£'y-v:-V'V
i
■TV.i-im
■
:•
• ; V
A
i. IDENTIFIKASI GEN blaK^ DAN aac(6>Ib PADA CARBAPENEM-RESISTANTENTEROBACrERIACEAE
YANG DIISOLASI DARI PASIEN INFEKSI DI RUMAH SAKIT DR. MOHAMMAD
• >
'J- •yr'-
•i
HOESIN PALEMBANG
: 'j*-
i -V.:
Skripsi
■
'*.'y
Di^ulun antuk memerahi «Hah tatu sytnu guna memperoleh gelar
. i; f f'
. m-
j|-'lI
-•f
M
y\.
i
• I- ■
I m
■Y
i v:'- '-'
.■
. • '' '
*Vi
04011181520004 •
• ‘
”'/V!
V
:
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWUAYA
■v y
.yr' .
/V
V ... "v:
-
, '"V\ / rV .
v
.'ii.■s-
2019
:
v,*.,;' Mi'
%
.f
IStillllLJI* w-jl
' >
r
M
i
^°(/j
IDENTIFIKASI GEN blaKPC-2 DAN aac(6>Ib PADA CARBAPENEM-RESISTANT ENTEROBA CTER1ACEAE
YANG DIISOLASI DARI PASIEN INFEKSI DI RUMAH SAKIT DR. MOHAMMAD
HOESIN PALEMBANG Skripsi
Diajukan untuk memenuhi salah satu syarat guna memperoleh gelar Saijana Kedokteran (S.Ked)
i
• — p
•jc •'
<>&■ T ■
V ^ v / -v/7
£> *//
Oleh:
Beauty Novianty
04011181520004
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2019
HALAMAN PENGESAHAN
IDENTIFIKASI GEN blaKPc-zDAN aac(6’)-Ib PADA CARBAPENEM- RESISTANT ENTEROBACTERIACEAE YANG DIISOLASI DARI
PASIEN INFEKSI DI RUMAH SAKIT DR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
Oleh:
Beanty Novianty 04011181520004
SKRIPSI
DiajukanuntukmemenuhisalahsatusyaratgunamemperolehgelarSarjanaKedokteran Palembang,9Januari2019
Fakultas Kedokteraa Universitas Sriwijaya
PembimbingI
dnEjjaAmali MJCes NIP.1984101420X0122007 PembimbingII
dr.ZiskeMaritska,M>Si^Med NIP.198403262010122004 PengujiI
Prof.Dr.dnYuwono, MJBiomed NIP.197110101998021001 PengujiII
Dra.LusiaHayati.M.Sc NIP.19576301985032001
Mengetahui, WakilDekan^
•.fflfEV!**
n:Pc.drTRadivatiVmiPartan.Sp-PD-KR.M.Kw NIP^W2Q7172008012007
KetuaProgramStudi PendidikanDokter
[N
■ ^
DnSusiiawatLMJCes.
NIP.197802272010122001
PERNYATAAN
Saya yang bertanda-tangan
dibawah ini dengan ini
menyatakanbahwa:
1. Penelitian ini telah dilaksanakan sesuai prosedur yang ditetapkan.
2. Karya tulis saya, skripsi ini adalah asli dan belum pernah diajukan untuk mendapatkan gelar akademik (saijana, magister dan/atau dokter), baik di Universitas Sriwijaya maupun di perguruan tinggi lainnya.
3. Kaiya tulis ini mumi gagasan, rumusan dan penelitian Saya sendiri,
tanpabantuan pihak lain, kecuali arahan verbal Tim Pembimbing.
4. Dalam karya tulis ini tidak terdapat karya atau pendapat yang telah ditulis atau dipublikasikan orang lain, kecuali secara tertulis dengan dicantumkan sebagai acuan dalam naskah dengan disebutkan nama pengarang dan dicantumkan dalam daftar pustaka.
Pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya dan apabila di kemudian hari terdapat penyimpangan dan ketidakbenaran dalam pernyataan ini, maka Saya bersedia menerima sanksi akademik atau sanksi lainnya sesuai dengan norma yang berlaku di perguruan tinggi ini.
Palembang, 9 Januari 2019 Yang membuat pernyataan
Beautv Novianty NIM. 04011181520004 Mengetahui,
Pembimbing I, Pembimbing II,
dr. Ella Amalia. M.Kes
NIP. 198410142010122007 drJ___ jLMaritska. M.SLMed
™P. 198403262010122004
* Coret yang tidak perlu
m
ABSTRAK
IDENTIFIKASIGENblaKPC-2DANaac(6’)-IbPADA CARBAPENEM- RESISTANTENTEROBACTERIACEAEYANG DIISOLASI DARI
PASIENINFEKSI DIRUMAH SAKITDR. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
(BeautyNovianty, FakultasKedokteran Universitas Sriwijaya,Januari 2019, 69 halaman)
Latar Belakang. Beberapa dekade terakhir angka kemunculan CP-CRE (CarbapenemaseProducing-Carbapenem ResistantEnterobacteriaceae) semakin meningkat. KPC-2 merupakan karbapenemase yang paling banyak ditemukan di berbagainegaradi dunia.HinggasaatiniterapiuntukinfeksiCREsangatterbatas.
Aminoglikosida merupakan opsi terapi yang paling digunakan, namun resistensi terhadap antimikroba ini sudah lama ada. Keberadaan AME (Aminoglycoside Modifying Enzyme) merupakan mekanisme resistensi tersering terhadap aminoglikosida. Enzim AAC(6’)-Ib merupakan AME dengan angka kemunculan paling sering terutama pada bakteri gram negatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengidentifikasi gen-gen yang mengkodekan enzim-enzim ini pada CRE yang diisolasidari pasien infeksidi Rumah SakitDr.MohammadHoesin Palembang.
Metode. Isolatbakteriberasal dari pasieninfeksiCREpadaperiode September—
November2017 yangdiidentifikasi denganVitek2 Compact (bioMerieux, USA).
Dilakukanpendeteksiangen blaicpc-2danaac(6’)-Ib denganPCRyangdilanjutkan dengan visualisasi melalui elektroforesis. Hasil deteksi gen kemudian dianalisis denganmembandingkanpolaresistensi sampelterhadapberbagaiantimikroba.
Hasil. Dari 28 sampel, gen blaKpc-2 ditemukan pada 1 (3,57%) sampel dan gen aac(6’)-Ibteridentifikasi pada22 (78,57%) sampel. Sampeldengangen aac(6’)-Ib menunjukkan angka resistensi lebih rendah terhadap amikasin (p=0,023).
Sementara sampel dengan gen blaicpc-2resisten terhadap semuaantimikrobayang diujikecualiterhadaptigesiklindanintermedietterhadapnitrofiirantoin.
Kesimpulan. Penelitian ini mengidentifikasi 1 sampel yang memiliki gen blaicpc-2,sedangkangenaac(6>Ibditemukanpada78,57%sampel.
KataKunci.CRE,blaicpc-2,aac(6’)-Ib, karbapenemase, AME
IV
ABSTRACT
IDENTIFICATION OFblaKpc-2ANDaac(6>Ib GENESIN CARBAPENEM-RESISTANTENTEROBACTERIACEAE
ISOLATEDFROM INFECTEDPATIENTS IN DR. MOHAMMADHOESIN HOSPITAL
PALEMBANG
(BeautyNovianty, MedicalFacultyofSriwijayaUniversity,January2019, 69 pages)
Background. Over the past decade, the worldwide emergence of CP-CRE (Carbapenemase Producing-Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae) has been increasing. KPC-2 isthemostcommoncarbapenemase inmany countriesall over the world. Currently, the therapy for CRE infection is still limited.
Aminoglycoside is the mostcommon used, but the resistance against it has been alreadypresented sincelongtime.AME(Aminoglycoside Modifying Enzyme) is the most important resistance mechanism against aminoglycoside. AAC(6’)-Ib enzyme is oneofthe mostcommonAMEamongthegram negativebacteria. The purpose ofthis study is to identify genes ofthese enzymes among CRE isolated frominfectedpatientsinDr.MohammadHoesinHospital Palembang.
