UJI STABILITAS DIPERCEPAT TENGAH SEMESTER KE II PTA PROGRAM S2 ILMU KEFARMASIAN

UJI STABILITAS

DIPERCEPAT

TENGAH SEMESTER KE II PTA 2007-2008

SASARAN UTAMA

• Mengembangkan formulasi obat

• Menentukan jangka waktu stabilitas obat

• Memenuhi persyaratan registrasi

• Menetapkan waktu pengujian ulang

• Mengantisipasi perlakuan stress yang

ekstrim

PANDUAN UJI STABILITAS

• ICH : US, EU, Jepang

• WHO

• Amandemen dari negara-negara EU

• Perhatikan Guideline for Submitting

Documentation for the Stability of Human

Drugs and Biologicals 1987 (USA) : line

37-42;82-86;102-104;117-119;120-122;124-132; 133-136;

UJI STABILITAS MENURUT ICH

PANDUAN STABILITAS YANG SUDAH DIFINALISASI DAN DIADOPSI

Kode Panduan Finalisasi oleh ICH Diterima CPMP (UE) Diterima MHW (Jepang) Dipublikasik an dalam Federal Register (USA)

Q1A Stab.Testing of new drug substance and product Oktober 1993 Desember 1993 April 1994 September 1994 Q1B Photostab.Testing of new drug substance and product Nopember 1996 Desember 1996 Mei 1997 Mei 1997 Q1C Stability Testing for

new Dosage Forms

Nopember 1996 Desember 1996 Mei 1997 Mei 1997 Q5C Stability of Biotechnological/biolo Nopember 1995 Desember 1995 Januari 1998 Juni 1996

Q1A

• Uji jangka panjang : 25oC +- 2oC/60% RH

+- 5%/12 bulan

• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/

6 bulan

• Kriteria untuk bahan aktif: kondisi antara

30oC+-2oC/60% RH+-5%

• Kriteria untuk sediaan : kondisi antara

30oC+-2oC/60% RH+-5%

Perubahan bermakna pada uji

dipercepat

• Kehilangan 5% potensi dari kadar awal suatu batch

• Bila hasil urai>nilai batas spesifikasi • Produk melewati batas pHnya

• Disolusi melewati batas spesifikasi untuk 12 tablet/kapsul

• Gagal memenuhi spesifikasi penampilan dan sifat2 fisika seperti : warna, pemisahan fasa, resuspensibilitas, penghantaran per aktuasi, caking, pengerasan dsb

Q1B (PHOTOSTABILITY

TESTING)

• Pengujian bahan berkhasiat

• Pengujian produk formulasi diluar

kemasan langsung

• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

langsung jika ada gejala fotostabilitas

• Pengujian sediaan jadi dalam kemasan

yang akan dipasarkan

SUMBER CAHAYA

• Sesuatu yang = D65 (Outdoor daylight) /ID63 (Indoor indirect daylight) : emisi standar (lampu fluorescensi buatan daylight, kombinasi uv dan dan visible); xenon atau lampu metal (halida) dengan filter glass : , 320 nm

• Ekspose thd kedua lampu : lampu fluorescence putih dan fluorescence uv dekat dari 320-400 nm, energi maks 350-370 nm dan output ≈320-360 nm dan pada ≈320-360-400 nm

PENGUJIAN

• Bahan aktif : 2 fase yaitu degradasi stress

dan uji konfirmasi

• Sediaan farmasi : produk diekspose

penuh, produk dalam kemasan primer,

produk dalam kemasan dipasarkan

UJI STABILITAS MENURUT WHO

• Menurut WHO Q1A tidak sesuai untuk

digunakan secara universal krn tidak

memperhatikan iklim ekstrim di banyak

negara

• Dokumen hanya berlaku untuk obat baru

dan bentuk sediaannya, tidak

memperhatikan obat dan sediaan yang

sudah beredar dinegara negara anggauta

WHO (established)

