya permeabilitas kapiler ini disebabkan oleh kontraksi sel endothelium kapiler yang ditimbulkan oleh histamin, sehingga membuka membran kapiler permeabel dasar yang bebas terhadap cairan intravaskuler yang mengandung protein (Stoelting, 2006).
Selain vasodilatasi peripheral, histamin dapat menghasilkan efek inotropik, kronotropik dan antidromik. Efek inotropik positif disebabkan oleh rangsangan reseptor H2 yang dimediasi oleh histamin serta kemampuan histamin untuk menimbulkan pelepasan katekolamin dari adrenal medula.
Efek kronotropik dan perkembangan cardiac dysrhthmias merefleksikan aktivasi reseptor H2 oleh histamin serta efek tidak langsung akibat pelepasan katekolamin yang ditimbulkan oleh histamin. Konduksi gerak jantung melalui atrioventricular node disebabkan oleh aktivasi histamin reseptor H1. Perubahan-perubahan pada ambang untuk fibrilasi ventrikular dapat disebabkan oleh pembebasan sedikit histamin yang tidak terdeteksi sebagai perubahan di dalam konsentrasi plasma. Dapat dipahami bahwa pelepasan histamin jaringan regional dapat turut menyebabkan cardiac dysrhythmia.
commit to user
Vasokonstriksi arteri koroner dimediasi oleh reseptor H1, sementara vasodilatasi arteri koroner dimediasi oleh reseptor H2. Respon rangkap tiga yang diperoleh oleh histamin di dalam kulit dari (a) dilatasi kapiler di dalam wilayah yang cedera, (b) edema akibat meningkatnya permeabilitas kapiler dan (c) sebuah suar yang terdiri atas ateri dilatasi di sekitar edema.
Komponen suar dari respon rangkap tiga merupakan sebuah contoh kemampuan histamin untuk merangsang ujung saraf. Histamin juga menyebabkan pruritus saat disuntikkan kedalam lapisan luaran kulit (Stoelting, 2006).
Penurunan pada tekanan darah sistemik yang ditimbulkan oleh histamin dicegah oleh pemberian kombinasi antagonis reseptor H1 dan H2. Blokade reseptor sendiri tidak sepenuhnya mencegah efek penurunan tekanan darah berikutnya karena histamin (Stoelting, 2006).
2. Saluran Nafas
Histamin mengaktivasi reseptor H1 untuk mengerutkan otot halus bronkus, sedangkan rangsangan reseptor H2 mengendorkan otot-otot halus bronkus. Pada pasien yang normal, aksi bronkokonstriktor histamin dapat diabaikan. Sebaliknya, pasien yang mengalami penyakit hambatan saluran udara, seperti asma atau bronchitis, lebih mungkin untuk meningkatkan resistensi saluran udara dalam merespon histamin (Stoelting, 2006).
3. Gaster
Histamin menimbulkan sekresi cairan gastrik yang berlebihan yang mengandung konsentrasi ion hidrogen yang tinggi. Respon ini terjadi
commit to user
dengan adanya konsentrasi plasma histamin yang tidak mengubah tekanan darah sistemik. Pelipatgandaan konsentrasi histamin plasma biasanya dianggap perlu untuk menimbulkan perubahan pada tekanan darah.
Meningkatnya sekresi ion hidrogen gastrik dipercaya disebabkan oleh efek rangsangan langsung dari histamin terhadap sel-sel parietal gastrik dimana, yang beraksi pada reseptor H2 yang terhubung dengan adenilat siklase, histamin mengaktivasi sebuah pompa enzim membran (hidrogen- potasium-ATPase) yang mengekstrusi proton. Keberadaan aktifitas vagal bahkan menghasilkan tingkat sekresi ion hidrogen yang lebih tinggi.
Sebagai contoh, sesudah vagotomi pada manusia, respon sekresi maksimal terhadap histamin turun sekitar sepertiga dari nilai biasanya. Blokade kolinergik, seperti yang dihasilkan oleh dosis atropin yang tinggi, juga menurunkan respon sekresi gastrik terhadap histamin (Stoelting. 2006).