Method. 28 isolates collected from CRE-infected patients identified by Vitek 2 Compact (bioMerieux, USA) in dr. Mohammad Hoesin Hospital Palembang duringSeptember—November2017. blaKpc-2and aac(6’)-Ibgeneswereidentified using PCRmethod, then visualize by electrophoresis. The resultis thenanalyzed bycomparingitwith susceptibilitytest.
Result. Out of28 samples, blaicpc-2 is identified in 1 (3,57%) and aac(6’)-Ib is identified in 22 (78,57%) samples. Sampleswith aac(6’)-Ib has shown to be less resistantto amikacin (p=0,023). Meanwhilethe blaicpc-2 positive sample is shown to be resistant to almost all antimicrobials tested, except tigecycline and intermediatetonitrofurantoin.
Conclusion. This studyidentified 1 sample carryingblaitpc-2, meanwhileaac(6’)- Ib isidentifiedin78,57%samples.
Keywords. CRE,blaKPC-2,aac(6’)-Ib, carbapenemase,AME
v
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa karena atas karuniaNya, penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Identifikasi Gen blaKPc-2 dan aac(6’)-Ib pada
Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceaeyang Diisolasi dari Pasien Infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang”, yang merupakan salah satu syarat untuk memperoleh kelulusan Saijana Kedokteran.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada dr. Ella Amalia, M. Kes sebagai pembimbing I dan dr. Ziske Maritska, M.Si,Med sebagai pembimbing II atas waktu dan tenaganya, serta dengan sabar membimbing penulis hingga akhirnya dapat menyelesaikan skripsi ini. Penulis juga mengucapkan terimakasih kepada Prof. Dr. dr Yuwono, M. Biomed dan Ibu Dra. Lusia Hayati, M. Sc sebagai dosen penguji atas ilmu dan masukan-masukan yang membangun.
Penulis mengucapkan terimakasih kepada Mama dan Papa, yang selalu setia memberi semangat dan doa selama menempuh pendidikan kuliah hingga penulisan skripsi ini. Terimakasih juga kepada rekan-rekan satu bimbingan skripsi yang senantiasa menjadi tempat berbagi cerita dan penyemangat satu sama lain, teman-teman lain yang berbeda universitas, the Katjank, dan teman-teman angkatan 2015 FK Unsri yang tidak dapat penulis sebutkan satu persatu.
Penulis menyadari skripsi ini masih jauh dari sempurna, untuk itu saran dan kritik sangat penulis harapkan sebagai masukan untuk penulisan selanjutnya.
Semoga hasil penelitian ini dapat bermanfaat.
Palembang, 9 Januari 2019 Hormat Saya,
Beauty Novianty
vi
DAFTAR SINGKATAN
:AminoglycosideAcetyltransferases :Aminoglycoside-ModifyingEnzymes : AntimicrobialSusceptibilityTest :BasePair
: ClinicalandLaboratory StandardsInstitute
: CarbapenemaseProducing- CarbapenemResistant Enterobacteriaceae
:CarbapenemResistantEnterobacteriaceae :DeoxyribonucleicAcid
:Deoxyribonuclotidetriphosphates :EthyleneDiamine TetraaceticAcid : ExtendedSpectrumBeta-Laktamase : EthidiumBromide
: KlebsiellapneumoniaCarbepenemase :MinimalInhibitoryConcentration
:MethicillinResistantStaphylococcusaureus : PenicillinBindingProtein
:PhosphateBufferSaline : PolymeraseChainReaction :Tri-AsetatEDTA
AACs AMEs AST bp CLSI CP-CRE
CRE DNA dNTPs EDTA ESBL EtBr KPC MIC MRSA PBP PBS PCR TAE
vii
r
UPT PERPUSTAKAAN
UNIVERSITAS SRiWUAYA
NO. DAFTAR: \^Z03>O
TANGGAL : 2 B FEB 2019
DAFTAR ISI
HALAMANJUDUL...
HALAMANPENGESAHAN LEMBARPERNYATAAN...
ABSTRAK...
ABSTRACT...
KATAPENGANTAR...
DAFTARSINGKATAN...
DAFTARISI ...
DAFTAR TABEL...
DAFTAR GAMBAR...
DAFTAR LAMPIRAN...
i ii v v vi vii viii x xi xii BABIPENDAHULUAN
1.1 LatarBelakang...
1.2 RumusanMasalah...
1.2.1 RumusanMasalahUmum.
1.2.2 RumusanMasalahKhusus 1.3 TujuanPenelitian...
1.3.1 TujuanUmum...
1.3.2TujuanKhusus ...
1.4 ManfaatPenelitian...
1.4.1 ManfaatTeoritis ...
1.4.2 ManfaatPraktis...
1 4 4 4 5 5 5 6 6 6 BABHTINJAUANPUSTAKA
2.1 Antimikroba...
2.1.1 DefinisiAntimikroba...
2.1.2KlasifikasiAntimikroba...
2.2 Karbapenem...
2.2.1 DefinisiKarbapenem...
2.2.2KlasifikasiKarbapenem...
2.2.3MekanismeResistensiterhadapKarbapenem 2.3 Karbapenemase...
2.3.1 DefinisiKarbapenemase...
2.3.2 KlasifikasiKarbapenemase...
2.3.3 Genbla 2.4 CRE...
2.4.1Enterobacteriaceae...
2.4.2DefinisiCRE...
2.4.3 EpidemiologiCRE...
2.5 PengobatanterhadapInfeksiCRE 2.6 Aminoglikosida...
2.6.1 DefinisiAminoglikosida....
7 7 7 8 8 9 10 11 11 11 13
KPC-2
14 14 15 15 17 19 19
viii
2.6.2SifatFisik danKimia... 19 2.6.3 CaraKerjaAminoglikosida...
2.6.4Aminoglycoside-ModifyingEnzymes(AMEs)...
2.6.5EnzimAAC(6’)-Ib... ...
2.7 PenyebabTingginyaKejadiansertaPenyebaranResistensiAntibiotik 2.8 Vitek2Compact...
2.9 PCR(PolymeraseChainReaction)...
2.10 KerangkaTeori ...
2.11 KerangkaKonsep...
19 20 21 21 22 23 25 26 BAB DIMETODEPENELITIAN
3.1 JenisPenelitian ...
3.2 WaktudanTempatPenelitian...
3.3 Populasi danSampel...
3.3.1 Populasi ...
3.3.2Sampel...
3.3.2.1 BesarSampel ...
3.3.2.2 CaraPengambilanSampel... . 3.3.3 KriteriaInklusi ...
3.4 VariabelPenelitian... . 3.5 Definisioperasional(definisi,alatukur,caraukur,hasil ukur) 3.6 CaraKerja/CaraPengumpulanData...
3.6.1 IdentifikasiCRE...
3.6.2 IsolasiDNA...
3.6.3 PCR...
3.6.4ElektroforesisGelAgarosa...
3.6.5PemusnahanBahanPenelitian...
3.7 CaraPengolahandanAnalisisData...
3.8 KerangkaOperasional...
27 27 27 27 27 27 28 28 29 29 32 32 33 34 36 38 38 39
BABIVHASILDANPEMBAHASAN 4.1 Hasil...
4.2 Pembahasan... . 4.3 KeterbatasanPenelitian... .
40 47 57 BABVKESIMPULANDANSARAN
5.1 Kesimpulan...
5.2 Saran... . 58 58 DAFTARPUSTAKA...
LAMPIRAN...
BIODATARINGKASATAURIWAYATHIDUP
59 70 102
ix
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel
1. Klasifikasi Karbapenem... 10 2. Klasifikasi Karbapenemase (Gen-gen yang Paling Banyak
Ditemukan)...
3. Pilihan Obat untuk Terapi CRE...
4. Interpretasi MIC pada Karbapenem...
5. Primer yang Digunakan pada Penelitian Ini...
6. Komposisi Bahan Campuran PCR...
7. Pengaturan Suhu Termal untuk Proses Amplifikasi Gen
blaicpc-2...
8. Pengaturan Suhu Termal untuk Proses Amplifikasi Gen
aac(6’)-Ib...
