Farmasetika III (Sediaan Solid) | Sri Juita Rahmadhona 's Blog

(1)

METODE UJI DISOLUSI

SEDIAAN PADAT

Laboratorium Teknologi Solida FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS

ANDALAS ERIZAL ZAINI

(2)

Bahan Aktif Farmasi

 Bahan Aktif Farmasi dan Bahan Eksipien Farmasi Kebanyakan Berada dalam Fase Padat.

 Bentuk Sediaan Farmasi yang Populer Dipasaran adalah Sediaan Padat Terutama, Tablet, Kapsul dan Serbuk Sekitar ± 80 % dan Diberikan Secara Oral, karena Pemberian Sediaan Padat melalui Rute Oral Lebih Menyenangkan.

 Sediaan Parenteral juga Ada yang Diformulasi dalam Bentuk Fase Padat (Dry Injection)

 Sekitar 40 % Bahan Aktif Farmasi yang diformulasi menjadi bentuk sediaan padat memiliki kelarutan yang rendah dalam air.

Int. J. Pharm. 2007,339,7,3-8

Babu and Nangia, Cryst. Growth Des. 2011,11,7,2662–2679

(3)

Senyawa Padat Obat secara Umum diklasifikasikan :

Kristalin : memiliki susunan molekul yang teratur dalam ruang tiga dimensi. Fase kristalin dapat memiliki susunan dan konformasi molekul yang berbeda, disebut Polimorf



_{Amorf : merupakan padatan yang memiliki}

susunan kisi kisi tiga dimensi yang acak dan tidak

teratur, tidak memiliki periodesitas.



Amorf

: merupakan padatan yang memiliki

susunan kisi kisi tiga dimensi yang acak dan tidak

teratur, tidak memiliki periodesitas.



_{Solvat/Hidrat (pseudopolimorf) :}

Jika

molekul pelarut (air, metanol dll) menempati

posisi yang teratur dalam suatu kisi kristal. Jika

molekul pelarut tersebut air, lazimnya di sebut

hidrat.



_{Solvat/Hidrat (pseudopolimorf)}

_:

Jika

molekul pelarut (air, metanol dll) menempati

(4)

Bauer, J., Spanton, S., Henry, R., Quick, J., Dziki, W., Porter, W., dan Morris, J.,, Pharmaceutical

Research, 18, 859-866. (2001)

Ritonavir: an Extraordinary Example of Conformational Polymorphism

Gambar . A) Form I dan B) Form II

(5)

Penelitian tentang Disolusi telah dimulai pada tahun 1897 oleh Noyes dan Whitney (Profesor kimia di MIT, USA) , artikel dengan judul “ laju pelarutan senyawa padat dalam pelarut” .

Beliau mempelajari proses disolusi dua senyawa yang sukar larut, asam benzoat dan timbal klorida.

��

= konsentrasi senyawa padat pada waktu t

K = konstanta laju disolusi

I. Pendahuluan

(6)

Berdasarkan riset yang dilakukan Ilmuwan Jerman, Brunner dan Tolloczko (1900), laju disolusi juga dipengaruhi oleh luas permukaan serbuk, kecepatan pengadukan dan temperatur media disolusi. Sehingga

eq. 1, dapat dimodifkasi sebagai berikut :

��

=

�

.

�

(

�

−

�

)

…

..

(

��

.2

)

S = luas permukaan serbuk

Dokoumetzidis and Macheras, Int. J. Pharm, 2006,321,1-11

(7)

Uji disintegrasi pertama kali secara resmi untuk

sediaan tablet dicantumkan dalam

Pharmacopeia

Helvetica

pada tahun 1934, yang menggunakan air

sebagai medium pada temperatur 37 ◦C dan diaduk

secara periodik.

Sementara

United States Pharmacopeia,

mencantumkan Uji disintegrasi pada Edisi ke XIV

tahun 1950.

Beberapa metode lain dikembangkan untuk lebih

mensimulasikan dengan kondisi secara

in vivo

spt :

menggunakan cairan lambung buatan ,

memvariasikan nilai pH medium , adanya gerakan

peristaltik dan adanya makanan.

(8)

Hubungan antara Disolusi in Vitro dan Ketersediaan Hayati Obat dalam Plasma

Laju disolusi partikel obat yang telah mengalami proses

disintegrasi dari sediaan padat (kapsul, Tablet etc) merupakan

faktor penting/ utama dalam menentukan ketersediaan obat dalam plasma.

Semakin banyak jumlah senyawa obat yang terdisolusi dalam

medium saluran cerna, maka akan semakin banyak juga molekul obat yang diabsorpsi / ber permeasi kedalam membran lipid

saluran cerna

.

