i
ABSTRAK
PENGARUH KOFORMER DAN EKSIPIEN TABLET
TERHADAP KELARUTAN SERTA DISOLUSI NIMODIPIN
Oleh
Gressy Novita
NIM: 30712010
(Program Studi Doktor Farmasi)
Nimodipin (NMP) termasuk obat Biopharmaceutics Classification System (BCS) kelas II, mempunyai kelarutan rendah, dan permeabilitas tinggi. Untuk obat-obat seperti ini disolusi merupakan faktor penting yang menentukan (rate limiting step) laju absorpsinya dan akan berpengaruh terhadap ketersediaan hayatinya. NMP mempunyai dua polimorf yaitu modifikasi I dan II. Polimorf yang tersedia di pasaran adalah modifikasi I merupakan bentuk metastabil. Perbedaan polimorf akan memberikan sifat fisika yang berbeda seperti struktur internal, titik lebur, kelarutan, disolusi dan kompresibilitas. Hal yang mungkin menyebabkan terjadinya transformasi polimorf adalah rekristalisasi pelarut, penggilingan, pemanasan, dan kompresi yang umumnya dilakukan dalam proses manufakturing tablet. Untuk bahan aktif yang tersedia dalam bentuk polimorf metastabil dan tergolong pada BCS kelas II perlu dicermati akan terjadinya perubahan polimorf dalam rangka menjamin kualitas produk sediaan yang diinginkan.
Upaya peningkatan kelarutan dapat dilakukan dengan metode rekayasa kristal. Rekayasa kristal dilakukan melalui proses kokristalisasi antara bahan aktif dengan koformer untuk membentuk senyawa kokristal. Senyawa kokristal dilaporkan dapat memperbaiki kelarutan, laju disolusi, stabilitas, ketersediaan hayati, dan sifat kompresibilitas dari bahan aktif obat. Pemilihan senyawa koformer dan metoda pembuatannya sangat mempengaruhi keberhasilan pembentukan senyawa kokristal ini.
Keberadaan eksipien dan energi mekanik yang ditimbulkan akibat proses manufaktur dapat mempengaruhi kelarutan dan laju disolusi bahan aktif. Laju disolusi NMP pernah dilaporkan berbeda nyata untuk tiap batch produksi. Untuk bahan-bahan yang bermasalah dalam disolusi tabletnya perlu dikaji pengaruh eksipien terhadap laju disolusi.
ii
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengungkap fenomena fisika yang terjadi dalam usaha peningkatan kelarutan dan disolusi NMP melalui teknik rekayasa kristal menggunakan senyawa koformer farmasi dan dengan penambahan eksipien yang berfungsi sebagai pengisi.
Penelitian ini merupakan proses multitahap yang terdiri dari 1) tahapan karakterisasi bahan aktif NMP akibat pengaruh rekristalisasi pelarut, energi termik, dan mekanik terhadap padatan NMP serta uji kelarutannya, 2) rekayasa kristal untuk peningkatan kelarutan dimulai dengan pemilihan koformer, penapisan, dan karakterisasi interaksi yang terjadi, pengujian kelarutan dan disolusi, 3) pengaruh eksipien yang berfungsi sebagai pengisi terhadap peningkatan kelarutan dan disolusi NMP.
Bahan aktif NMP dikarakterisasi kesesuaian difraktogram PXRD, termogram DSC, dan FTIR-nya, dibandingkan dengan referensi. Kemudian padatan diberi perlakuan penggilingan, pemanasan, rekristalisasi dalam pelarut dan kompresi, hasilnya dikarakterisasi (PXRD, DSC, mikroskop polarisasi, dan SEM). Berdasarkan hasil karakterisasi dipelajari perubahan yang terjadi pada NMP. Pada proses penggilingan selama 15, 30, 60, dan 120 menit tidak menyebabkan transformasi polimorfik pada padatan NMP. Kelarutan NMP setelah penggilingan tidak berbeda nyata dengan bahan awal. Proses pemanasan selama 60 menit pada suhu 60, 125, dan 150ºC tidak menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik NMP. Terjadi penurunan kelarutan setelah proses pemanasan. Proses rekristalisasi melalui pelarutan selama 60 menit dengan bantuan magnetic stirrer dalam beberapa pelarut organik (etanol, metanol, dan aseton) menyebabkan terjadinya transformasi polimorfik sebagian modifikasi I ke II, sehingga terdapat campuran polimorf pada hasil akhirnya. Proses kompresi terhadap NMP tunggal dengan berbagai variasi tekanan mulai dari 4,9 sampai 29,4 kN tidak menyebabkan transformasi polimorfik, namun terjadi sintering (hilangnya batas permukaan karena penggabungan partikel) pada permukaan dan patahan tablet. Semakin besar kekuatan kompresi, sintering juga semakin meluas. Akibat sintering ini, molekul air tidak dapat menembus permukaan tablet, sehingga tablet tidak hancur pada uji disintegrasi.