9. Distribusi Sampel CRE yang Digunakan Berdasarkan Spesies Bakteri...
10. Pola Sensitivitas Sampel CRE terhadap Berbagai Jenis Antimikroba.... 42 11. Distribusi Genotip blaKpc-2 dan aac(6’)-Ib pada Sampel (N=28) ....
12. Distribusi Bakteri CRE dengan Genotip Gen aac(6’)-Ib dan blajcpc-2 Berdasarkan Spesies Bakteri (N=28)...
13. Pola Sensitivitas (Persentase) Sampel terhadap Berbagai
Antimikroba Berdasarkan Genotip aac(6’)-Ib dan blaKpc-2 (N=28) 14. Pola Sensitivitas (Berdasarkan MIC) Sampel terhadap Berbagai
Antimikroba Berdasarkan Genotip aac(6’)-Ib Positif dan
Negatif (N=28)...
15. Perbandingan Hasil Penelitian Lain Mengenai Prevalensi Gen blaKpc-2 pada CRE...
16. Perbandingan Hasil Penelitian Lain Mengenai Prevalensi Gen aac(6’)-Ib pada CRE...___________
12 17 23 32 35
35
36
41
43
43
45
46
47
52
x
DAFTAR GAMBAR
Gambar
1. PenggolonganAntimikrobaBerdasarkanCaraKerja...
2. PenggolonganAntimikrobaBerdasarkan SpektrumKerja...
3. ProporsiJenisBakteriCRE diAsia(2012)...
4. PenyebaranCREdiWilayahAsia...
5. LokasiKerjaAMEs...
6. ProsesPCR...
7. ContohHasilElektroforesisdari PCRGenblaKj>c-2yang
MenghasilkanAmplikon798bp...
8. ContohHasilElektroforesisdari PCRGenaac(6’)-Ibyang
MenghasilkanAmplikon482bp...
9. ContohHasil SampeldenganGenblaKPC-2 danaac(6’)-IbPositif... 44 10. Epidemiologi KPCdiBerbagaiNegaradiDuniaBesertaTahun
PertamaDitemukannya...
11. PenyebarandanPolaEndemisitasKPCdiDunia
Halaman 8 8 15 16 20 24
38
38
48 49
xi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
1. PerekapanNomor, SpesiesBakteri,ResistensiAntibiotik, danAsalSampel...
2. HasilPengolahanDatadenganSPSS Mengenai Pola ResistensiBerbagaiAntimikrobapadaSampel dengan Genaac(6’)-IbPositifdanNegatif...
3. HasilVisualisasi Genblaicpc-2...
4. HasilVisualisasi Genaac(6’)-Ib...
5. DokumentasiAlatdanCara Kerja...
6. SertifikatEtik...
7. SuratPersetujuanPengambilanData...
8. SuratSelesaiPenelitianLaboratoriumBioteknologi FKUnsri 9. LembarKonsultasi...
10.DraftArtikel... .
Halaman
70
78 80 82 84 85 86 87 88 89
xii
BABI
PENDAHULUAN
LatarBelakang
Penggunaan antimikroba sekarang telah menjadi tatalaksana umum dalam penanganan infeksi. Sejak diperkenalkannya penisilin pada tahun 1940-an, antimikroba berkembang sangat pesat di seluruh dunia dan semakin banyak digunakan (Lobanovska dan Pilla, 2017). Tingginya antimikroba tidak dapat dilepaskan dari adanya penggunaan tidak rasional. CDC pada tahun 2015 memperkirakan setidaknya 1.1
penggunaan yang
30% dari peresepan antimikroba di Amerika Serikat adalah peresepan yang tidak penting untuk diberikan.
Terlepas dari efektivitasnya dalam menangani infeksi, timbul masalah baru karena tingginya kemampuan adaptasi bakteri terhadap perubahan lingkungan yang kemudian menyebabkan terjadinya mutasi dan seleksi alamiah. Hal ini menyebabkan berkembangnya bakteri yang resisten terhadap antimikroba sehingga penggunaannya menjadi tidak lagi efektif (Saga dan Yamaguchi, 2009).
Penisilin spektrum luas adalah antimikroba yang paling banyak digunakan sejak tahun 2000 (Van Boeckel dkk, 2014). Imbasnya, angka resistensi juga meningkat seiring dengan tingginya penggunaan antimikroba ini. Penggunaan beragam kelas beta-laktam menyebabkan munculnya bakteri yang dapat mensintesis
Extended Spectrum Beta- Laktamase(ESBL) yang memiliki kemampuan untuk menghidrolisis cincin beta-laktam pada gologan penisilin, sefalosporin, dan aztreonam (Paterson dan Bonomo, 2005).
Tingginya kemunculan bakteri ESBL mendorong penggunaan karbapenem, salah satu obat golongan beta-laktam yang memiliki kekebalan terhadap enzim beta-laktamase spektrum luas (Katzung, 2015;
Munoz-Price dan Jacoby, 2012). Akibatnya, terjadi peningkatan
2
pemakaian karbapenem sebanyak 45% dari tahun 2000 dan 2010 (Van Boeckel dkk, 2014). Masalah berikutnya yang timbul adalah kenaikan angka resistensi terhadap karbapenem seiring dengan peningkatan penggunaannya(Ventola,2015).
Pembentukkan enzim karbapenemase adalah penyebab resistensi yang paling penting secara klinis karena enzim ini dapat menghidrolisis beta-laktam sertamenyebabkan makintingginya dosiskarbapenem yangdiperlukan.Genyangmenyandi enziminiterdapatpadaplasmidatau transposon sehingga mempermudah penyebarannya serta seringkali berkaitandengangenresistensilain(Meletis, 2016).
Enterobacteriaceae yang resisten terhadap karbapenem, sering disebut CRE {Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae), banyak ditemukan di berbagai negara danjumlahnya semakin meningkat. CRE yang memproduksi enzim karbapenemase disebut CP (Carbapenemase Producing)-CKE. Penelitian mengenai CP-CRE ini penting secara klinis karena golongan ini menyebabkan outbreak yang menyebar di seluruh dunia dalam dekade terakhir (Wendorf, 2015). Penelitian yang dilakukan Tamma, dkk (2016) menyatakan bahwa CP-CRE juga lebih virulen dibandingkan nonCP-CREdanmembawaprognosis lebihburuk.
Terdapatbanyakgen yangberhasil diidentifikasi sebagai pembawa sifat resistensi karbapenem. Gen-gen ini digolongkan berdasarkan klasifikasiAmblerkedalamkelasA,B, danD.UntukEnterobacteriaceae, blaitpcdari Amblerkelas Amenjadigen yangpaling menonjol. Penelitian oleh Yigitdkk (2001) menyatakan bahwa gen ini merupakan yangpaling prevalen, penyebarannya luas dan telah menyebabkan outbreak di Asia, AmerikaUtara,Eropa, sertaAfrika.
Hanya ada sedikit pilihan terapi untuk pengobatan infeksi CRE.
Belumadaregimenterapi resmiyang direkomendasikan hingga sekarang, sehinggamasih banyak yang meneliti efektifitas penggunaan obat-obat ini sebagai terapi tunggal maupun campuran, disamping karena banyaknya efeksampingyangditimbulkan(Morrilldkk,2015).
semua
3
Aminogiikosida adalah salah satu obat pilihan yang digunakan untuk infeksi CRE. Gentamisin disebut sebagai yang aktif terhadap Klebsiella pneumoniae, sedangkan amikasin paling aktif terhadap CRE lain(Livermoredkk,2010).
Penelitian oleh Chaudhary dan Payasi (2014) menyatakan bahwa resistensi terhadap aminogiikosida semakin meningkat tiap tahun dengan lajuyang membahayakan. Selamatahun 2017, angkasensitivitas terhadap gentamisin di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang tergolong menengah sampai rendah, bahkan lebih rendahjika dibandingkan dengan karbapenem(LianadanPatricia, 2017).