Edwards, L.J.,. Trans. Faraday Soc. 1951, 47, 1191–1210

(9)

Kasus sediaan tablet Tolbutamida yang dipasarkan di Canada

Penelitian terhadap beberapa sediaan tablet

tolbutamida mengambarkan uji disintegrasi secara in vitro tidak dapat membedakan antara partikel

senyawa obat yang terdisolusi lebih cepat atau lambat.

Sedikit Perubahan dalam formula sediaan tablet Tolbutamida menunjukkan efek hipoglikemik yang sangat signifkan.

Levy, G., Can. Med. Assoc. J. 1964, 90, 978–979.

(10)

Kasus dramatis : ketersediaan hayati sediaan tablet digoxin pada tahun 1971 di UK dan USA

Formulasi yang berbeda (sediaan yang berbeda) digoxin memberikan perbedaan lebih dari tujuh kali lipat kadar plasma

digoxin dalam serum.

FDA USA berkolaborasi dengan Prof. John Wagner (Pakar Biofarmasetika) untuk

melakukan riset dan uji disolusi thd 44 lot dari 32 perusahaan farmasi yang

memproduksi tablet digoxin 0.25 mg

Hasil : uji disolusi dapat membedakan

dan menjelaskan perbedaan ketersediaan hayati dari sediaan tablet digoxin.

Lindenbaum, J., Mellow, M.H., Blackstone, M.O., Butler Jr., V.P.,.. N. Engl. J. Med. 1971, 285, 1344–

1347. Fraser, E.J., Leach, R.H.,

(11)

Kasus toksisitas Fenitoin pada sejumlah pasien

Fenitoin merupakan obat anti epilepsi dengan rentang terapetik yang sempit = 10 – 20

microgram/mL

Perubahan eksipient kalsium sulfat sebagai bahan pengisi tablet fenitoin dengan laktose menyebabkan kasus toksisitas pada sejumlah pasien.

Hal ini diakibatkan sifat hidroflisitas laktosa, meningkatkan disolusi fenitoin dalam media saluran cerna, shg juga meningkatkan

ketersediaan hayati fenitoin dalam plasma sehingga melewati rentang terapetik.

Tyrer, J.H., Eadie, M.J.,

(12)

Pentingnya Uji Disolusi Sediaan

Padat

Uji disolusi untuk memprediksi

absorpsi dan ketersediaan

hayati obat

(13)

Class I – kelarutan Tinggi,

Permeabilitas Tinggi Class II – kelarutan Rendah, Permeabilitas Tinggi

Diltiazem, metformin HCl, metoprolol,

parasetamol, propranolol, verapamil Karbamazepin, felodipine, glibenclamide, asam mefenamat, griseopulvin, ketokenazole, telmisartan

Class III - kelarutan Tinggi,

Permeabilitas Rendah Class IV – kelarutan Rendah , Permeabilitas Rendah

Acyclovir, atenolol, captopril, simetidine,

ranitidine, neomisin. Cefuroxime, klortiazide, siklosporin, furosemida, itrakonazol, tobramysin

Klasifkasi BCS beberapa senyawa aktif obat di

pasaran

(14)

Kelas BCS % senyawa obat di

pasaran dalam tahap R&D% senyawa obat

I 35 5-10

II 30 60-70

III 25 5-10

IV 10 10-20

Senyawa Obat yang memiliki kelarutan rendah di pasaran dan dalam tahap riset dan

pengembangan

(15)

Defnisi disolusi : proses suatu zat padat memasuki pelarut untuk menghasilkan suatu larutan. Secara sederhana disolusi adalah proses zat padat melarut.

Tablet/kapsul

Granul/aggregat

Partikel Halus

Zat aktif terlarut

Zat aktif dlm sirkulasi sistemik

Fasa Farmasetik Fasa Farmakokinetika Fasa Farmakodinamika

(16)

Tahapan yang dilalui oleh sediaan padat dalam

tubuh :

1. Tahap awal, adanya kelambatan reaksi awal 2. Pembasahan sediaan tablet/kapsul

3. Penetrasi cairan kedalam sediaan tablet/kapsul

4. Tablet/kapsul terdisintegrasi menjadi granul-granul

5. Deaggregasi granul menjadi partikel-partikel halus (fine)

6. Disolusi zat aktif sediaan tablet/kapsul dalam cairan saluran cerna 7. Absorpsi molekul zat aktif melalui dinding saluran cerna

8. Zat aktif berada dalam sirkulasi sistemik

(17)

Identifikasi desain formulasi yang memberikan respons terapetik yang paling baik.

