BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Tuberkulosis
Penyakit TB secara khas ditandai oleh pembentukan granuloma
dan nekrosis pada jaringan. Sebagian besar kuman TB menyerang paru
karena perjalanan kuman TB paru melalui saluran pernafasan, tetapi
dapat juga mengenai organ tubuh lainnya. Kuman ini berbentuk batang
,tahan asam dan dapat bertahan pada tempat lembab. Dalam jaringan
tubuh kuman ini dapat sebagai dormant. (American Thoracic Society,
2000; Depkes, 2005)
Gejala klinis TB paru di bagi menjadi gejala sistemik dan gejala
respirasi. Gejala sistemik meliputi demam yang biasanya timbul pada sore
dan malam hari , disertai dengan malaise, nafsu makan berkurang,
penurunan berat badan dan kadang-kadang pada perempuan ditemukan
gangguan siklus haid. Gejala respirasi meliputi batuk terus menerus dan
berdahak selama 3 minggu atau lebih, sesak nafas disertai nyeri dada
apabila telah mengenai jaringan pleura. (American Thoracic Society, 2000;
Depkes, 2005)
Patogenesis TB paru di bagi menjadi 4 fase. Penularan TB adalah
melalui droplet berukuran 1-5µm tersebut akan menembus sistem
mukosilier saluran nafas dan akhirnya sampai di bronchioles (fase1).
hidup di dalam makrofag maka kuman ini akan mengalami repikasi setiap
25-32 jam. Kuman TB akan menyebar melalui kelenjar getah bening hilus
atau melalui monosit darah tepi menyebar melalui pembuluh darah kapiler
(fase 2). Mycobacterium tuberculosis tidak memiliki endotoksin maupun
eksotoksin sehingga tidak ada respon segera terhadap infeksi kuman ini.
Kelainan patologis akibat infeksi kuman tuberculosis bukan di sebabkan
endotoksin ataupun eksotoksin seperti bakteri pathogen lain tetapi
merupakan akibat respon imun terhadap kuman itu. Respon imun selular
dapat dideteksi dengan reaksi positif terhadap uji tuberkulin apabila jumlah
kuman mencapai 102 -104
Panduan obat anti tuberkulosis (OAT) yang digunakan oleh Program Nasional Penanggulangan Tuberkulosis di Indonesia disediakan dalam bentuk paket berupa obat kombinasi dosis tetap (OAT-KDT). Besarnya dosis yang diberikan tergantung dari berat badan.(Aditama TY,2007)
(setelah 2-12 minggu). Proliferasi kuman akan
terhenti setelah terbentuk respon imun selular atau bila respon imun yang
terbentuk tidak cukup maka akan bekembang menjadi penyakit (fase 3).
Pada beberapa orang terjadi reaktivasi dari infeksi laten sehingga terjadi
nekrosis jaringan, pembentukan kavitas dan proliferasi jaringan (fase
4).(American Thoracic Society,2000;Depkes,2005)
Pemberian OAT dibagi menjadi 2 kategori yaitu :
• Kategori 1
- Fase lanjutan (4 bulan) : RH (150/150 mg) – pemberian intermiten 3 x seminggu.
Tabel 2.1 Dosis untuk Paduan OAT KDT Kategori 1 Berat
Badan (kg)
Tahap Intensif (tiap hari selama 2
bulan) RHZE
Tahap Lanjutan (3 kali seminggu selama
4 bulan)
Tabel 2.2 Dosis untuk Paduan OAT KDT Kategori 2 Berat
harian fase lanjutan x hari berobat fase lanjutan)} / total hari berobat / BB subjek.
2.2 Etambutol
Etambutol merupakan suatu senyawa sintetik, larut dalam air, senyawa yang stabil dalam keadaan panas, dijual sebagai garam hidroklorid, struktur dextro-isomer dari ethylene di-imino di-butanol. (Katzung Betram G,1997; Noche RR.Nicolas MG dkk,1987)
Gambar 1 :Struktur Kimia Etambutol (Katzung Betram G, 1997)
dalam plasma.
Resistensi terhadap etambutol timbul segera dengan cepat diantara mikrobakterium bila obat ini digunakan secara tunggal. Efektivitas pada hewan coba sama dengan isoniazid. In vivo ,sukar menciptakan resistensi terhadap etambutol dan timbulnyapun lambat tetapi resistensi ini timbul bila etambutol digunakan tunggal. Karena itu, etambutol selalu diberikan dalam bentuk kombinasi dengan obat antituberkulosis lain. Etambutol hidroklorid 15 mg/kg, biasanya diberikan sebagai dosis tunggal harian yang dikombinasikan dengan INH atau rifampisin. Dosis obat ini sebanyak 25 mg/kg mungkin dapat digunakan. Hipersensitivitas terhadap etambutol jarang terjadi (Katzung,1997), ;Zubaidi,1995).