Diantara semua mekanismeresistensi yang diketahui, mekanisme terpenting adalah produksi aminoglycoside-modijying enzymes (AMEs) yang dapat mengubah kerja obat dengan membuatnya kurang berikatan dengan ribosom (Shaw dkk, 1993). Gen aac(6')-Ib adalah gen AMEyang paling sering menimbulkan resistensi terhadap gentamisin, tobramisin, kanamisin, danamikasin. Selainitukeberadaan geninijugasering disertai dengan keberadaan gen AME lainnya sehingga menyebabkan resistensi lebih luasterhadapobat-obataminogiikosidalain (Haidar dkk, 2016; Kim dkk,2011).
Peningkatan prevalensi infeksi CRE dan tidak tersedianya data prevalensi gen karbapenemase mendorong dilakukannya penelitian ini.
Gen karbapenemase yang diuji, blaicpc-2 dipilih karena merupakan gen yang paling banyak dilaporkan. Kemudian untuk terapi, di antara pilihan obat yang ada, aminogiikosida termasuk obat yang efektif dan banyak digunakan. Peneliti ingin melakukan penelitian terhadap aminogiikosida karena kelompok obat ini merupakan yang telah paling lama digunakan diantarapilihan obatinfeksiCRElain sehinggaangkaresistensinyasendiri telah lebih dulu banyak dilaporkan. Untuk menguji resistensinya, maka dilakukan identifikasi keberadaan gen aac(6’)-Ib. Penelitian lain telah melaporkan ditemukannya bakteri yang menyandi gen blaKPc danaac(6')-
4
Ibbersamaan karena ternyata keduanya dikode dalam plasmid yang (RamirezdanTolmasky,2010).
Hasil penelitian ini bertujuan selain untuk memberi informasi prevalensi gen blajcpc-2 pada CRE yang di isolasi dari pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang, juga dapat dijadikan pertimbangan penggunaan aminoglikosida sebagai terapi pasien infeksi CRE.
sama
1.2 RumusanMasalah
Berdasarkan latarbelakang diatas, rumusan masalah penelitian ini dibagimenjadi rumusanmasalahumumdankhusus.
1.2.1 RumusanMasalah Umum
Apakah terdapat gen blaicpc-2 dan aac(6’)-Ib pada bakteri CRE yang diisolasi dari spesimen pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad HoesinPalembangperiode September—November2017?
1.2.2 RumusanMasalah Khusus
1. Apakah terdapat gen blaitpc-2 pada CRE yang diisolasi dari pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November2017?
2. BagaimanapolakepekaanCREyangpositifbergenotipgenblaicpc-2?
3. Apakah terdapat gen aac(6’)-Ib pada CRE yang diisolasi dari pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November2017?
4. Bagaimana pola kepekaan CRE yang positifbergenotip gen aac(6>
Ib?
5. Apakah terdapatbakteri CREyangmenyandi genblaicpc-2 dan aac(6>
Ib secara bersamaan pada pasien infeksi di Rumah Sakit dr.
MohammadHoesinPalembangperiodeSeptember—November2017?
5
6. Bagaimana pola kepekaan pada CRE yang positif bergenotip gen blai<pc-2danaac(6’)-Ib?
1.3 Tujuan Penelitian
Tujuanpenelitianini dibagi menjaditujuanumumdankhusus.
1.3.1 TujuanUmum
Mengetahui ada tidaknya genblajcpc-2 serta gen resistensi aminoglikosida aac(6’)-IbpadaCREyang diisolasidari spesimenpasien infeksi diRumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November 2017.
1.3.2 TujuanKhusus
1. Mengidentifikasi gen blaKPc-2 pada CRE yang diisolasi dari pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November 2017 dengan menggunakan metode PCR (PolymeraseChainReaction).
2. MengetahuipolakepekaanCREyangpositifbergenotipgenblaicpc-2.
3. Mengidentifikasi gen aac(6’)-Ib pada CRE yang diisolasi dari pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November2017denganmenggunakanmetode PCR.
Mengetahui pola kepekaan CRE yang positifbergenotip gen aac(6’)- '
4.
Ib.
5. Mengetahui ada tidaknya bakteri CRE yang menyandi gen blaicpc-2 dan aac(6’)-Ib secara bersamaan pada pasien infeksi di Rumah Sakit dr. Mohammad Hoesin Palembang periode September—November 2017denganmenggunakanmetodePCR.
Mengetahui pola kepekaan CRE yang memiliki gen blaKPc-2 dan aac(6’)-Ib.
6.
6
1.4 ManfaatPenelitian
Manfaat dari penelitian ini dibagi menjadi manfaat teoritis dan manfaat praktis.
1.4.1 ManfaatTeoritis
Memberi landasan teoritis mengenai kejadian resistensi CRE melalui analisis molekular gen blaKPc-2 dan resistensi terhadap penggunaan aminoglikosida sebagai terapi infeksi CRE dengan analisismolekular gen aac(6’)-Ibdari CREyangdi isolasidi Rumah Sakitdr. MohammadHoesin PalembangperiodeSeptember—November2017.
i
1.4.2 ManfaatPraktis
1. Memberi informasi bagi tenaga kesehatan untuk meningkatkan efektivitas terapi yang digunakan dalam menangani pasien infeksi CREdi RumahSakitdr.MohammadHoesinPalembang.
2. Memberi informasi bagi institusi mengenai resistensi karbapenem dalam upaya penatalaksanaan dan langkah preventifpenyakit infeksi CRE.
3. Memberidataawaluntukpenelitian selanjutnyamengenaiinfeksi CRE di RumahSakitdr.MohammadHoesinPalembang.
i' •$£•>
'*j*-* / j
| iSK V
5 ;
V'»'►«
:\ >
-
•v£ £
♦»***■ )
\ /
t
A
w •
DAFTAR PUSTAKA
1■ Ageevets, V., Sopova,J., Lazareva, I., Malakhova,M., Ilina, E.,Kostryukova, E., Uskov, A.2017. Geneticenvironmentofthe blaKPC-2 gene in a Klebsiella pneumoniae isolate that may have been imported toRussia from Southeast Asia. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61(2), eO1856-16.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC5278738/, Diakses 28 Desember2018)
Almaghrabi, R., Clancy, C. J., Doi, Y., Hao, B., Chen, L., Shields, R. K., Wagener, M. M. 2014. Carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniaestrains exhibit diversity in aminoglycoside modifying enzymes, which exert varying effects on plazomicin and other agents. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, AAC - 00099. (https://pdfs.semanticscholar.org/44d0/
Cc535b47af4deaabfa6e2a9cf4aa6f9b4b85.pdf, Diakses28Desember2018) AnisKaruniawati, Y. R. S., danLestari, D.C. 2013. Detection ofcarbapenemase
and
!
I: :
: encoding genes in Enterobacteriace, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii isolated from patients at Intensive Care Unit Cipto Mangunkusumo Hospital in 2011. Acta. Med. Indones, 45, 101—106.
(http://www.inaactamedica.org/archives/2013/23770789.pdf, Diakses pada 28 Desember2018)
Anthony, K.B.,Fishman,N. O., Linkin,D. R., Gasink, L. B., Edelstein, P. H., &
Lautenbach, E. 2008. Clinical and microbiological outcomes of serious infections with multidrug-resistant gram-negative organisms treated with tigecycline. Clinical Infectious Diseases,
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18199038/, Diakses 29 Desember
i 46(4), 567-570.
2018)
Ayub, Maria dan Amna Islam. 2015. Carbapenems Comparative Analysis: A Comprehensive Review. InternationalJournal ofInnovative Pharmaceutical Sciences and Research, 3 (9), 2015, 1-17, (https.V/www.
researchgate.net/publication/287959156, Diakses 15 Juli2018).
Balm, M. N. D., Ngan, G., Jureen, R., Lin, R. T. P., dan Teo, J. 2011. Molecular characterization of newly emerged blaKPC-2-producing Klebsiella pneumoniae in Singapore. Journal of Clinical Microbiology, (http://icm.asm.org/content/earlv/2011/11/17/JCM.05914-1l.short Diakses
17Juli 2018).
Black, J. G. 2008. Microbiology: Principles and Explorations. AS: John Wiley danSons.