DOKUMEN WHO

• Guideline for Stability Testing of Pharmaceutical

Products containing Well-Established Drug Substances in Conventional Dosage Forms (1996 –Annex 5 dari 34th

Report of WHO Expert Committee on Specification for Pharmaceutical Preparation - WHO Technical Report, Series 863, WHO, Geneve, Switzerland)

• WHO(Pharm) 86.529 dengan judul : WHO “Accelerated Stability Studies of Widely Used Pharmaceutical

CARA PENGUJIAN tanpa

memperhatikan pengaruh cahaya

• Semua zat diekspose 30 hari pada kondisi

udara suhu 50

o

C dan 100% RH

• Jika pada periode pengujian ini tidak

terdeteksi adanya degradasi, lanjutkan

dengan suhu dinaikkan sampai 70

o

C

selama 3-7 hari lagi. Uji hasil degradasi

menggunakan TLC, sedang zat tidak

Penggunaan Studi Stabilitas

Tujuan Uji Dipercepat Studi waktu real Pengembangan/seleksi formulasi yang cukup dan sistem kemasan-penutup

V

Pengembangan dan dossier: penentuan shelf life dan kondisi penyimpanan

V V

Dossier : mewujudkan klaim shelflife _V Jaminan mutu, kontrol kualitas:

verifikasi bahwa tidak ada

perubahan formulasi atau proses manufaktur yang dapat

mempengaruhi stabilitas secara bertentangan

REKOMENDASI DOKUMEN WHO

• Untuk produk yg dipasarkan secara global diuji menurut kondisi zona iklim IV

• Real time dengan kondisi sedekat mungkin dengan keadaan sistem distribusi (minimal 12 bulan)

• Uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/6 bulan atau 3 bulan pada 45o-50oC dan RH 75%

• Zona iklim II: uji dipercepat 40oC +-2oC/75% RH+-5%/3 bulan atau disarankan 6 bulan jika bahan aktif kurang stabil atau untuk produk dimanan jumlah data tersedia terbatas. Alternatif : tidak lebih dari 15oC di atas suhu penyimpanan jangka panjang dan kondisi lembab yang relevan

lanjutan

• Uji stabilitas sediaan cair disarankan pada

suhu lebih rendah misalnya <0

o

C : -10

sampai -20

o

C, siklus freeze-thaw dan

kondisi pendinginan 2-8

o

C. Ekspose

terhadap cahaya juga dimungkinkan

• Kondisi pengujian 30

o

C+-2

o

C/60%

RH+-5% dapat digunakan jika terjadi perubahan

bermakna selama uji dipercepat, dengan

data 6 bulan dari 1 tahun yang harus

lanjutan

• Pengujian dilakukan pada 3 batch kecuali jika bahan aktif sudah dikenal cukup stabil. Batch harus representatif mewakili proses manufaktur dan dibuat dalam skala pilot atau skala produksi penuh

• Batch produksi harus pula diuji, setiap batch

selang 1 tahun untuk formulasi yang stabil; untuk produk yang profil stabilitasnya sudah diketahui, satu batch setiap 3-5 tahun kecuali perubahan besar dari produk misalnya formula atau proses/ metode manufaktur

• Batch untuk uji stabilitas harus merinci : nomor batch, tanggal manufaktur, ukuran batch,

Pengambilan sampel untuk produk baru

• Studi real time : 0, 6, 12, 24 dan 36 bulan atau > • Studi dipercepat : 0, 1, 2, 3, 6 bulan atau >

• Metode analisis harus divalidasi

• Metode penentuan harus indikatif thd stabilitas yang digunakan untuk mengkuantifikasi hasil urai dan zat terkait,harus spesifik dan sensitifitas

cukup

• Metode aplikasi harus sesuai untuk menjamin eksipien masih efektif dan tidak berubah selama usia simpan yang diusulkan

lanjutan

• Suatu produk dinyatakan stabil jika tidak

menunjukkan degradasi bermakna, tidak terjadi perubahan fisika, kimia, mikrobiologi, sifat

biologi, dan produk tetap dalam batas spesifikasi release/simpan

• Hasil uji stabilitas ditampilkan dalam bentuk tabel – lihat contoh

• Report studi harus termasuk informasi desain studi, hasil dan kesimpulan, evaluasi stabilitas, rekomendasi untuk kondisi penyimpanan dan usia guna terkait dengan formulasi tertentu dan metode produksi