Lebih kurang 20% dari obat ini diekskresikan dalam tinja dan 50% di urin dalam bentuk utuh, 10 % sebagai metabolit,berupa derivate aldehid dan asam karboksilat. Ekskresi obat ini diperlambat pada penyakit gagal ginjal. Etambutol tidak dapat menembus sawar darah otak. Etambutol dapat menembus sawar darah otak bila inflamasi meningen,pada meningitis tuberkulosa, etambutol dalam cairan serebrospinalis lebih dari 10-40% dari kadarnya di serum (Katzung Betram G,1997;Zubaidi Y,1995).
ketajaman mata secara periodik sebaiknya dilakukan selama pengobatan. Bila ada keluhan penglihatan kabur, sebaiknya dilakukan pemeriksaan lengkap. Bila pasien sudah menderita kelainan mata sebelum menggunakan etambutol , perlu dilakukan pemeriksaan cermat sebelum terapi dengan etambutol dimulai. Dengan dosis 15 mg/kg atau kurang, gangguan visual sangat jarang terjadi (Katzung,1997).
2.3 Patogenesis Toksisitas Etambutol
Efek toksik etambutol telah dibuktikan secara in vivo dan in vitro pada tikus, dimana terjadi kematian sel-sel ganglion retina akibat jalur eksotoksik glutamate yang diinduksi etambutol .Etambutol dapat mengikat Cu dan Zn di sel-sel ganglion retina dan serabut-serabut saraf optik. Metabolit etambutol ,asam ethylenediiminodibutyric adalah pengikat Cu dan Zn yang kuat. Cuprum dan Zn diperlukan sebagai kofaktor sitokrom c oksidase, enzim utama untuk rantai transport dan untuk metabolism oksidase selular di dalam mitokondria. Selain mengurangi kadar Cu dan Zn yang berguna untuk sitokrom oksidase, etambutol juga mengurangi energy yang diperlukan untuk transport aksonal di sekitar saraf optik. Insufisiensi mitokondria di serabut nervus optikus dapat menyebabkan kerusakan transport di dalam nervus optikus sehingga terjadi neuropati optik.
Etambutol bersifat toksik pada saraf retina terutama akson sel ganglion retina. Toksisitas akan akan lebih tampak dan makin memberat pada individu yang mempunyai kadar ion Zinc serum yang rendah . Hal ini
karena kemampuan Etambutol dalam mengikat ion Zinc intraseluer menyebabkan konsentrasi ion tersebut di serum menurun. Penelitian Hence ,penurunan konsentrasi ion Zinc menimbulkan terjadinya atrofi optik toksik yang selektif . Sebaliknya, Heng melakukan penelitian pada kultur retina tikus didapatkan glutamate neurotoksik sebagai mekanisme
selular dari etambutol yang menyebabkan kematian saraf ganglion ( Schield HS,Fox BC,1991)
Gambar 2: Skema Patogenesis Toksisitas Etambutol
(Kahana LM, 1990) 2.4 Manifestasi Klinis
Onset dari timbulnya gejala pada mata biasanya terlambat dan mungkin terjadi dalam beberapa bulan setelah terapi dimulai. Meskipun jarang, kasus toksisitas beberapa hari setelah terapi inisiasi pernah dilaporkan, satu pasien diresepkan dengan standar dosis 15 mg/kg per hari, dan pasien lain diresepkan 25 mg/kg per hari. Tidak ada penelitian yang melaporkan onset timbul setelah penghentian penggunaan etambutol ( Su-Ann lim,2006; Zafar,Aftab,2008).
Diskromatopsia (abnormalitas persepsi warna) biasanya menjadi tanda toksisitas yang paling awal, secara klasik ditunjukkan dengan penurunan persepsi warna merah-hijau yang dinilai dengan kartu ishiara. Berlawanan dengan ini, polak dkk melaporkan bahwa defek biru-kuning adalah defek awal yang paling umum pada pasien tanpa gejala gangguan peglihatan. Namun defek biru kuning hanya dapat dideteksi menggunakan panel desaturasi Lantony yang jarang tersedia, bukan menggunakan ishiara. Pada pemeriksaan funduskopi biasanya tidak ditemukan kelainan.Untuk melihat perubahan nerve fiber layer menggunakan OCT (Optical Coherence Tomografy). ( Zafar,Aftab,2008)
penglihatan. Follow up tajam penglihatan berkala tetap diperlukan pada setiap pengguna etambutol ( Schield HS,Fox BC,1991).