Brooks, G.F., Janet, S.B., Stephen A.M. 2007. Jawetz, Melnick and Adelbergs:
Mikrobiologi Kedokteran. Edisi 23. Terjemahan oleh Mudihardi, E., Kuntaman, Wasito, E.B., Mertaniasih, N.M., Harsono, S., dan Alimsardjono, L. Jakarta:EGC.
Calderon, C. B., dan Sabundayo, B. P. 2007. Antimicrobial classifications: drugs for bugs. Antimicrobial Susceptibility Testing Protocols, (http://www.facm.ucl.ac.be/intranet/books/ATB-susceptibility-protocols.pdf
7, I
#page=22. Diakses 15Juli 2018).
cn
60
Casin, I., Bordon, F., Bertin, P., Coutrot, A., Podglajen, I., Brasseur, R., dan Collatz, E. 1998. Aminoglycoside 6'-N-acetyltransferase variants ofthe Ib typewithalteredsubstrateprofileinclinical isolatesofEnterobactercloacae and Citrobacter freundii. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42(2), 209-215. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9527761,
Desember2018)
CDC. Antibiotic Use in the United States, 2017: Progress and Opportumties.
Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services (https://www.cdc.gov/antibiotic-use/stewardship-report/pdf/stewardship2 report.pdf.Diakses 18Agustus2018).
Cha, R. S., dan Thilly, W. G. 1993. Specificity, efficiency, and fidelity ofPCR.
(https://genome.cshlp.org/
Diakses 28
!
PCR Methods Appl, 3(3), 18-29
content/3/3/S18.fiill.pdf,Diaksespada 12Januari2019)
Chaudhary, M., dan Payasi, A. 2014. Resistance pattems and prevalence of\he aminoglycoside modifying enzymes in clinical isolates of gram negative pathogens. Global Journal of Pharmacology, 8(1), 73-79, (www.
academia.edu/download/39662194/Aminoglycoside resi Final paper.pdf, Diakses 14Juli2018).
Chen, Y.-T., Shu, H.-Y., Li, L.-H., Liao, T.-L., Wu, K.-M., Shiau, Y.-R., Lauderdale, T.-L. 2006. Complete nucleotide sequence of pK245, a 98- kilobase plasmid conferringquinolone resistanceand extended-spectrum-P- lactamaseactivityin aclinical Klebsiellapneumoniae isolate.Antimicrobial 50(11), 3861-3866. (https://
Agents and Chemotherapy,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16940067,Diakses7Januari2019).
Chiu, S.-K., Ma, L., Chan, M.-C., Lin, Y.-T.,Fung, C.-P., Wu, T.-L., Lin, J.-C.
2018. Carbapenem Nonsusceptible Klebsiella pneumoniae in Taiwan:
Dissemination and Increasing Resistance of Carbapenemase Producers During 2012-2015. Scientific Reports, 8(1), 8468. (https.V/www.
nature.com/articles/s41598-018-26691-z,Diaksespada 13 Januari2019) Clinical and Laboratory Standards Institute. 2018. M100 Performance Standards
forAntimicrobialSusceptibilityTesting. Edisi28.Pennsylvania: CLSI.
Codjoe, F. S., danDonkor, E. S. 2017. Carbapenemresistance: a review.Medical Sciences, 6(1), 1 (https://www.mdpi.eom/2076-3271/6/l/L Diakses 15 Juli 2018).
Cunha BA. Pharmacokinetic considerations regarding tigeeyeline for multidrug- resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae or MDR Acinetobacter baumannii urosepsis. J Clin Microbiol. 2009;47(5):1613. (http://icm.asm.org/content/
47/5/1613.shortDiakses4Januari2019)
Cuzon, G., Naas, T., dan Nordmann, P. 2011. Functional characterization of Tn4401, a Tn3-based transposon involved in blaKPC gene mobilization.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (http://aac.asm.org/content/
early/2011/08/15/AAC.05202-1l.shortDiakses 16Juli2018).
Cuzon, G., Naas, T., Truong, H., Villegas/M.-V., Wisell, K. T., Carmeli, Y., Nordmann, P. 2010. Worldwide diversity of Klebsiella pneumoniae that produce P-lactamase blaKPC-2 gene. Emerging Infectious Diseases, /6(9),
61
1349, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294963/, Diakses 16 Juli2018).
da Silva, K. E., Maciel, W. G., Sacchi, F. P. C., Carvalhaes, C. G., Rodrigues- Costa, F., da Silva, A. C. R., Gales, A. C. 2016. Risk factors for KPC- producingKlebsiellapneumoniae: watchoutforsurgery.JournalofMedical Microbiology, 65(6), 547-553 (https://imm.microbiologyresearch.org/
content/iournal/imm/10.1099/imm.0.000254, Diakses 11 Januari2019) Endimiani, A., Hujer, A. M., Perez, F., Bethel, C. R., Hujer, K. M., Kroeger, J.,
Jacobs, M. R. 2009. Characterization of bla KPC-containing Klebsiella pneumoniae isolates detected in different institutions in the Eastem USA.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 63(3), 427^137, (https://academic.oup.eom/jac/article-abstract/63/3/427/694650, Diakses pada 16Juli2018).
Finberg, R. W., Moellering, R. C., Tally, F. P., Craig, W. A., Pankey, G. A., Dellinger, E. P., Rolston, K. V. 2004.The importanceofbactericidaldrugs:
future direetions in infectious disease. Clinical Infectious Diseases, 39(9), (https://academic.oup.eom/cid/article-abstract/39/9/l314/
i
1314-1320,403940.Diakses 15Juli2018).
Frasson, I.,Cavallaro, A.,Bergo,C., Richter,S. N., dan Palu,G. 2011. Prevalence of aac (6’)-Ib-cr plasmid-mediated and chromosome-encoded fluoroquinoIone resistance in Enterobacteriaceae in Italy. Gut Pathogens, 3(1), 12 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3163596/, Diaksespada29 Desember2019)
Gameau-Tsodikova, S., & Labby, K. J. 2016. Mechanisms of resistance to aminoglycoside antibioties: overview and perspectives. MedChemComm, 7(1), 11-27. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4752126/, Diakses28Desember2018)
Haidar, G., Alkroud, A., Cheng, S., Churilla, T. M., Churilla, B. M., Shields, R.
K., Nguyen, M. H. 2016. Association between presence ofaminoglycoside modifying enzymes and in vitro activity of gentamicin, tobramycin, amikacin and plazomicin against KPC and ESBL-producing Enterobacter spp. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, AAC -
(http://aac.asm.org/content/early/2016/06/07/AAC.00869-16.abstract Diaksespada 15Juli2018).
Handoyo, Darmo dan Ari Rudiretna. 2000. Prinsip Umum dan Pelaksanaan Polymerase Chain Reaction (PCR) [General Principles and Implementation of Polymerase Chain Reaction]. Unitas, Vol.9,No. 1,17- 29, (https://core.ac.uk/download/pdf711980242.pdf. Diakses26Juli2018).
He, Q., Chen, W., Huang, L., Lin, Q., Zhang, J., Liu, R., dan Li, B. 2016.
Performance evaluation of three automated identification systems in detecting carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, /5(1), 40, (https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4915035/. Diakses26Juli2018).
Jana, S., dan Deb, J. K. 2006. Molecularunderstandingofaminoglycoside aetion and resistance. AppliedMicrobiology and Biotechnology, 70(2), 140-150, 00869.
62
Diakses 19 (https://link.springer.eom/article/l0.1007/s00253-005-0279-0,
Juli 2018).
Joshi, M., dan Deshpande, J. D. 2010. Polymerase chain reaetion: methods, principles and application. International Journal ofBiomedical Research, (http://vulms.vu.edu.pk/Courses/ZOQ731/Downloads/
METHODS. PRINCIPLES 2(1), 81-97,
POLYMERASE CHAIN REACTION
AND.pdf,Diakses26Juli2018).
Kapoor, G., Saigal, S., dan Elongavan, A. 2017. Action and resistance mechanisms of antibioties: A guide for clinicians. Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology,
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5672523/, Diakses 25 Juli
33( 3), 300,
2018).
