KONSEP MEMBRAN DAN
PROSES BIOTRANSPORT
OBAT DALAM TUBUH
Drug in dosage form Release
Drug particles in body fluids Dissolution
Drug in solution Degradation
Absorption Liver Excretion GI Central Compartment Free Bound Distribution Peripheral Tissues Pharmacologic effect
Mekanisme :
• Absorpsi (tahap awal); penembusan zat aktif →(efek farmakologi); saat mencapai target mel.perantaraan darah →
perubahan hayati (metabolisme) → eliminasi
• Penyerapan; penetrasi
• Distribusi/metabolisme; difusi
Kesamaan perlintasan melalui membran biologis
Berbeda utk setiap bahan aktif
MEMBRAN BIOLOGIS
Definisi
halangan/sawar yang dilalui zat aktif sebelum mengalami proses ADME
Bentuk
-sawar dpt mrp susunan beberapa lapisan sel (kulit) - atau hanya satu sel basal (epitel sel usus halus)
- atau bahkan berukuran lebih kecil dari sel itu sendiri (membran antar sel atau pembatas organ intraseluler spt inti atau mitokondria)
merupakan satu kesatuan struktur yang sama utk semua membran (hewan, manusia, tumbuhan)
Sifat Membran
Konsep dikembangkan oleh:
- Overton → lapisan tipis, bahan menyerupai lemak
- Stain and Danielli → tdd 2 lap lemak (fosfolipid & kolesterol), kutub hidrofob menghadap ke bgn dlm dan kutub hidrofil mrp basal protein berada difase berair.
- Singer & Nicholson (Mozaik cair) →lap.ganda
muskolipid yg tdk sinambung yang salah satu sisi nya disisipi protein
- Pratt & Taylor → membran tdd 2 pori (diameter 10 nm dan 50-70 nm); air, ion dan zat terlarut dpt melintasi membran
Struktur Mosaik
(konsep Singer&Nicholson) polar
non polar
Membrane Characteristics
1. Membrane Composition
Membrane Type Phospholipid Protein
General 40% 60% Inner mitochondrial 20-25% 75-80% Myelin 75% 25% phospholipid
{
polar head non-polar tailMembrane Characteristics
2. Membrane Structure
MEMBRANE COMPOSITION
MEMBRANE STRUCTURE
Terdiri atas :
2 basal lipid monomolekular fosfolipid dan kolesterol
•Kutub hidrofob ke bagian dalam
Tebal 75 A °
2 kutub hidrofil mengandung protein dan ujung fosfolipid yang polar
susunan statis
Model dinamik yang banyak diterima : Mosaik Cair – Matrik membran terdiri dari 2 lapisan lipid protein
globular yang tidak berkesinambungan dan saling menyesuaikan
– Gugus polar terletak pada permukaan membran dan non polar di dalam
– Tebal pori ± 85 A°
Membran sel
barrier permeasi obat, semipermeable
Faktor yg mempengaruhi obat melintasi membran A.Komposisi membran sel
B. Sifat fisikokimia obat Ukuran & bentuk
kelarutan
Derajat ionisasi Kelarutan lipid
Characteristics of Cell membrane
– Lipid bilayer: bergerak scr horizontal, flexible, & mgd seny polar yg tinggi.
– Molekul protein yg berfungsi sbg reseptor atau ion channels di tempat obat bekerja.
Drug Characteristics
•
molecular weight, shape, size
Tissue Estimated Pore Radius jejunem 7.5 A
ileum 3.5A
•
lipid solubility
•
ionization
•
solubility in unstirred layer around cell
cell
unstirred layer
MECHANISMS OF BIOTRANSPORT
• Difusi Pasif• Transpor Aktif
• Transpor dipermudah (fasilitasi)
• Vesikuler (Pinositosis dan Fagositosis)
• Transpor pasangan ion
MECHANISMS OF BIOTRANSPORT
Biotransport
Translokasi zat terlarut dari satu sisi barrier biologi ke sisi lainnya dlm bentuk utuh.
Passive Diffusion
semi-permeable membrane
DIFUSI PASIF
Transpor dari kadar tinggi ke rendah Gaya pendorong : gradien konsentrasi V = P (Ce - Ci)
V = D A K (Ce - Ci)
X
Laju difusi tergantung pada :
– Tetapan difusi obat dalam bahan lipid (D) – Luas permukaan membran (A)
– Koefisien partisi (K) – Tebal membran (X) – Gradien konsentrasi
Pergerakan molekul obat
Molekul obat berpindah scr acak dari satu titik ke titik lain Proses ini disebut difusi pasifTidak ada energi yg dibutuhkan utk mengangkut
Passive Diffusion
High concentration in this area Pergerakan acak dr daerah kons. Tinggi ke kons. rendah Molekul obat terdistribusi secara merata (equilibrium)Passive Diffusion
C e l l M e m b r a n e Molekul obat dpt berpindah dari satu sel membran ke sisi lainnya scr difusi pasif Tapi molekul obat hanya dpt berpindah scr difusi pasif jika mrk terlarut dlmProses transport paling umum absoprsi
obat pd difusi pasif.