• Beberapa ekstrapolasi data real time bila

Kesimpulan:

Usia guna 24 bulan diusulkan bila • Bahan aktif stabil

• Tidak terjadi perubahan bermakna selama studi stabilitas terkendali

• Formulasi yang mirip sudah disetujui untuk usia guna 24 bulan

• Usia guna yang diklaim sudah >2 kali periode data waktu yang dimasukkan untuk registrasi • Uji stabilitas real time harus terus dilanjutkan

Pernyataan pada etiket

• Disimpan dalam kondisi normal (WHO: kering, ventilasi baik, suhu 15-25oC atau tergantung

kondisi zona iklim – sampai 30oC).Bau dari luar

kontaminasi dan intesitas cahaya tidak boleh ada.

• Disimpan antara 2-8oC (dengan pendinginan,no

freezing)

• Disimpan dibawah 8oC dengan pendinginan

• Simpan dalam lemari pembeku pada suhu -5oC

s/d -20oC

Persyaratan tambahan

• Terlindung dari cahaya atau simpan di

tempat kering dapat digunakan (bukan

untuk mengaburkan masalah stabilitas)

• Tambahan untuk sediaan tertentu untuk

penggunaan dan periode penyimpanan :

Uji Stabilitas Menurut Uni Eropa

• Panduan lain uji stabilitas diterbitkan

antara Oktober 1997-April 1998 oleh : The

Committee for Propietary Medicinal

Products (CPMP) di bawah European

Agency for The Evaluations of Medicinal

Products (EMEA) telah mengadopsi 5

panduan untuk membantu pemasaran

obat di negara Uni Eropa

Panduan Uji Stabilitas Obat

yang disetujui EMEA/CPMP

Kode CPMP Panduan Tanggal Adopsi

CPMP/QWP/ 157/96

Reduced Stability Plan Bracketting and Matricing: Annex to Note for Guidance on Stability Testing of New Drug Substances and Products (CPMP/ICH/380/95

Oktober 1997 CPMP/QWP/

159/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Active Substances and medicinal Products: Maximum Shelf life for Sterile Products after First Opening or following Reconstitution

Januari 1998 CPMP/QWP/

609/96

Note for Guidance on Stability Testing of New Active Substances and Medicinal products, Declaration of Storage Conditions for Medicinal Products in the Product Particulars

Januari 1998 CPMP/QWP/

576/96

Note for Guidance on Stability Testing for a

Type II Variations to a Marketing Authorization April 1998

CPMP/QWP/ 556/96

Note for Guidance on Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products

PENJELASAN

• CPMP/QWP/556/96: UJI STABILITAS BAHAN AKTIF DAN SEDIAAN YANG SUDAH ADA/ESTABLISHED YANG TIDAK TERMASUK PANDUAN ICH.Q1A

• CPMP/QWP/157/96: RINCIAN UJI STABILITAS

DENGAN RANCANGAN LEBIH SEDIKIT DENGAN TEKNIK “BRACKETING &MATRIXING” SECARA UMUM DIBAHAS DALAM DOKUMEN Q1A

• CPMP/QWP/156/96: MEMBAHAS MASALAH USIA GUNA UTK PRODUK STERIL SESUDAH DIBUKA PERTAMA KALI ATAU REKONSTITUSI

• CPMP/QWP/609/96: UTK MENETAPKAN KONDISI PENYIMPANAN BENTUK SEDIAAN PRODUK

KHUSUS

PANDUAN SELAIN YG TELAH

DISEPAKATI ICH

• FDA (Juni 1997) : Expiration Dating and Stability Testing of Solid Dosage Form Containing Iron

