TESIS
KADAR FERITIN SERUM BERHUBUNGAN DENGAN
KEBOCORAN PLASMA
PADA INFEKSI VIRUS DENGUE
WINTIANA MARTA RIA SILAEN NIM 0914048209
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
iKADAR FERITIN SERUM BERHUBUNGAN DENGAN
KEBOCORAN PLASMA
PADA INFEKSI VIRUS DENGUE
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana
WINTIANA MARTA RIA SILAEN NIM 0914048209
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2015
iiLEMBAR PENGESAHAN
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 4 AGUSTUS 2015
Pembimbing I,
dr. I Ketut Agus Somia, SpPD-KPTI NIP. 196807011998031003
Pembimbing II,
Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM NIP. 195704061983121001
Mengetahui
Ketua Program Studi
Magister Ilmu Kedokteran Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK NIP. 195805211985031002
Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana,
Prof. Dr. dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S (K) NIP. 19590215 198510 2 001
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai pada Tanggal 4 Agustus 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 1969/UN14.4/HK/2015, Tanggal 1 Juli 2015
Penguji :
Ketua: dr. I Ketut Agus Somia, SpPD-KPTI
Anggota:
1. Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM 2. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes
3. Dr. dr. I D Made Sukrama, M.Si., Sp.MK (K) 4. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN
UNIVERSITAS UDAYANA
PROGRAM PASCASARJANA
PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK
Alamat : sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. Jl. Panglima Sudirman Denpasar, Bali Tel.0361-7475076, 7425201. Fax 0361-246656,223797. email.csaam [email protected]
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama : dr. Wintiana Marta Ria Silaen
NIM : 0914048209
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combined - Degree)
Judul Tesis : Kadar Feritin Serum Berhubungan Dengan Kebocoran Plasma Pada Infeksi Virus Dengue
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan peraturan Perundang - undang yang berlaku.
Denpasar, 7 Agustus 2015 Yang membuat pernyataan,
(dr.Wintiana Marta Ria Silaen)
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkat dan rahmatNya, tugas penyusunan tesis ini dapat diselesaikan.
Penulis menyadari bahwa penyusunan tesis ini dapat terlaksana dengan baik berkat bimbingan, arahan, dorongan semangat, serta bantuan dari semua pihak. Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis menyampaikan rasa hormat dan penghargaan yang setinggi-tingginya serta ucapan terima kasih yang setulus-tulusnya kepada :
1. Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD selaku Rektor Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan spesialis di Universitas Udayana
2. Prof. Dr. dr. Putu Astawa, Sp.OT (K)., M.Kes selaku Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Pendidikan Spesialis Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
3. Prof. Dr. dr. A.A Raka Sudewi, Sp.S (K) selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti Pendidikan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana Denpasar
4. Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK selaku ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Biomedik Universitas Udayana
5. dr. Anak Ayu Sri Saraswati, M.Kes selaku Direktur RSUP Sanglah Denpasar yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk belajar dan bekerja di RSUP Sanglah Denpasar
6. DR. dr. Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah sekaligus selaku pembimbing II yang telah memberikan bimbingan, arahan serta dukungan moril kepada penulis
7. Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Ketua Program Pendidikan Dokter Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah yang telah memberikan petunjuk dan bimbingan selama pendidikan
8. dr. I Ketut Agus Somia, Sp.PD- KPTI selaku pembimbing I yang telah begitu banyak memberikan bimbingan yang sangat berharga terhadap penulis
9. DR. Dr. Yenny Kandarini, Sp.PD-KGH selaku pembimbing akademik atas bimbingan dan arahan selama menjalani masa pendidikan.