Katzung, B.G.2012.Farmakologi DasardanKlinik. VolumeII.Edisi 12. Jakarta:
EGC.
Kim, S.-Y., Park, Y.-J., Yu, J. K., dan Kim, Y. S. 2011. Aminoglycoside susceptibility profiles of Enterobacter cloacae isolates harboring the (6’)-Ib gene. The Korean Journal ofLaboratory Medicine, 31(4), 279-281.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3190007/, Diakses 28 Desember2018)
Kim, Y. T., Jang, J. H., Kim, H. C., Kim, H., Lee, K. R., Park, K. S., Kim, Y. J.
2011. Identification of strain harboring both aac (6)-Ib and aac (6)-Ib-cr variant simultaneouslyinEscherichiacoliandKlebsiella pneumoniae.BMB Rep, 44(4), 262-266, (https://www.researchgate.net/profileA/oung Jin Kim10/publication/51081026.Diakses 15 Juli2018).
Lee, C.-R., Lee, J. H., Park, K. S., Kim, Y.B., Jeong, B. C., danLee, S. H. 2016.
Global dissemination ofcarbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae:
epidemiology, genetic context, treatment options, and detection methods.
Frontiers in Microbiology, 7, 895. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC4904035/,Diaksespada 11 Januari2019)
Lee,N.Y.,Lee, C.C.,Huang, W.H.,Tsui,K.C.,Hsueh,P.R., danKo, W.-C. 2012.
Cefepime therapy for monomicrobial baeteremia caused by cefepime- susceptible
Enterobacteriaceae: MIC matters. Clinical Infectious Diseases, 56(4), 488- 495. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2309093lA Diakses 28 Desember2018)
Liana, P. dan Patricia, V. 2017. Pola Kuman dan Kepekaan terhadap Antibiotik RSUP Dr. Mohammad Hoesin Palembang 2017. Palembang: Instalasi Patologi Klinik dan Mikrobiologi Rumah Sakit Umum dr. Mohammad Hoesin.
aac
extended-spectrum beta-lactamase-producing
Ligozzi, M., Bemini, C., Bonora, M. G., deFatima, M., Zuliani, J., dan Fontana, R. 2002. Evaluation of the VITEK 2 system for identification and antimicrobial susceptibility testing of medically relevant gram-positive cocci. Journal of Clinical Microbiology, 40(5), 1681-1686, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/aiticles/PMC130656/. Diakses 25 Juli 2018).
63
Livermore, D. M., Mushtaq, S., Warner, M., Zhang, J.C., Maharjan, S., Doumith, M.,danWoodford, N.2010.Activityofaminoglycosides, includingACHN- 490, against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 66(1), 48—53, (https://academic.oup.corn/
iac/article-abstract/66/1/48/725207,Diakses 14 Juli2018).
Livermore, D. M., Warner, M., Mushtaq, S., Doumith, M., Zhang, J., dan Woodford, N. 2011. What remains against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae? Evaluation ofchloramphenicol, ciprofloxacin, colistin, fosfomycin, minocycline, nitrofurantoin, temocillin and tigecycline.
International Journal of Antimicrobial Agents,
(https://www.ncbi.nlm.nih.gOv/pubmed/21429716, Diakses 29 Desember 2018)
Lobanovska, M., dan Pilla, G. 2017. Focus: Drug Development: Penicillin’s Discovery and Antibiotic Resistance: Lessons for the Future? The Yale Journal ofBiology and Medicine, 90(1), 135. (https://www.ncbi.nlm.nih, gov/pmc/articles/PMC5369031/, Diakses 18 Agustus2018).
Lutgring, J. D., dan Limbago, B. M. 2016. The problem of carbapenemase producing carbapenem-resistant Enterobacteriaceae detection. Journal of Clinical Microbiology, (http://icm.asm.org/content/earlv/2016/01/04/JCM, 02771-15.abstract. Diakses 17Juli 2018).
Machuca, J., Ortiz, M., Recacha, E., Diaz-De-Alba, P., Docobo-Perez, F., Rodnguez-Martmez,J.-M.,& Pascual,A. 2016.ImpactofAAC(60-Ib-cr in combinationwithchromosomal-mediatedmechanismson clinicalquinolone resistance in Escherichia coli. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 71(11), 3066-3071. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/27494906.
Diakses28Desember2018)
Magalhaes, M. L., dan Blanchard, J. S. 2009. Aminoglycosides: Mechanisms of action and resistance. In Antimicrobial Drug Resistance (pp. 171-181).
Springer, (https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-l-59745-18Q-214.
Diakses 19Juli2018).
Magiorakos, A., Srinivasan, A., Carey, R. B., Carmeli, Y., Falagas, M. E., Giske, C. G., 01sson-Liljequist, B. 2012. Multidrug-resistant, extensively drug- resistant and pandrug-resistantbaeteria: an intemational expertproposal for interim Standard definitions for acquired resistance. Clinical Microbiology and Infection, 18(3), 268-281, (https://onlinelibrary.wilev.com/doi/abs/
10.1111/i.1469-0691.2011.0357Q.x.Diakses 16 Juli2018).
Meletis, G. 2016. Carbapenem resistance: overview ofthe problem and future perspectives. Therapeutic Advances in Infectious Disease, 5(1), 15-21, (ioumals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/2049936115621709. Diakses 14Juli 2018).
Mendes, R. E., Mendoza, M., Banga Singh, K. K., Castanheira, M., Bell, J. M., Tumidge, J. D.,Jones, R. N. 2013. Regional Resistance Surveillance Program Results for 12 Asia-Pacific Nations (2011). Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 57(11), 5721-5726. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pmc/articles/PMC3811293/, Diakses28 Desember2018)
37(5), 415-419.
64
Morrill, H. J., Pogue, J. M., Kaye, K. S., dan LaPlante, K. L. 2015. Treatment options for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. In
OpenOxford University Press,
forum infections ciiseases(Vol. 2).
(https://academic.oup.eom/ofid/article-abstract/2/2/ofv050/1412414, Diakses 14 Juli 2018).
Morris, D., O’Hare, C., Glennon, M., Maher, M., Corbett-Feeney, G., dan Cormican, M. 2003. Extended-spectrum {i-lactamases in Ireland, including novel enzyme, TEM-102.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy,47(8), 2572-2578, (aac.asm.org/content/47/8/2572.short Diakses 15 Juli 2018).
Munoz-Price, L. S., dan Jacoby, G. A. 2012. Extended-spectrum beta-lactamases.
UpToDate Online,
(https://www.uptodate.com/contents/extended-spectrum- beta-lactamases. Diakses 14 Juli 2018).
Munoz-Price, L. S., Poirel, L., Bonomo, R. A., Schwaber, M. J., Daikos, G. L., Cormican, M., Hayden, M. K. 2013. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. The Lancet Infectious 13(9), 785-796. (https://www.sciencedirect.com/science/
article/pii/S 1473309913701907. Diakses 28 Desember 2018)
Neves Andrade, L., Curiao, T., Cristina Ferreira, J., Mucedola Longo, J., Cameiro Climaco, E., Martinez, R., Del Peloso, P. F. 2011. Dissemination of blaKPC-2 by the Spread of Klebsiella pneumonia Clonal Complex 258 Clones (ST258, ST11, ST437) and Plasmids (IncFII, IncN, IncL/M) among Enterobacteriaceae Species in Brazil. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(7), 3579-3583. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
21576442/. Diakses pada 12 Januari 2019)
Newton, C.R. dan A. Graham. 1994. PCR. UK: Bios Scientific Publisher.
Nordmann, P., Cuzon, G., dan Naas, T. 2009. The real threat of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing baeteria. The Lancet Infectious Diseases, 9(4), 228-236. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19324295.
Diakses 28 Desember 2018)
Nordmann, P., dan Poirel, L. 2014. The difficult-to-control spread of carbapenemase producers among Enterobacteriaceae worldwide. Clinical Microbiology and Infection, 20(9), 821-830. (https://www.clinical microbiologyandinfection.com/article/S 1198-743X( 14)65086-2/pdf.
a
Diseases,
Diakses 12 Januari 2019)
Nordmann, P., Gniadkowski, M., Giske, C. G., Poirel, L., Woodford, N., Miriagou, V., dan Carbapenemases, E. N. 2012. Identification and sereening of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae.