• FDA (Juni 1998) : Stability of Drug Substances and Drug Products. Dalam dokumen ini

disatukan 4 panduan dari ICH dan diberlakukan pula untuk NDA (New Drug Application, ANDA (Abbreviated NDA), IND (Investigational Drug Application

• ICH: Panduan ICH.Q1A 1993 akan direvisi dgn memasukkan uki stab.produk established

• Panduan perlu diperhatikan jika produsen farmasi akan mengekspor produk ke manca negara/negara terkait

RANCANGAN UJI STABILITAS

• Tipe, ukuran dan jumlah batch

• Tipe, jenis sumber kemasan dan penutup • Orientasi penyimpanan kemasan selama

pengujian

• Titik waktu pengujian

• Rancangan pengambilan sampel • Kondisi penyimpanan

• Parameter pengujian • Metode Pengujian

TIPE, UKURAN DAN JUMLAH

BATCH

• 3 BATCH, <3 BATCH DIPERKENANKAN UNTUK PRODUK LAMA YANG STABIL

• WHO: UNTUK FORMULASI STABIL 1X SETIAP SELANG SETAHUN, KALAU TIDAK SATU KALI SETIAP TAHUN

• Sediaan yg sudah dikenal profil stabilitasnya, satu batch setiap 3-5 tahun, kecuali kalau ada perubahan besar

• Persyaratan umum: seleksi batch akan

menghasilkan sampel acak dari populasi batch skala pilot dan produksi

Beberapa syarat panduan

Jumlah dan Type batch yang diuji

Panduan APLIKASI JUMLAH

Batch min

UKURAN DAN TIPE

ICH/Q1A •Obat baru •Sediaan baru

•3 •3

•Skala pilot

•2 skala pilot, satu <

WHO •Produk dgn bhn aktif mudahterdegrd

•Produk dgn bhn aktif lama stabil

•2

•2

•Skala Pilot/ Produksi skl penuh •Batch produksi berbeda CPMP/QWP /556/96 utk bhn aktf lama dan •Bhn aktif sdh ada

•Sed konv bhn aktf lama •Sed kritikal (lepas

•2 atau 3 •2

•3

•Skala Produksi/Pilot •Skala pilot

Kemasan dan Penutup

• Kemasan dan penutup untuk produk akhir

yg akan dipasarkan

• Jenis: pemasaran, dokter dan promosi,

ruahan

• Informasi tipe, ukuran dan sumber

kemasan/penutup

• Tujuan: utk menentukan waktu

kadaluwarsa

• Sebelumnya lakukan studi kualifikasi

ekstensif

Orientasi Kemasan selama

Pengujian

• Penting utk larutan, dispersi, semi solida

• Sampel tegak lurus, dan ada yang

disimpan terbalik untuk interaksi dengan

kemasan-penutup

• Kontak dengan pelarut dan penutup shg

bisa ekstraksi bhn kimia dr komponen

penutup atau adsorpsi komponen produk

pada kemasan-penutup

Titik Waktu Pengujian

• ICH,Q1A,CPMP QWP/556/96 : setiap 3

bulan tahun pertama, 6 bulan tahun kedua

dan selanjutnya settiap tahun utk bahan

aktif dan sediaan yang disimpan untuk uji

real time

• Uji dipercepat: FDA 0, 2, 4, 6 bulan

WHO 0, 1, 2, 3 bulan dan 6 bulan bila

sesuai. ICH dan CPMP boleh lebih sedikit

titik pengujian

Rancangan Pengambilan Sampel

• 2 kontener yang mewakili batch

secara keseluruhan, diambil secara

acak, setiap n kontener diambil dari

daerah pengisian atau pengemasan

(n dipilih supaya sampel tersebar

Kondisi Uji Penyimpanan

Dahulu:

• Dipercepat : sesuai suhu

• Jangka Panjang : di tempat terbuka dengan ventilasi cukup.