10. dr. Sri Laksminingsih, Sp.Rad (K) yang telah membantu dalam pemeriksaan radiologi USG Abdomen sampel penelitian
11. Dr. A.A Wiradewi Lestari, Sp.PK yang telah banyak memberikan informasi serta membantu memfasilitasi dalam hal pemeriksaan laboratorium sampel penelitian 12. Prof. Dr. dr. I Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH yang telah memberikan
bimbingan statistik kepada penulis
13. Prof. Dr. dr. N. Adiputra, M.OH selaku penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini
14. Dr. dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes selaku penguji yang telah memberikan bimbingan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini
15. Dr. dr. I D Made Sukrama, M.Si., Sp.MK (K) selaku penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini
16. Prof. Dr. dr. Tuti Parwati Merati, Sp.PD-KPTI Kepala Divisi Tropik dan Infeksi SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas bimbingan kepada penulis
17. Seluruh staf Divisi Tropik dan Infeksi SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/ RSUP Sanglah, dr. I Made Susila Utama, Sp.PD-KPTI, dr. Dewi Dian Sukmawati, Sp.PD, dr. A.A Yuli Gayatri, Sp.PD atas setiap masukan dan sarannya
18. Para Guru Besar, seluruh Kepala Divisi dan Staf Lab./SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, atas bimbingan dan dukungan yang diberikan selama menjalani program pendidikan.
19. Ayahanda dan ibunda tercinta, Albiner Silaen, SE dan Sondang Sitohang, untuk setiap doa dan pengorbanan, mentor hidup yang telah membesarkan, mengasuh, mendidik, dan membentuk pola pikir penulis, yang senantiasa memberikan dukungan serta dorongan semangat yang tidak henti-hentinya sehingga dapat terselesaikannya tesis ini
20. Ayah mertua Kon Djiu Liong dan ibu mertua Lo Hiang Nai, atas pengertian dan dukungan semangat yang diberikan
21. Suami tersayang, dr. Hendra Koncoro atas pengertian, kesabaran, dorongan semangat serta dukungan doa dalam penyusunan tesis ini
22. Adik-adik terkasih, Christian Lawrence Silaen, S.Pt dan dr. Evert Yanri Imanuel Silaen yang turut memberikan dorongan semangat sehingga dapat terselesaikannya tesis ini
Kepada seluruh sampel penelitian yang berkenan ikut serta dalam penelitian, teman-teman residen, rekan-rekan paramedis, seluruh staf laboratorium PK RSUP Sanglah, serta semua pihak yang namanya tidak dapat disebutkan satu persatu yang
telah membantu penyelesaian tesis ini, penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya. Kiranya Tuhan Yang Maha Esa senantiasa melimpahkan berkat-Nya kepada kita semua.
Akhir kata, semoga penelitian ini dapat bermanfaat bagi perkembangan ilmu pengetahuan, khususnya ilmu kedokteran serta bagi umat manusia secara keseluruhan.
Denpasar, 1 Juli 2015 Penulis,
Wintiana Marta Ria Silaen
ABSTRAK
KADAR FERITIN SERUM BERHUBUNGAN DENGAN KEBOCORAN PLASMA PADA INFEKSI VIRUS DENGUE
Infeksi Virus Dengeu (VD) merupakan salah satu masalah kesehatan besar terutama di daerah tropik dan subtropik. Pada fase awal, penilaian yang tepat mengenai prognosis perkembangan infeksi VD sangat diperlukan. Kadar feritin yang tinggi merupakan indikator aktivasi makrofag yang dapat merefleksikan peran makrofag pada patogenesis dengue. Semakin tinggi kadar feritin serum, semakin berat derajat infeksi VD. Hal ini diduga berkaitan dengan adanya kebocoran plasma yang terjadi. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD.
Rancangan potong lintang analitik dilakukan pada penderita infeksi VD yang dirawat di RSUP Sanglah Denpasar bulan Oktober 2014-Januari 2015. Diagnosis berdasarkan kriteria WHO 1997, dan dikonfirmasi serologi dengue. 85 sampel usia 12- 60 tahun dipilih secara konsekutif. Sindrom kebocoran plasma apabila ditemukan satu atau lebih dari tanda-tanda peningkatan permeabilitas kapiler meliputi efusi pleura dan/ atau asites, hipoalbuminemia, hemokonsentrasi atau syok hipotensif.