2.3.4 Reaksi Alergi
Selama reaksi alergi, histamin hanya merupakan salah satu dari beberapa mediator kimiawi yang dilepaskan, dan arti penting relatifnya dalam memproduksi gejala-gejala sangat tergantung kepada spesies yang diteliti. Demikian halnya, perlindungan yang diberikan oleh antagonis reseptor histamin sangat bervariasi dan tergantung kepada spesies. Pada manusia, antagonis reseptor histamin (antihistamin) efektif dalam mencegah pembentukan edema dan pruritus. Hipotensi diredakan tetapi tidak seluruhnya diblokir, sementara bronkokonstriksi seringkali tidak dicegah,
commit to user
yang menekankan peran yang utama dari leukotrien dalam respon ini pada manusia.
Respon terhadap obat-obatan pelepas histamin diplasebo secara lebih baik oleh antagonis reseptor histamin daripada respon alergi. Mediator kimiawi yang lebih sedikit diduga terlibat dalam respon yang ditimbulkan oleh obat dan histamin dan mungkin prostasiklin relatif lebih penting (Stoelting, 2006).
2.3.5 Kegunaan Klinis
Histamin telah digunakan untuk menilai kemampuan sel-sel parietal gastrik untuk mensekresi ion-ion hidrogen dan untuk menentukan masa sel parietal. Anasiditas atau hiposekresi ion hidrogen dalam merespon histamin dapat merefleksikan anemia berat, gastritis atropik, atau karsinomagastrik. Hiposekresi ion hidrogen dalam merespon histamin ada dalam sindrom Zollinger-Ellison dan dapat ditemukan dengan adanya bisul usus duabelas jari. Efek samping yang menyedihkan yang disebabkan oleh histamin sendiri dapat dikurangi oleh pemberian antagonis reseptor H1 terlebih dahulu yang tidak melawan sekresi gastrik yang ditimbulkan oleh histamin. Sebuah alternatif bagi histamin untuk pengujian fungsi gastrik adalah pentagastrin, turunan pentapeptida sintetis dari gastrin. Efek samping dari pentagastrin sangat kecil.
Fakta bahwa histamin intradermal menyebabkan flare yang dimediasi oleh refleks akson memungkinkan sebuah tes untuk integritas
commit to user
saraf sensor yang mungkin bermanfaat dalam diagnosa kondisi neurologi tertentu (Stoelting, 2006).
2.4 Dexamethasone
Gambar 3. Rumus molekul dexamethasone (Sumber:www.rxlist.com, 2013)
Dexamethasone merupakan kortikosteroid yang mempunyai efek anti inflamasi dan anti alergi, mencegah degranulasi sel mast.
Kortikosteroid adalah kelompok obat yang memiliki aktivitas glukokortikoid dan mineralokortikoid sehingga memperlihatkan efek yang sangat beragam yang meliputi efek terhadap metabolisme karbohidrat, protein dan lipid, efek terhadap keseimbangan air dan elektrolit, dan efek terhadap pemeliharaan fungsi berbagai sistem dalam tubuh. Namun, secara umum efeknya dibedakan atas efek retensi Na, efek terhadap metabolisme karbohidrat dan efek anti inflamasi (Anonim, 2000).
Kortikosteroid adalah salah satu obat anti inflamasi yang poten dan banyak digunakan dalam penatalaksanaan asma. Obat ini diberikan baik yang bekerja secara topikal maupun secara sistemik (Yunus, 1998).
Kortikosteroid mengurangi jumlah sel inflamasi di saluran napas, commit to user
termasuk eosinofil, limfosit T, sel mast dan sel dendritik. Efek ini dicapai dengan menghambat penarikan sel inflamasi kesaluran napas dan menghambat keberadaan sel inflamasi di saluran napas. Oleh karena itu, kortikosteroid mempunyai efek anti inflamasi spektrum luas, sehingga berdampak pada berkurangnya aktivasi inflamasi, stabilisasi kebocoran vaskular, penurunan produksi mukus dan peningkatan respon β-adrenergik (Ikawati, 2006).