Sekarang:

1. isotermal terkontrol dan kelembaban terkendali 2. Kombinasi isotermal terkontrol dan kelembaban

terkendali adalah sesuai ketentuan, termasuk uji jangka panjang

3. Uji dipercepat multi temperatur menjadi

temperatur tunggal (CPMP, FDA, WHO)-di banyak negara mulai 1 Januari 1998 sdh mengikuti

Menurut panduan

ICH, CPMP dan FDA:

• Negara zona iklim I dan II, uji jangka panjang 25oC+-2 dan 60%+-5 RH. Studi real time: kondisi penyimpanan eksperimen sedekat mungkin dgn kondisi distribusi

praktis seperti yg disarankan yaitu 30oC+-2 dan

35%+-5 RH

• Negara zona iklim III dan IV, uji jangka panjang 30oC+-2 dan 70%+-5.Uji dipercepat 40oC+-2 dan 75%+-5

RH.Kondisi antara 30oC+-2 dan 60%+-5 RH

• Suhu uji dipercepat sekurang2nya 15o> dari kondisi uji jangka panjang.

• Menurut WHO uji dipercepat hanya >10oC dari kondisi

penyimpanan jangka panjang dan kondisi penyimpanan utk negara2 zona I dan II adalah 25oC/60% RH,

PARAMETER PENGUJIAN

• Penentuan kadar • Sifat organoleptik • Sifat fisika • Sifat kimia • Sifat biologi/mikrobiologi

• Spesifik: disolusi sediaan padat

• Draft panduan FDA 1998 adalah sumber informasi yg baik untuk uji stabilitas semua bentuk sediaan

METODOLOGI PENGUJIAN

• Stability indicating method sesudah uji stress pada suhu > dan rentang RH yang lebih luas dan kondisi oksidatif dan fotolitik dipercepat • Metode pengujian hrs divalidasi untuk

spesifisitas, akurasi, presisi, dan linieritas dalam rentang konsentrasi selama pengujian stabilitas • Untuk penentuan produk degradasi, metode

perlu divalidasi termasuk batas deteksi dan kuantifikasi

Ekspor ke UE: CPMP-QWP/556/96 untuk

obat/sediaan yang monografinya sudah

ada dalam Farmakope Eropa

• Tidak disyaratkan data produk degradasi

jika obat sudah dinyatakan di bawah judul

‘purity test’ dan/atau ‘transparancy

statement’ – tidak diperlukan uji stress

• Cukup disampaikan data pustaka

informasi alur degradasi

• Jika data ilmiah tidak ada, lakukan uji

stress

KRITERIA PENERIMAAN

• Harus ditetapkan sebelumnya: limit numerikal jika hasilnya data kuantitatif (+ RH, η, ukuran partikel, produk degradasi)

• Data kualitatif: bentuk, bau, warna, penampilan, pecah, pertumbuhan mikroba – memenuhi atau tidak memenuhi syarat

• ICH: batas penerimaan kaitkan dengan

spesifikasi release

• Data stabilitas digunakan untuk bahan registrasi obat, jadi harus valid, cara pengujian harus

mengikuti prosedur dgn ketentuan yang dapat dipercaya dan harus tertulis

KIAT MEMPEROLEH DATA

HANDAL

• Dokumentasi yang valid: protokol uji harus tertulis secara detail bergantung pada bahan

aktif, bentuk sediaan dan kondisi pengujian yang bervariasi (stabilitas senyawa, bentuk sediaan dan kemasan serta penutup kemasan)

• Tidak hanya stabilitas kimia saja, tetapi juga fisik, biologi, mikrobiologi dll

• Jumlah sampel uji harus dilebihkan untuk mengantisipasi jika ada kegagalan

KRITERIA UNTUK DAPAT

DITERIMA

• Berlaku secara universal, jangan hanya berlaku di industri sendiri saja tetapi tidak dapat diterima untuk data primer registrasi di negara

lain.Kesalahannya mungkin karena alat tidak dikalibrasi, bahan baku pembanding tidak memenuhi syarat