ClinicalMicrobiologyand Infection,/<S(5), 432-438, (https://onlinelibrary.wilev.com/doi/abs/ 10,1111/
i. 1469-0691.2012.03815.x. Diakses 16 Juli 2018).
Oteo, J., Perez-Vazquez, M., Bautista, V., Ortega, A., Zamarron, P., Saez, D., Aracil, B. 2016. The spread of KPC-producing Enterobacteriaceae in Spain:
WGS analysis of the emerging high-risk clones of Klebsiella pneumoniae ST1 l/KPC-2, ST101/KPC-2 and ST512/KPC-3. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 71(12), 3392-3399
pubmed/27530752. Diakses pada 11 Januari 2019)
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
65
Park, C. H., Robicsek, A., Jacoby, G. A., Sahm, D., dan Hooper, D. C. 2006.
Prevalence in the United States ofaac (6')-Ib-cr encoding a ciprofloxacin- modifying enzyme. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(11), 3953-3955. (http://aac.asm.Org/content/50/l1/3953.fulj, Diakses pada 15 Juli 2018)
Papp-Wallace, K. M., Bethel, C. R., Distler, A. M., Kasuboski, C., Taracila, M., dan Bonomo, R. A. 2010. Inhibitor resistance in the KPC-2 P-lactamase, a preeminent property ofthis class A P-lactamase. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 54(2), 890-897 (httPS.V/www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/
articles/PMC2812178/,Diakses 12Januari2019)
Papp-Wallace, K.M., Endimiani, A.,Taracila,M.A., dan Bonomo, R. A. (2011).
Carbapenems: past, present, and future. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, (http://aac.asm.org/content/early/2011/08/22/AAC.00296-
11.shortDiakses 14Juli2018).
Pasteran, F., Lucero, C., Soloaga, R., Rapoport, M., danCorso, A. 2011. Can imipenem and meropenem Vitek 2 MICs for detection of suspected KPC and other-carbapenemase producers among species of Enterobacteriaceae? Journal of Clinical Microbiology, 49(2), 697—701, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3043475/, Diakses 26 Juli 2018).
Paterson, D. L., dan Bonomo, R. A. (2005). Extended-spectrum P-lactamases: a clinical update. Clinical Microbiology Reviews, J8(4), 657—686, (http://cmr.asm.org/content/18/4/657.short,Diakses 14Juli2018).
Pereira,P. S.,deAraujo,C.F. M., Seki, L. M., Zahner, V., Carvalho-Assef, A. P.
D.,danAsensi,M. D.2012. Updateofthe molecularepidemiologyofKPC- 2-producing Klebsiellapneumoniae in Brazil: spread ofclonal complex 11 (ST11, ST437 and ST340). Journal ofAntimicrobial Chemotherapy, 68(2), 312-316 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23070735/. Diakses pada 11 Januari2019)
Perez, F., dan Van Duin, D. 2013. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: a menace to our most vulnerable patients. Cleveland Clinic Journal of Medicine, 80(4), 225, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/
PMC3960994/.Diakses 16 Juli2018).
Perry, J. A., Westman, E. L., & Wright, G. D. 2014. The antibiotic resistome:
what’s new? Current Opinion in Microbiology, 21, 45-50.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/25280222. Diakses 28 Desember 2018)
Pincus DH. Microbial Identification Using The Biomerieux Vitek 2 System. In:
MillerMJ,editor. EncyclopediaofRapidMicrobiologicalMethods.Volume II. 2006, (https://store.pda.org/bookstoreyTableofContents/ERMM V2Ch01.
pdf..Diakses25Juli2018).
Poirel,L., Walsh,T. R.,Cuvillier,V., danNordmann,P. 2011.MultiplexPCRfor detection of acquired carbapenemase genes. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease, 70(1), 119-123. (https://www.sciencedirect.com/
science/article/pii/S0732889310005559. Diaksespada 15 Juli2018)
we use
1
-
i
i
I
66
Qi, Y., Wei, Z., Ji, S., Du, X., Shen, P., dan Yu, Y. 2010. ST11, the dominant clone of KPC-producing Klebsiella pneumoniae in China. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 66(2), 307-312. (https://www.ncbj.
nlm.nih.gov/pubmed/21131324/,Diaksespada 12Januari2019)
Queenan, A. M., dan Bush, K.2007.Carbapenemases: theversatile P-lactamases.
Clinical Microbiology Reviews, 20(3), 440-458, (http://cmr.asm.org/
content/20/3/440.shortDiakses 15Juli2018).
Ramirez, M. S., dan Tolmasky, M. E. 2010. Aminoglycosidemodifyingenzymes.
DrugResislance Updates, J3(6), 151-171, (https://www.sciencedirect.com/
Science/article/pii/S1368764610000385.Diaksespada 15Juli2018).
Ramirez, M. S., Nikolaidis, N., dan Tolmasky, M. 2013. Rise and dissemination of aminoglycoside resistance: the aac (6')-Ib paradigm. Frontiers in Microbiology, 4, 121, (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fmicb.
2013.00121/fulhDiakses25Juli 2018).
Rather, P. N., Munayyer, H., Mann, P. A., Hare, R. S., Miller, G. H., dan Shaw, K.J. 1992.Geneticanalysisofbacterial acetyltransferases: identification of amino acids determining the specificities of the aminoglycoside 6’-N- acetyltransferase Ib and Ila proteins. Journal of Bacteriology, 774(10), 3196-3203, (http://ib.asm.Org/content/l74/10/3196.short Diakses 20 Juli 2018).
Redgrave, L. S., Sutton, S. B., Webber, M. A., dan Piddock, L. J. V. 2014.
Fluoroquinolone resistance: mechanisms, impact on bacteria, and role in evolutionary success. Trends in Microbiology, 22(8),
(https://w\vw.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24842194.Diakses 7Januari2019).
Saga, T., dan Yamaguchi, K. 2009. Historyofantimicrobial agentsand resistant bacteria. JMAJ, (http://www.med.or.jp/english/pdf72009 02/103 108.pdf, Diakses28 Juli2018).
Saharman, Y. R.,Karuniawati, A., Sedono, R., Aditianingsih, D., Sudarmono, P., Verbrugh, H. A., dan Severin, J. A. (n.d.). Endemic NDM-l-producing Klebsiellapneumoniae in aLargeIntensiveCare Unit in Jakarta, Indonesia.
(https://www.researchgate.net/profile/Yulia Saharman2/publication/322118 152 Endemic NDM-l-producing Klebsiella pneumoniae in a Large Intensive Care Unit in Jakarta Indonesia/links/5a544302aca2725638cb67 01/Endemic-NDM-l-producing-Klebsiella-pneumoniae-in-a-Large-
Intensive-Care-Unit-in-Jakarta-Indonesia.pdf. Diakses pada 12 Januari 2019)
Sampaio, J. L. M., dan Gales, A. C. 2016. Antimicrobial resistance in Enterobacteriaceae in Brazil: focuson P-lactams and polymyxins. Brazilian Journal of Microbiology, 47, 31-37. (https://www.sciencedirect.com/
science/article/pii/S1517838216310334,Diaksespada 12Januari2019) Sbrana, F., Malacame, P., Viaggi, B., Costanzo, S., Leonetti, P., Leonildi, A.,
Menichetti, F. (2012). Carbapenem-sparing antibiotic regimens for infections caused by Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing K.
Pneumoniaeinintensivecare unit. Clinical Infectious Diseases, 56(5), 697- 700. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23155147.
Desember2018)
438—445
Diakses 29
I
67
Shaw, K.J., Rather, P. N.,Hare, R. S.,danMiller,G. H. 1993.Moleculargenetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes. Microbio/ogicalReviews, 57(1), 138-
163, (http://mmbr.asm.Org/content/57/l/138.short,Diakses 15 Juli2018).
Shmara,A., Weinsetel, N., Dery, K.J., Chavideh, R., dan Tolmasky, M. E. 2001.