Untuk persyaratan release produk jadi ke pasaran (Quality Control Test)

Verifikasi reprodusibilitas antar batch sediaan padat

Identifikasi apakah perubahan dalam formula atau proses manufaktur setelah produk dipasarkan dapat mempengaruhi aktivitas terapetik.

Sebagai salah satu syarat untuk menentukan apakah produk generik dapat disetujui atau tidak oleh badan berwenang.

Peranan Uji Disolusi

(18)

solid

Stagnant layer

Larutan ruah

Konsentrasi Matriks solid

Bentuk sediaan

C sat

Fase ruah atau larutan ruah

C sol C sol

Film lapisan tak bergerak h

(19)

Teori Film (teori model lapisan

disfusi )

Jika suatu partikel dicelupkan kedalam cairan

(media), partikel akan mulai melarut dan

dikelilingi oleh lapisan flm pelarut (tak bergerak),

dengan ketebalan (h) yang akan tergantung pd

kondisi pengadukan.

Gradien konsentrasi akan terjadi di

sepanjang lapisan (flm) yang setara

dengan ( C sat – C sol). C sat adalah

konsentrasi jenuh zat aktif dan C sol

(20)

Jika keadaan tunak telah tercapai mk

Hukum difusi I

Fick

dpt digunakan untuk menjelaskan proses transport

:

J

= - D dc/dx

J = arus difusi (jumlah substan per unit waktu yang

melewati suatu luas permukaan tertentu)

D = koefsien difusi

Dc/dx = gradient konsentrasi

Gradien konsentrasi diasumsikan konstan selama

proses transport, dan

(21)

Jika massa yang terlarut (m), volume media disolusi

(V) dan luas permukaan partikel (S). Persamaan dpt

diatur kembali :

V/S. dc/dc = - D (C sol – Csat) / h

V. dc/dt = dm/dt = D.S (C sat – C sol)/h =

k. S ( C

sat – Csol)

(22)

Disolusi Intrinsik

Penentuan laju disolusi intrinsik diperlukan

dalam pengembangan senyawa obat baru dan

memilih bentuk molekul yang tepat pada

tahap studi preformulasi

Defnisi : massa yang terlarut dalam satuan

waktu dengan luas permukaan konstan, yang

dinyatakan dalam satuan mg/waktu/cm

2

(23)

Prinsip penentuan disolusi intrinsik

senyawa obat

Suhu : 37 °C

(24)

dc/ dt = D.S (C

_sat

– C

sol

)

h. v

dc/dt = laju disolusi

S = luas permukaan

D = koefsien difusi

C sat

= konsentrasi zat terlarut pada

lapisan difusi

C sol

= konsentrasi zat terlarut pada

media ruah

h = tebal lapisan difusi

(25)

Selama fase awal disolusi , C sat >>>>

C sol, LP dan volume media dibuat

konstan , sehingga pada kondisi suhu

dan pengadukan konstan, persamaan

menjadi :

_{dc/dt = k. C sat}

(26)

Dengan mengetahui nilai laju disolusi intrinsik

akan membantu ahli praformulasi dlm

memprediksi suatu senyawa zat aktif padat, apakah proses absorpsi dibatasi oleh laju disolusi

atau tidak ._{Kaplan et al., meneliti disolusi sejumlah senyawa dlm 500 mL} media disolusi dengan pH dari 1 – 8 pada 37 °C dengan

kecepatan pengadukan 50 rpm. Hasil penelitiannya

menyimpulkan :

1. Laju disolusi intrinsik : > 1 mg/ menit. Cm2 tidak menimbulkan

masalah dlm proses absorpsi yg dibatasi oleh laju disolusi.

2. Laju disolusi intrinsik < 0,1 mg/menit. Cm2 proses absorpsi akan

dibatasi oleh laju disolusi.

(27)

Sink Condition (kondisi

hilang)

Dari persamaan :

dw/dt = D.S/ h ( C sat – C sol )

C sat - C sol = gadient konsentrasi antara konsentrasi

solut pada lapisan difusi setebal (h) yang

mengelilingi partikel terlarut dengan konsentrasi

solut dlm larutan ruah

D

= fungsi koefisien difusi molekul solut

(28)

Jika C sol meningkat maka kecepatan disolusi akan menurun krn parameter D (koefsien difusi) tergantung pada gradient konsentrasi (C sat – C sol).

Pada kondisi in vivo : setelah pemberian sediaan, zat aktif akan mengalami absorpsi melalui difusi pasif ke dlm sirkulasi sistemik, shg (C sol) rendah dan proses absorpsi berlangsung kontinyu.