• Perhitungan statistik perlu didisain dengan baik, jumlah sampel tertentu agar perhitungan

stabilitas kriteria dan ketentuan untuk validasi data pada registrasi

KONDISI PENGUJIAN UNTUK APLIKASI

REGISTRASI DI US, EU DAN JEPANG

KONDISI PENYIMPANAN PERIODE PENYIMPANAN Uji dipercepat 40oC/75% RH Sampai 3 bulan: organoleptik dan parameter uji fisiko kimia termasuk pengapalan Sampai 6 bulan, termasuk prediksi stabilitas kimia dan mikroba Uji Jangka Panjang 25oC/60% RH 12 bulan untuk aplikasi pemasaran 3-5 tahun sampai akhir usia guna

Untuk zat yang kurang stabil dipilih

alternatif penyimpanan 30oC/60% RH jika:

Perubahan tidak

reversibel terjadi pada suhu 40oC:

• Sediaan semi solid tidak homogen

• Pemisahan fase sediaan semi solida

• Pelelehan suppositoria

Hasil tidak sesuai dengan spesifikasi : • Kehilangan warna • Peningkatan kecepatan disolusi • Penurunan kekerasan • Perubahan, pertumbuhan ukuran partikel suspensi

Sesudah disimpan 12 bulan baru berdasarkan data diajukan aplikasi untuk pemasaran.

Usia Guna Perhitungan Stabilitas Sediaan

yang Disimpan Pada 40oC/75% RH

Suhu (oC) Periode (bulan) Uraian (%) % Uraian pada 25oC Usia simpan pd 25oC (tahun) 1 thn 2 thn 3 thn 40 3 5 3,9 7,6 1 40 3 3 2,4 4,8 7,1 2 40 6 5 2,0 4,0 6,0 2 40 6 3 1,2 2,4 3,6 >=3

Perkiraan sifat organoleptik dan perubahan fisikokimia bentuk sediaan yang disimpan pada

berbagai kondisi uji dipercepat

Bentuk Sediaan Kondisi Penyimpanan Perubahan organoleptik Perubahan fisikakimia Sediaan Padat 3bln 40oC/75%RH _- -6bln 40oC/75%RH _{± ±} 6 bln 30oC/60% RH _- -Sediaan Semi Solida 3bln 40oC/75%RH _{± ±}

6bln 40oC/75%RH _{Diperkirakan Diperkirakan} 6 bln 30oC/60% RH _-

-Sediaan Cair 3bln 40oC/75%RH _-

Contoh Hasil Uji Stabilitas dan Evaluasi usul waktu simpan Kondisi Penyimpanan Kriteria Uji Organoleptik danFisikokimia

Kriteria Uji Kimia Kriteria *Uji Mikrobiologi jika diperlukan**

Perkiraan waktu simpan Zona iklim II

3 bulan 40oC/75% Dalam batas spesifikasi

Penguraian 5% Penguraian >12%

1 tahun 12 bulan25oC/60% Idem Penguraian∼4% Penguraian ∼4%

3 bulan 40oC/75% Idem Penguraian 3% Penguraian ≤ 6%

2 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼2% Penguraian ∼5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 5% Penguraian≤12%

2 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼2% Penguraian∼5%

6 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian∼8%

≥ 3 tahun 12 bulan25oC/60% idem Penguraian∼1% Penguraian∼3%

3 bulan 40oC/75% idem Penguraian 3% Penguraian ≤ 6%

2 tahun 3 bulan30oC/60% idem Penguraian∼1% Penguraian∼2%

Soal untuk didiskusikan

• Apa perbedaan antara waktu simpan dan waktu kadaluarsa menurut Guideline for submitting…… dan tertera pada baris ke berapa

• Apa yang dimaksud dengan data stabilitas primer (baris 102-122) dan data stabilitas penunjang (baris 124-132)

• Apa yang dimaksud dengan produkNDA, ANDA< BLA< PLA

• Pada baris berapa dan bagaimana caranya uji stabilita produk aerosol ?