Systematic analysis of a conserved region of the aminoglycoside 6'-N- acetyltransferasetype lb. Antimicrobial Agents andChemotherapy, 45(12), (https://www.ncbi.nim.nih.gov/pmc/articles/PMC90828/, 3287-3292.
Diakses28 Desember2018)
Silva-Sanchez, J., Cruz-Trujillo, E., Barrios, H.,Reyna-Flores, F., Sanchez-Perez, A., Garza-Ramos, U., & Consortium, B. R. 2013. Characterization of
in extended- plasmid-mediated quinolone resistance (PMQR) genes
spectrum (3-lactamase-producing Enterobacteriaceae pediatric clinical isolates
(ioumals.plos.org/plosone/article?id—10.1371/]oumal.pone.0077968, Diaksespada 13Januari 2019)
Subramanian, G., Gnanasoundari, P., Chakraborty, S., & Krishnan, P. 2016.
Occurrenceofaac (6’)-Ib variantsamong Enterobacteriaceae: Is aac (6’)-Ib- cr the most predominant variant? Indian Journal ofMedical Microbiology, 34(3). (http://www.iimm.org/article.asp?issn=::Q255-0857;year=2016:volume
=34:issue-3:spage=400:epage-401:aulast=Subramanian, Desember2018)
Tamma, P. D., Goodman, K. E., Harris, A. D., Tekle, T., Roberts, A., Taiwo, A., dan Simner, P. J. 2016. Comparing the outcomes of patients with carbapenemase-producing and non-carbapenemase-producing carbapenem- resistant Enterobacteriaceae bacteremia. Clinical Infectious Diseases, (https://academic.oup.eom/cid/article-abstract/64/3/257/2452664. Diakses
14Juli2018).
Tortora G.J., Funke B.R., Case C.L. 2013. Microbiology, an Introduction. Edisi 10.AS: AddisonWesleyLongmanInc.
Tumbarello, M., Viale, P., Viscoli, C., Trecarichi,E. M., Tumietto, F., Marchese, A., Cristini, F. 2012. Predictors of mortality in bloodstream infeetions caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K.
pneumoniae: importance of combination therapy. Clinical Infectious Diseases, 55(7), 943-950. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
22752516/,Diakses29Desember2018)
Tseng, I.-L.,Liu, Y.-M., Wang, S.-J., Yeh,H.-Y., Hsieh, C.-L., Lu, H.-L.,Mu,J.- J. 2015. Emergence ofcarbapenemaseproducingKlebsiellapneumonia and spread ofKPC-2 and KPC-17 inTaiwan: anationwide study from 2011 to 2013. PloS One, 10(9), eO138471. (ioumals.plos.org/plosone/article?
id=l0.1371/ioumal.pone.0138471,Diaksespada 15 Januari2019)
Tzouvelekis, L. S.,Markogiannakis, A.,Piperaki,E., Souli,M., danDaikos, G.L.
2014. Treating infeetions caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clinical Microbiology and Infection, 20(9), 862-872, (https://onlinelibrary.wilev.eom/doi/abs/10.l111/1469-0691.12697. Diakses 18 Juli2018).
e77968.
8(10),
PLoS One,
Mexico.
in
Diakses 28
68
Tzouvelekis, L. S., Markogiannakis, A., Psichogiou, M., Tassios, P. T., dan Daikos, G. L. 2012. Carbapenemases in Klebsiella pneumoniae and other Enterobacteriaceae: an evolving crisis of global dimensions. Clinical Microbiology Reviews, 25(4), 682-707, (cmr.asm.org/content/25/4/682, short Diakses 15Juli 2018).
University of North Carolina. 2013. Biological Waste Disposal Policy, (https://ehs.unc.edu/biological/policvADiakses 1 Oktober2018).
VanBoeckel,T. P.,Gandra, S.,Ashok,A., Caudron, Q., Grenfell, B. T.,Levin, S.
A., dan Laxminarayan, R. 2014. Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of national pharmaceutical sales data. The Lancet Infectious Diseases, 14(8), 742-750, (https://www.sciencedirect.com/
science/article/pii/S1473309914707807,Diakses 18Agustus2018).
Ventola,C. L. 2015.TheAntibioticResistanceCrisis: Part 1:CausesandThreats.
Pharmacy and Therapeulics, 40(4), 277-283, (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/pmc/articles/PMC437852lA Diakses 14 Juli2018).
Villegas, M. V., Lolans, K., Correa, A., Suarez, C. J., Lopez, J. A., Vallejo, M.
2006. Firstdetection ofthe plasmid-mediatedclassA carbapenemase KPC- 2 in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae from South America.
Antimicrobial Agen/s and Chemotherapy,
(aac.asm.org/content/50/8/2880.shortDiakses 15Juli2018).
Wailan,A.M., danPaterson,D. L.2014.ThespreadandacquisitionofNDM-1: a multifactorial problem. Expert Review of Anti-Infective Therapy, 12(1), (https://www.tandfonline.eom/doi/abs/l0.1586/14787210.2014.
856756, Diaksespada 12Januari2019)
Wendorf, K. A., Kay, M., Baliga, C., Weissman, S. J., Gluck, M., Verma, P., Eckmann, K. 2015. Endoscopic retrograde cholangiopancreatography- associatedAmpC Escherichiacoli outbreak. Infection Controldan Hospital Epidemiology, 36(6), 634-642, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
25817743A Diakses 14Juli 2018).
Wolf, E.,Vassilev,A.,Makino, Y.,Sali, A.,Nakatani, Y., danBurley, S. K. 1998.
Crystal structure of a GCN5-related N-acetyltransferase: Serratia marcescens aminoglycoside 3-N-acetyltransferase. Cell, 94(4), 439-449.
(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9727487. Diakses 28 Desember 2018)
Woodford,N., Eastaway,A.T., Ford, M., Leanord,A., Keane, C., Quayle, R. M., Livermore, D. M. 2010. Comparison of BD Phoenix, Vitek 2, and MicroScan automated Systems for detection and inference ofmechanisms responsible for carbapenem resistance in Enterobacteriaceae. Journal of Clinical Microbiology, 48(8), 2999-3002, (https://www.ncbi.nlm.
nih.gov/pmc/articles/PMC2916632ADiakses25 Juli2018).
Woronowicz, Kamil.2005. AgaroseGelElectrophoresis, (http://schepartzlab.vale.
edu/intranet/protocols/AgaroseGelElectrophores.pdf, Diakses pada 26 Juli 2018).
Xu, Y., Gu, B., Huang, M., Liu, H., Xu, T., Xia, W., dan Wang, T. 2015.
Epidemiology of carbapenem resistant Enterobacteriaceae (CRE) during 50(8), 2880-2882,
91-115.
.
69
2000-2012 in Asia.
Journal of Thoracic Disease,7(3), 376, (http://jtd.amegroups.eom/article/view/4133/html, Diakses 17 Juli 2018).
Yigit, H., Queenan, A. M., Anderson, G. J., Domenech-Sanchez, A., Biddle, J.
W., Steward, C. D., Tenover, F. C. 2001. Novel carbapenem-hydrolyzing p- lactamase, KPC-1, from a carbapenem-resistant strain of Klebsiella pneumoniae.
Antimicrobial Agents andChemotherapy, 45{4),1151-1161, (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2224771A Diakses 14 Juli 2018).
Yoo, J. S., Kim, H. M., Yoo, J. II, Yang, J. W., Kim, H. S., Chung, G. T., dan Lee, Y. S. 2013. Detection of clonal KPC-2-producing Klebsiella pneumoniae ST258 in Korea during nationwide surveillance in 2011. Journal of Medical Microbiology, 62(9), 1338-1342. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/23741020. Diakses pada 28 Desember 2019)
Zhao, Z., Lan, F., Liu, M., Chen, W., Huang, L., Lin, Q., & Li, B. 2017.
Evaluation of automated systems for aminoglycosides and fluoroquinolones susceptibility testing for Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae.
Antimicrobial Resistance & Infection Control, 6(1), 77.
(https://aricioumal.biomedcentral.eom/articles/10.l 186/sl 3756-017-0235-7, Diakses 28 Desember 2018)
!