Dari 85 sampel, didapatkan rerata umur 31,2 + 14,67 tahun, dengan mayoritas laki-laki 53 orang (62,4%). Kadar rerata feritin 1250+ 712,94. Sebanyak 40 orang (47,05%) infeksi VD mengalami kebocoran plasma. Jika dilihat dari derajatnya, ada 38 orang (44,7%) dengan Demam Dengue, DBD derajat I 36 orang (42,4%), DBD derajat II 6 orang (7,1%), dan DBD derajat IV 5 orang (5,5%). Analisis multivariat menyimpulkan terdapat hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD (OR = 1,129, 95% IK 1,047-1,217, p = 0,002), dimana setiap peningkatan 100 unit feritin serum akan meningkatkan risiko terjadinya kebocoran plasma sebesar 1,13%. Kadar feritin serum > 1305 ng/ml dapat memprediksi adanya kebocoran plasma pada infeksi VD, dengan sensitivitas 67,5% dan spesifisitas 68,9%.
Feritin berhubungan dengan kebocoran plasma pada infeksi VD, dimana pada kadar > 1305 ng/ml dapat memprediksi adanya kebocoran plasma.
Kata Kunci : kadar feritin serum, kebocoran plasma, infeksi virus dengue
ABSTRACT
THE RELATIONSHIP BETWEEN SERUM FERRITIN AND PLASMA LEAKAGE IN DENGEU INFECTION
Dengue infection is one of major health problem in tropical and subtropical regions. In the early phase, good assessment was needed in predicting prognostic and progressivity of dengue infection. Elevated levels of serum ferritin is an indicator of macrophage activation in pathogenesis of dengue infection. High serum ferritin level may reflect increased disease severity in dengue infection and related to plasma leakage. The aim of this study was to evaluate the relationship between serum ferritin and plasma leakage in dengue infection.
A cross sectional analytic of dengue patients enrolled in Sanglah Hospital Denpasar from October 2014-January 2015. Diagnosis of dengue according to the WHO 1997 dengue criteria and confirmed by serology dengue. This study was conducted on a consecutive sample of 85 patient aged 12 - 60 years old. Evidence of plasma leakage was defined by one or more of the following sign of increased vascular permeability : pleural effusion and/or ascites, hypoalbuminemia, hemoconcentration, or hypotensive shock.
A total of 85 sample with the median of age was 31.2 + 14.67 years old and mostly male 53 (62.4%). The median level of serum ferritin 1250+ 712.94. There were 40 dengue patients with plasma leakage. According to disease severity, 38 patients (44.7%) were classified as having Dengue Fever, 36 patients (42.4%) as having Dengue Hemmorhagic Fever (DHF) grade I, 6 patients (7.1%) DHF grade II, and 5 patients (5.5%) DHF grade IV. Analysis multivariate reveal there was a relationship between serum ferritin level and plasma leakage in dengue infection (OR = 1.129, 95% IK 1.047-1.217, p = 0.002), with the risk of plasma leakage increase 1.13% for each 100 unit rise in serum ferritin. High serum ferritin level > 1305 ng/ml can predict plasma leakage in dengue infection with sensitivity 67.5% and specificity 68.9%.
We conclude that there was a relationship between serum ferritin level and plasma leakage in dengue infection, with serum ferritin level > 1305 ng/ml can predict plasma leakage.