2.4.1 Efek Terhadap Proses Keradangan dan Fungsi Imunologis:
Produksi normal dari glukokortikoid endogen tidak akan berpengaruh secara bermakna terhadap proses keradangan dan penyembuhan (Schimmer dan Parker, 1996). Kelebihan glukokortikoid endogen dapat menekan fungsi imunologis dan dapat mengaktifasi infeksi laten. Efek imunosupresi ini digunakan dalam pengobatan penyakit- penyakit autoimun, proses inflamasi dan transplantasi organ.
Peran glukokortikoid dalam proses imunologis dan inflamasi (Schimmer dan Parker, 1996; Orth dan Kovacs, 1998) adalah:
1. Merangsang pembentukan protein (lipokortin) yang menghambat fosfolipase A2 sehingga mencegah aktivasi kaskade asam arachidonat dan pengeluaran prostaglandin.
2. Menurunkan jumlah limfosit dan monosit di perifer dalam 4 jam, hal ini terjadi karena terjadi redistribusi temporer limfosit dari intravaskular kedalam limpa, kelenjar limfe, duktus thoracicus dan sumsum tulang.
commit to user
3. Meningkatkan pengeluaran granulosit dari sumsum tulang ke sirkulasi, tapi menghambat akumulasi netrofil pada daerah keradangan.
4. Menghambat sintesis sitokin.
5. Menghambat nitric oxyde synthetase.
6. Menghambat respon proliferatif monosit terhadap Colony Stimulating Faktor dan diferensiasinya menjadi makrofag.
7. Menghambat fungsi fagositik dan sitotoksik makrofag.
8. Menghambat pengeluaran sel-sel radang dan cairan ketempat keradangan.
9. Menghambat plasminogen activators (PAs) yang merubah plasminogen menjadi plasmin yang berperan dalam pemecahan kininogen menjadi kinin yang berfungsi sebagai vasodilator dan meningkatkan permeabilitas pembuluh darah.
2.4.2 Pemilihan dan Cara Pemberian
Untuk memilih glukokortikoid harus dilihat kebutuhannya, efek yang dikehendaki, potensi, dan lama kerja (duration of action).
1. Pemberian Sistemik
Yaitu cara pemberian yang mengharapkan suatu efek sistemik, bisa diberikan secara intravena, intramuskular atau pemberian per oral.
Pada kasus-kasus yang berat glukokortikoid diberikan secara intravena.
Pemberian secara topikal lebih disukai karena efek sistemiknya sangat kecil sehingga kemungkinan efek sampingnya minimal.
2. Penggunaan Topikal
2.1 Pada kulit: sangat efektif dan nontoksik bila diberikan dalam waktu singkat. Biasanya diberikan dalam bentuk salep, krim atau lotion,
commit to user
jarang diperlukan suntikan pada lesi dikulit seperti pada keloid, kista akne atau prurigo nodularis (Chrousus, 2006).
Pada pemberian yang lama dapat memberikan efek sistemik terutama pada jenis fluorinated steroid (dexamethasone, triamcinolone acetonide, beclomethasone dan betamethasone).
Komplikasi penggunaan topikal biasanya lokal seperti atropi epidermal, hipopigmentasi, teleangiektasi, akne dan folikulitis, jarang terjadi komplikasi sistemik.
2.2 Pada mata: pemberian topikal dalam bentuk salep atau tetes mata sering dipakai pada penyakit autoimun atau inflamasi segmen anterior yang tidak diketahui sebabnya (iritis, uveitis), juga pada penderita postoperasi atau trauma untuk mencegah udem sehingga tidak terjadi kerusakan yang makin luas. Pada kelainan-kelainan bola mata posterior glukokortikoid diberikan secara sistemik (Chrousus, 2006).
Pemakaian lama dapat menyebabkan katarak dan glaukoma.
Tidak boleh diberikan pada keratitis herpes simpleks karena dapat menyebabkan terjadinya penyebaran infeksi yang luas.