2.5 Optical Coherence Tomography (OCT)
OCT adalah pemeriksaan dengan modalitas gambar resolusi tinggi yang pada awalnya dirancang untuk menilai retina dan ketebalan RNFL tapi dengan software yang baru dapat meningkatkan analisis terhadap ONH. Secara umum telah dikenal mesin OCT yang dikelompokkan menjadi 2 tipe yaitu OCT tipe Stratus (2D atau disebut Time Domain OCT) dan OCT tipe Cirrus (3D atau Spectral/Fourier Domain OCT). (Dennis S.L.,Yasuo T., Robert R., Srinivas K., 2008; Agustiawan R. 2011 )
Gambar 3. Stratus OCT™ Scanning time = 1.97 Sec (Dennis Yasuo T., Robert R., Srinivas K., Glaucoma Diagnostic, 2008)
OCT dapat digunakan untuk melihat perubahan nerve fiber layer
2.6 Tuberkulosis Okuli
Beberapa jenis kelainan choroidal yang disebabkan oleh tuberkolosis seperti koroiditis,abses subretina,tuberkel dan tuberkulomas.
Yellowish subretinal abses dapat terjadi nekrosis dalam granuloma tubercular. Vitritis dan perdarahan retina sering di jumpai berhubungan dengan abses. Progresifitas terjadi sejalan dengan waktu dimana abses dapat rupture masuk ke vitreous dan menyebabkan endophtalmitis. Pemberian terapi antituberkulosis yang sesuai dapat mereabsorbsi abses dan meninggalkan skar. Tuberkel koroidal adalah putih keabuan kecil sampai nodul kuning lebih kecil dari keempat diameter disk dan berbatas tidak tegas. Beberapa nodul dapat dijumpai pada satu atau kedua mata. Tuberkel dapat tumbuh lebih besar seperti massa tumor sampai 14 mm disebut tuberkuloma khoroidal. (Shirodkar A,Albini T,Miami,2010)
Gambar 4. Fundus photography (A dan B) dan fluorescein angiography (C dan D) pada pasien dengan riwayat tuberkulosis paru (Shirodkar A,Thomas A,2010 )
2.7 Penatalaksanaan
Pemeriksaan mata dianjurkan setiap bulan untuk pemberian etambutol dosis 15 mg/kgBB/hari. Belum ada aturan perawatan yang standar berapa kali pasien harus di kontrol dan di periksa pada pasien
dengan dosis besar dari 15 mg/kgBB/hari, maka di rekomendasikan ( Rick FW,Fritz FT,2009) :
1. Berikan inform consent pada pasien bahwa pemberian etambutol dapat menyebabkan neuropati optik walaupun telah dilakukan pemeriksaan mata regular dan hilangnya penglihatan dapat memberat dan irreversible.
2. Lakukan pemeriksaan dasar termasuk pemeriksaan lapang pandangan, ,penglihatan warna dan fundus dengan pupil dilatasi untuk pemeriksaan nervus optikus dan tajam penglihatan.
3. Jika gejala penglihatan terjadi dan pasien putus obat maka harus dilihat oleh ahli oftalmologi.
4. Dilakukan pemeriksaan setiap bulan untuk dosis lebih dari 15 mg/kgBB/hari. Meskipun demikian, pemeriksaan setiap bulan pada pasien yang mendapat terapi dosis rendah menjadi penting apabila mempunyai resiko tini terjadinya toksisitas :
Diabetes mellitus
Gagal ginjal kronik
Peminum alkohol
Orang tua
Gangguan mata lain
Ethambutol -induced peripheral neuropathy
Dosis besar dari 15 mg/kgBB/hari
Etambutol dihentikan setelah dijumpai tanda-tanda hilangnya tajam penglihatan, penglihatan warna atau defek lapang pandangan. (Rick FW,Fritz FT,2009)
Etambutol harus segera dihentikan ketika toksisitas okuler yang diinduksi etambutol mulai diketahui dan pasien langsung dirujuk ke oftalmologis untuk evaluasi lebih lanjut. Penghentian terapi merupakan manajemen yang paling efektif yang dapat mencegah kehilangan penglihatan yang progresif dan sekaligus untuk proses penyembuhan. Ketika terjadi toksisitas okuler yang berat, dipertimbangkan pemberian agen antituberkulosis lain ( Rick FW,Fritz FT,2009).