Keywords : serum ferritin, plasma leakage, dengue infection
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR TABEL ... xvi
DAFTAR ARTI SINGKATAN DAN LAMBANG ... xvii
DAFTAR LAMPIRAN ... xix
BAB I PENDAHULUAN... 1
1.1. Latar Belakang Masalah... 1
1.2 Rumusan Masalah... 5 1.3 Tujuan Penelitian ... . 6 1.3.1 Tujuan Umum... 6 1.3.2 Tujuan Khusus... 6 1.4 Manfaat Penelitian ... . 7 1.4.1 Manfaat Teoritik... 7 1.4.2 Manfaat Praktis... 7
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 8
2.1 Infeksi Virus Dengue ... 8
2.1.1 Epidemiologi ... 8
2.1.2 Struktur virus dengue ... 9
2.1.3 Penularan virus dengue ... 10
2.1.4 Perjalanan klinis infeksi virus dengue ... 11
2.1.5 Kriteria diagnosis infeksi virus dengue ... 13
2.1.6 Klasifikasi infeksi virus dengue ... 16
2.1.7 Patogenesis infeksi virus dengue ... 18
2.1.8 Mekanisme kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 24
2.2 Feritin ... 26 xii
2.2.1 Struktur feritin... 26
2.2.2 Regulasi sintesis dan turnover feritin... 28
2.2.3 Fungsi feritin... 31
2.2.4 Feritin sebagai protein fase akut……... 33
2.2.5 Makrofag, metabolisme besi dan feritin selama respon fase akut.. 34
2.3 Feritin dan infeksi virus dengue ... . 36
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN 3.1 Kerangka Berpikir ... 43
3.2 Konsep Penelitian ... .. 45
3.3 Hipotesis Penelitian ... 45
BAB IV METODE PENELITIAN ... 47
4.1 Rancangan Penelitian ... 47
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 47
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ... 47
4.4 Penentuan Sumber Data ... 47
4.4.1 Populasi Target ... 47 4.4.2 Populasi Terjangkau ... 47 4.4.3 Sampel ... 48 4.4.3.1 Kriteria Inklusi ... 48 4.4.3.2 Kriteria Eksklusi ... 48 4.4.4 Besaran Sampel ... 48 4.5 Variabel Penelitian ... 49
4.5.1 Identifikasi dan Klasifikasi Variabel ... 49
4.5.2 Definisi Operasional Variabel ... 49
4.6 Bahan dan Metode Pengukuran ... 52
4.7 Prosedur Penelitian... 52
4.8 Analisis Data ... 54
BAB V HASIL PENELITIAN ... 56
5.1 Karakteristik sampel ... 56
5.2 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 58
5.2.1 Analisis bivariat hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD ... 58
5.2.2 Analisis multivariat hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD setelah dikontrol dengan
umur, jenis kelamin dan IMT ... 59
5.3 Hubungan antara kadar feritin serum dengan hematokrit ... 60
5.4 Hubungan antara kadar feritin serum dengan albumin serum ... 61
5.5 Hubungan antara kadar feritin serum dengan efusi pleura dan / atau asites pada infeksi virus dengue ... 61
5.6 Hubungan antara kadar feritin serum dengan syok hipotensif pada infeksi virus dengue ... 62
5.7 Nilai batas (cut of point) kadar feritin serum yang dapat digunakan sebagai prediktor kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 62
BAB VI PEMBAHASAN ... 64
6.1 Karakteristik sampel ... 64
6.2 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 65
6.3 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kadar hematokrit ... 67
6.4 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kadar albumin serum... 68
6.5 Hubungan antara kadar feritin serum dengan efusi pleura dan/ atau asites pada infeksi virus dengue ... 69
6.6 Hubungan antara kadar feritin serum dengan syok hipotensif... 70
6.7 Nilai batas (cut of point) kadar feritin serum yang dapat digunakan sebagai prediktor kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 72
6.8 Keterbatasan penelitian ... 73
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 74
7.1 Simpulan ... 74