Kondisi in vitro : dimanipulasi sedemikian rupa (kondisi sink) 1. dibuat volume media disolusi yang besar

2. penambahan surfaktan atau pelarut campur dlm media disolusi

(29)

Dalam uji disolusi : C sol < 15 % x C sat, maka C sol tidak mempengaruhi kecepatan disolusi zat aktif. Maka pada situasi ini disolusi zat padat terjadi pada kondisi Sink.

(30)

Parameter D ( koefsien difusi) tergantung pada suhu

oleh karena itu suhu media disolusi dan viskositas harus

dikendalikan

dengan

hati-hati.

Persamaan

yang

menjelaskan hubungan D, suhu dan viskositas ,

persamaan Stokes- Einstein :

D = R.T/ 6 π. R. η N

D = koefsien difusi

R = konstanta gas

T = suhu absolut

(31)

Adanya elektrolit dan perubahan pH dapat

mempengaruhi proses difusi yaitu dengan

mengubah ionisasi zat aktif (yang bersifat asam dan basa lemah). Oleh karena diharapkan media disolusi sesederhana mungkin spt air atau HCl 0,1 N.

(32)

Alat Uji Disolusi Farmakope

Kebanyakan alat uji disolusi mengacu pada

spesifkasi dan kriteria alat uji disolusi dari

Farmakope Amerika.

Tipe I

Cara keranjang (basket) yang menggunakan

pengaduk bentuk keranjang

Tipe II

(33)

(34)

Variasi Alat menurut ketentuan Farmakope :

1. Pelapisan dengan emas (gold plating) pada cara keranjang baja tahan karat tipe 316 mengandung nikel dan chrom.

untuk mencegah risiko korosif dan peleapasan sesepora ion-ion logam pelapisan tipis dengan emas dengan ketebalan sampai mencapai 2,5 µm (0,0001 inchi).

2. Ukuran mesh keranjang

persyaratan ukuran mesh dalam Farmakope Indonesia, USP dan Farmakope Eropa, adalah untuk keranjang ukuran standar Mesh 40, digunakan kawat logam dengan ukuran 0,01 inch. Yang akan menghasilkan lebar nominal lubang 0,381 mm pada masing-masing sisi.

(35)

3. Pelapisan dengan polifluorokarbon atau senyawa inert yang

sesuai pada cara dayung (Tipe II).

tujuan pelapisan :

1. untuk mencegah korosi dan pelepasan ion-ion yang tdk

dikehendaki kedalam media.

(36)

Ketentuan Farmakope untuk Alat

uji Tipe I & II

1. Geometri dan kelurusan

ada 4 terminologi yang perlu dipahami dengan baik :

Exact center axis of the cylinder of the dissolution flasks (garis sumbu eksak dari pusat wadah uji disolusi.

Centering (pemusatan) : sumbu batang pengaduk hrs sesuai dengan ketentuan Farmakope dan jarak terhadap sumbu vertikal wadah bervariasi ± 2 mm (centering or tilt USP/NF ± 2 mm at all points).

Tilt (kemiringan), kemiringan harus memenuhi persyaratan (total 4 mm), yang akan menyebabkan terjadi deviasi 3,8° pada panjang dayung 6 inch. Dlm wadah.

eksentrisitas, menggambarkan sudut yang terbentuk selama batang berputar dengan kecepatan pengujian.

2. Kecepatan pengadukan (RPM)

secara umum 50 RPM untuk tipe dayung dan 100 RPM untuk cara keranjang. Variasi toleransi kecepatan yang diperbolehkan adalah ± 4 %.

(37)

(38)

4. Posisi tegak lurus (vertical position) keranjang atau dayung. Farmakope Indonesia ed. IV mensyaratkan jarak 2,5 cm ± 0,2 cm dari dasar wadah terhadap bagian bawah keranjang atau dayung.

5. Wadah

wadah uji disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 – 175 mm, diameter dalam 98 – 106 mm dan kapasitas nominal 1000 mL. bahan yang digunakan : bersifat inert dan memungkinkan pengamatan selama uji disolusi. Yg umum digunakan adalah bahan dari gelas atau plastik.

6. Tempat pengambilan sampel

(39)

(40)

(41)

(42)

7. Media disolusi (Farmakope Indonesia ed. IV)

sebagai media digunakan pelarut seperti yang tertera di dalam masing-masing monografi. Bila media disolusi adalah larutan dapar, pH larutan diatur sedemikian rupa hingga berada dalam batas 0,05 satuan pH dari yang tertera pada masing-masing monografi.

8. Waktu (Farmakope Indonesia ed IV)

Bila dlm spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dpt diakhiri dalam waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang

(43)