– Tergantung proses difusi melalui phospholipid bilayer
– Harus ada perbedaan/gradien konsentrasi melintasi membran
– harus senyawa larut lemak – Harus dlm btk tdk ter-ion
TRANSPOR AKTIF
➢Arah absorpsi dari konsentrasi rendah ke tinggi
➢Diperlukan carrier dan energi
• Carrier merupakan konstituen membran, enzym yang mampu membentuk komplek dengan zat aktif dipermukaan membran
selanjutnya memindahkannya dan dilepaskan ke sisi lain, lalu carrier kembali ke tempat semula
Active Transport
M e m b r a n e Melibat sebuah carrier molecule Molekul obat bertemu dg molekul pembawa C e l l Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lainActive Transport
M e m b r a n e Melibat sebuah carrier molecule Molekul obat bertemu dg molekul pembawa C e l l Sel memerlukan energi untuk membawa & melepaskan molekul bat ke sisi yg lainActive Transport
M e m b r a n e Melibat sebuah carrier molecule Tidak seperti difusi, transport aktif tdk tergantung gradien konsentrasi C e l l Semua molekul dpt berakhir di sisi iniTRANSPOR DIPERMUDAH (DIFUSI TERFASILITASI)
Facilitated Diffusion
C e l l M e m b r a n e molekul tdk dpt melewati membran tanpa bantuan Molekul obat memerlukan carrier utk menembus membranFacilitated Diffusion
M e m b r a n e Protein pembawa molekul dlm membran Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran C e l lFacilitated Diffusion
M e m b r a n e Protein pembawa molekul dlm membran Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran C e l lFacilitated Diffusion
M e m b r a n e Protein pembawa molekul dlm membran Ketika molekul obat bertemu carrier, ia akan “membawa” melintasi membran C e l lFacilitated Diffusion
M e m b r a n e Protein pembawa molekul dlm membran Molekul pembawa kemudian me-reset diri sendiriTdk ada energi sel yg digunakan Hanya bergerak dg gradien konsentrasi C e l l
Transport aktif & Transport dipermudah:
– Memerlukan carrier yg spesifik
– Proses akan jenuh pd substrat kons. tinggi – Substrat bisa bersaing pd penyerapan
5-fluorouracil, obat antikanker, akan diserap oleh sistem transpor pyrimidine
Timbal akan diserap 0leh sistem tranport calcium
EXAMPLES OF TRANSPORTERS
TRANSPORTER Examples of drugs transported
Amino acids transporter Gabapentin, methyldopa, D-cycloserine
Oligopeptide transporter Cefadroxil, cefixime, cephalexin, lisinopril, captopril
Phosphate transporter Fosfomycin
P-glycoprotein efflux Etoposide, vinblastin Monocarboxylic acid
transporter
CHARACTERISTICS OF CARRIER-MEDIATED TRANSPORT
Facilitated Diffusion Active Transport
Energi tidak √
Gradien konsentrasi tidak √
Exhibits saturation √ √
VESICULAR TRANSPORT
• Vesicular transport is a process of engulfing particles or dissolved materials by the cell
• Pinocytosis: engulfment of small solutes or fluids
• Phagocytosis: engulfment of larger particles or macromolecules (proteins)
• Endocytosis: moving into a cell
PINOSITOSIS
• Proses memungkinkan absorpsi molekul-molekul obat melewati membran dikarenakan kemampuan membran membalut bahan obat dengan membentuk sejenis vesikule yang menembus membran
Phagocytosis and Pinocytosis
Phagocytosis – sel mengalir disekitar partikel besar & menelannya
Pinocytosis – cell takes in molecules through invations in the membrane
Cell
Partikel asing
TRANSPORT PASANGAN ION
• Transport senyawa-senyawa terionisasi sangat kuat pada pH fisiologis
• Pembentukan kompleks netral (pasangan ion) dengan
substansi endogen seperti mucin memungkinkan difusi pasif dengan melewati membran
Filtrasi / konvektif
• Melalui pori membran (secara pasif) yang disebabkan gradien tekanan hidrostatik atau osmotik
• Transpor obat BM kecil (< 150) larut dalam air
• Laju absorpsi dipengaruhi oleh laju absorpsi air, ukuran molekul dan ukuran pori