7.2 Saran ... 75
DAFTAR PUSTAKA ... 76
LAMPIRAN-LAMPIRAN ... 82
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Struktur virus dengue ... 10
Gambar 2.2 Spektrum klinis infeksi virus dengue ... ... 11
Gambar 2.3 Perjalanan klinis infeksi virus dengue ... .... 13
Gambar 2.4 Klasifikasi dan derajat infeksi virus dengue, WHO 1997 ... 16
Gambar 2.5 Klasifikasi dan derajat infeksi virus dengue, WHO 2009 ... 18
Gambar 2.6 Teori infeksi sekunder infeksi virus dengue ... 19
Gambar 2.7 Teori Antibody Dependent Enhancement ... 20
Gambar 2.8 Teori Mediator pada infeksi dengue ... 22
Gambar 2.9 Struktur sel endotel interseluler dan interaksi matriks ... 25
Gambar 2.10 Struktur subunit feritin ... 27
Gambar 2.11 Kontrol ekspresi feritin ... 30
Gambar 2.12 Aktivasi makrofag dan hemofagositik pada infeksi virus dengue ... 39
Gambar 2.13 Agregrasi Histamin-Feritin menyebabkan pembukaan endothelial junction……… ... 40
Gambar 3.1 Kerangka teori hubungan feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD ... 44
Gambar 4.1 Prosedur Penelitian ... 54
Gambar 5.1 Scatter plot dan persamaan regresi linear hubungan antara kadar feritin serum dan hematokrit ... 60
Gambar 5.2 Kurva ROC hubungan antara feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi virus dengue ... 63
DAFTAR TABEL xv
Halaman Tabel 5.1 Karakteristik penderita infeksi virus dengue ... 57 Tabel 5.2 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma pada infeksi VD ... 58 Tabel 5.3 Hubungan antara kadar feritin serum dengan kebocoran plasma setelah dikontrol dengan umur, jenis kelamin dan IMT... ... 59 Tabel 5.4 Hubungan antara kadar feritin serum dan risiko efusi pleura dan/ atau asites pada penderita infeksi VD ... 62
DAFTAR ARTI SINGKATAN DAN LAMBANG
Singkatan/Lambang : Arti dan Keterangan
ADE : Antibody Dependent Enhancement
AJ : Adhesion Junction
APC : Antigen Presenting Cell
CFR : Case Fatality Rate
DD : Demam Dengue
DBD : Demam Berdarah Dengue
DIC : Disseminated Intravascular Coagulation
DSS : Dengeu Syok Sindrom
FDP : Fibrin Degradation Product
Hb : Hemoglobin
IL-1 : Interleukin-1
IL-6 : Interleukin-6
IL-12 : Interleukin-12
IMT : Indeks Massa Tubuh
IR : Incidence Rate
JAM : Junctional Adhesion Molecule
KLB : Kejadian Luar Biasa
LFG : Laju Filtrasi Glomerulus
LPS : Lipopolysaccharides
PAF : Platelet Activating Factor
PGK : Penyakit Ginjal Kronik
ROS : Reactive Oxygen Species
SC : Serum Creatinin
SGPT : Serum Glutamic Piruvic Transaminase
SGOT : Serum Glutamic Oxaacetic Transaminase
TJ : Tight Junction
TNF : Tumor Necrosis Factor
VD : Virus Dengue
vWF : Von Willebrand Factor
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
WHO : World Health Organisation
ZO : Zonula Occluden
< : Lebih Kecil
> : Lebih Besar
≥ : Lebih Besar atau Sama Dengan
r : Koefisien Korelasi Zα : Kesalahan Tipe I Zβ : Kesalahan Tipe II p : Tingkat Kemaknaan α : Alpha β : Beta γ : Gamma n : Sampel DAFTAR LAMPIRAN xviii
Halaman
Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik (Ethical Clearance) ... 82
Lampiran 2. Surat Izin Melakukan Penelitian ... 83
Lampiran 3. Informed Consent ... 84
Lampiran 4. Formulir Persetujuan ... 86
Lampiran 5. Jadwal Penelitian ... 88
Lampiran 6. Anggaran Biaya Penelitian ... 89
Lampiran 7. Formulir Pengumpulan Data ... 90
Lampiran 8. Prosedur Pemeriksaan Serologi Dengue ... 92
Lampiran 9. Prosedur Pemeriksaan Feritin serum ... 94
Lampiran 10. Prosedur Pemeriksaan Albumin serum ... 96
Lampiran 11. Analisis Data SPSS ... 98
Lampiran 12. Daftar Sampel Penelitian ... 106