2.3 Intranasal: penggunaan intranasal yang terlalu sering sebaiknya dihindari karena bahaya komplikasi lokal dan sistemik (Chrousus, 2006).
2.4 Intraartikular: Penggunaan intraartikular bisa diberikan secara selektif pada penderita-penderita tertentu dan harus dilakukan dengan cara aseptik dan tidak boleh dilakukan berulang-ulang.
2.5 Inhalasi: Sekarang banyak digunakan dan sangat bermanfaat digunakan pada asma bronkiale. Walaupun jarang efek sistemik bisa juga terjadi pada pemakaian yang lama dengan dosis yang lebih besar atau terjadi idiosinkrasi karena perubahan metabolisme steroid atau meningkatnya absorbsi atau sensitivitas jaringan (Chrousus, 2006).
commit to user
2.4.3 Efek premedikasi dexamethasone pada anestesi umum
Society for Ambulatory Anesthesia (SAMBA) merekomendasikan guidelines untuk pengelolaan mual dan muntah pasca operasi dengan obat
(dexamethasone, promethazine, scopolamine). Dexamethasone, secara efektif mencegah mual dan muntah post operatif. Penggunaan ini direkomendasikan pada dosis profilaksis 4-5 mg IV untuk pasien dengan peningkatan resiko mual dan muntah post operasi. Untuk profilaksis mual dan muntah post operasi, efikasi dexamethasone 4 mg IV sama dengan ondansetron 4 mg IV dan droperidol 1,25 mg IV. Waktu yang dianjurkan untuk pemberian dexamethasone adalah saat Induksi anestesi daripada saat akhir operasi. Dalam percobaan IMPACT dexamethasone menurunkan risiko terjadinya mual dan muntah post operasi sekitar 25%. (Peter, 2007).
Glukokortikosteroid merupakan obat yang efektif dalam manajemen inflamasi karena alergi berhubungan dengan kemampuannya menghambat pengembangan sel mast, ekspresi Fc epsilon RI IgE, dan produksi sel mast. (Smith, 2002). Yamaguchi et al, telah pula meneliti bahwa dexamethasone menekan ekspresi Fc epsilon RI pada sel mast tikus.
(Yamaguchi, 2001)
commit to user
2.5 Kerangka Teori
Gambar 2.2 Kerangka teori Pajanan dengan alergen
Aktivasi sel Th2 oleh antigen dan rangsangan pengalihan IgE
dalam sel B
Produksi IgE
Ikatan IgE pada FcεRI
Pajanan Ulang dengan alergen
Antigen – IgE menyebabkan degranulasi sel mast
dexamethasone
Pelepasan histamin
Menurunkan jumlah sel mast, stabilisasi sel mast, menekan
ekspresi FcεRI
Penghambatan pelepasan histamin
commit to user
2.6 Kerangka Operasional
Gambar 2.3 Kerangka Operasional Keterangan:
Pemberian dexamethasone 5 mg sebelum pemberian Atrakurium yang digunakan untuk fasilitasi intubasi endotrakeal dapat mempengaruhi kadar histamin serum.
Analisa Anestesi
Induksi
Atrakurium 0,5 mg/kgBB IV Atrakurium 0.5 mg/kgBB IV
Stabisilasi sel mast & basofil
Hambatan rilis histamin
Histamin serum tidak berubah
Tidak terjadi reaksi alergi
Hemodinamik stabil
Tidak terjadi stabilisasi sel mast
& basofil
Terjadi rilis histamin
Perubahan kadar histamin serum
Timbul reaksi sensitivitas
Perubahan hemodinamik
Hitung Kadar Histamin Serum Induksi
Hitung Kadar Histamin Serum Dexamethasone
5 mg Plasebo
Sampel
commit to user
2.7 Hipotesis
Ada pengaruh pemberian dexamethasone 5 mg intravena sebelum pemberian atrakurium intravena pada fasilitasi intubasi terhadap perubahan kadar histamin serum, dimana dexamethasone 5 mg intravena dapat mencegah peningkatan kadar histamin serum akibat pemberian atrakurium.
commit to user