2.8 Pencegahan
Rekomendasi dari “Preventive measure against drug induced ocular toxicity during antituberculosis treatment” [dari Annual Report (suppl) 2002, pelayanan tuberkulosis dan paru,Departemen kesehatan ,Hongkong]
Berdasarkan informasi klinis yang berlaku ,panduan internasional dan pengalaman dari ahli setempat ,standart berikut di rekomendasikan
a) Selama pelaksanaan pengobatan anti TB, pasien harus dipertimbangkan untuk kemungkinan dan kontraindikasi dalam penggunaan EMB. Pada keadaan tertentu dimana terjadi peningkatan resiko toksisitas okular. Keuntungan pemakaian EMB harus diseimbangkan dengan resikonya secara hati-hati. Ketersediaan, kegunaan dan toksisitas dari obat-obatan alternatif perlu diperhitungkan dalam memilih regimen pengobatan yang efektif. EMB dapat menjadi kontraindikasi ataupun penurunan dosis menjadi indikasi dalam beberapa keadaan:
(i) Gangguan penglihatan dasar dapat membuat pengawasan terhadap tajam penglihatan menjadi sulit. Bagaimanapun,pada keadaan seperti kelainan refraksi dan katarak ringan yang tidak mempengaruhi perubahan penglihatan dengan cepa,harus diawasi visusnya selama pengobatan EMB. EMB sebaiknya dihindari pada pasien dengan visus yang sudah menurun dengan signifikan.
(ii) Pasien yang sulit mengatakan atau melaporkan gejala pada penglihatan dan perubahan dalam penglihatan, seperti pada anak-anak atau pasien yang sulit berbicara akan mempersulit pengawasan tajam penglihatan.
gangguan fungsi ginjal seperti ini telah ada pada panduan pengobatan TB masing-masing daerah.
b) Untuk pasien yang sedang menjalankan pengobatan anti TB termasuk EMB,pendidikan kesehatan harus diberikan pada mereka yaitu mengenai efek samping obat dan harus sangat berhati-hati terhadap efek samping yang potensial yang dapat terjadi selama pengobatan. Pasien harus diingatkan apabila gejala penglihatan bertambah,obat harus dihentikan dan mereka harus segera melaporkannya pada staf kesehatan. Anjuran pada pasien seharusnaya dicatat pada laporan medis pasien tersebut. Pada kasus dimana perlu diberikannya EMB pada anak-anak atau pasien yang kesulitan berbicara, peringatan yang sama juga harus diberitahukan pada orangtua atau anggota keluarga yang lain. Instruksi yang tertulis akan berguna di kemudian hari.
c) Pemeriksaan visus dasar yaitu tajam penglihatan dan persepsi warna merah hijau (menggunakan snellen chart & kartu ishihara) harus dilakukan sebelum terapi pengobatan dimulai. Ada kontroversial tentang pemeriksaan visus apakah perlu diberikan hanya untuk pasien yang memiliki faktor resiko, terutama pada pasien yang menggunakan dosis tinggi (25 mg/kgBB/hari) atau pada pasien yang pengobatan diperpanjang.
resisten terhadap obat TB dan pasien dengan pengobatan berulang. Dosis yang tinggi ini tidak boleh diberikan lebih dari 2 bulan . Berat badan ideal harus dihitung pada pasien obesitas.
e) Selama konsultasi medikal pada pasien yang menjalani pengobatan anti TB termasuk EMB, mereka harus menjelaskan gangguan penglihatan yang mereka alami, dianjurkan dilakukan setiap bulannya. f) Directly Observed Treatment (DOT) memungkinkan staf kesehatan
bisa mengawasi perkembangan gejala pasien.
h) Jika terjadi neuritis optikus ,maka harus dihentikan. Piridoxine dosis tinggi (50-100 mg/hari) dipertimbangkan terutama untuk pasien dengan faktor resiko seperti malnutrisi ,alkoholik dan pasien usia lanjut.
2.9 Kerangka Konsep
2.10 Defenisi Operasional
• Tuberkulosis paru (TB) adalah penyakit menular kronis yang di
sebabkan oleh kuman mycobacterium tuberkulosis.
• Etambutol adalah obat anti tuberkulosis
• Snellen Chart adalah alat pemeriksa tajam penglihatan
• Fansworth munsell test adalah alat pemeriksa gangguan persepsi
warna.
• Tajam penglihatan adalah fungsi penglihatan setiap mata
• Gangguan persepsi warna adalah tidak bisa membedakan warna
pada pembacaan kartu ishiara dan Farnsworth munsell 28 hue test
(merah ,hijau, biru).
• Rnfl thickness adalah ketebalan dari lapisan saraf retina
• Optik Neuritis adalah peradangan pada saraf optic