Upaya peningkatan kelarutan NMP dilakukan melalui rekayasa kristal untuk pembentukan senyawa kokristal antara NMP dan koformer. Pemilihan koformer berdasarkan sinton yang dimiliki. Beberapa koformer yang terpilih dilanjutkan penapisannya menggunakan metode kontak dingin dan pengukuran PXRD-nya. Dari hasil penapisan dan karakterisasi yang dilakukan, kokristal hanya dapat terbentuk antara NMP dengan isonikotinamid (INA). Pola difraktogram PXRD dari NMP dan INA berbeda dengan senyawa kokristalnya. Diagram fase biner antara NMP dan INA menunjukkan kokristal terbentuk pada perbandingan molar 1:1. Termogram DSC menunjukkan titik lebur kokristal 112ºC, lebih rendah dari
iii
titik lebur kedua senyawa awal. Namun pada uji kelarutan, hasilnya menunjukkan tidak terjadi perubahan yang signifikan antara kelarutan NMP awal dan setelah dibentuk menjadi kokristal.
Berdasarkan karakterisasi akibat perlakuan kompresi terhadap NMP yang menyebabkan sintering dan perbedaan laju disolusi, maka dilakukan studi pengaruh keberadaaan eksipien yang berfungsi sebagai pengisi terhadap laju disolusi NMP. Eksipien yang dipilih adalah α-laktosa monohidrat dan mikrokristalin selulosa (MCC) dengan perbandingan NMP:eksipien 10:90, 20:80, dan 30:70 b/b. Pengujian terhadap campuran NMP:eksipien dilakukan pada campuran fisik, campuran digiling, campuran dikompresi menjadi tablet, dan tablet yang dihancurkan kembali. Campuran NMP dan eksipien dikarakterisasi dengan PXRD dan SEM serta uji disolusi. Difraktogram PXRD campuran menunjukkan tidak ada perubahan atau pergeseran puncak difraksi. Uji disolusi menunjukkan bahwa semakin besar jumlah eksipien yang digunakan semakin tinggi jumlah NMP yang terdisolusi. Perlakuan berupa penggilingan, kompresi, maupun gabungan kompresi dan penggilingan mempengaruhi jumlah terdisolusi. Secara umum α-laktosa monohidrat meningkatkan laju disolusi lebih baik dibandingkan MCC pada semua perlakuan.
Penelitian ini telah mengungkap fenomena yang terjadi akibat berbagai pengaruh perlakuan terhadap sifat fisika padatan NMP terutama kelarutan dan disolusi. Pada upaya peningkatan kelarutan NMP melalui rekayasa kristal terbentuk kokristal antara NMP-INA tetapi belum mampu memperbaiki kelarutan dan disolusi NMP. Penambahan eksipien dan pengaruh energi mekanik terhadap campuran NMP-eksipien dapat meningkatkan kelarutan dan disolusi NMP cukup signifikan.
Kata kunci: nimodipin, α-laktosa monohidrat, mikrokristalin selulosa, kelarutan, disolusi, kokristal
iv
ABSTRACT
THE EFFECT OF CO-FORMER AND TABLET EXCIPIENT
ON SOLUBILITY AND DISSOLUTION OF NIMODIPINE
By Gressy Novita NIM: 30712010
(Pharmacy Doctoral Program)
Nimodipine (NMP) belongs to class II Biopharmaceutics Classification System (BCS) with the typical characteristics of high permeability and poor solubility. The poor dissolution behavior of nimodipine was considered as the substantial factor limiting its oral absorption and will affect the bioavailability. NMP exists into two polymorphic forms known as modification I and II (mod I and II). Mod I, available on the market, is a metastable form. Mod II is the stable form. Solid state transformation can occur in formulations due to processing, such as solvent recrystallization, milling, heating, and compression. Phase transformation could affect the physical properties such as internal structure, melting point, solubility, dissolution, and compressibility. For the active ingredients available in the form of metastable polymorphs and belonging to BCS Class II it is necessary to observe the occurrence of polymorphic transformation to ensure the quality of the final product.
Efforts to increase solubility can be done by crystal engineering method. Crystal engineering through the cocrystallization process between the active ingredients with cocrystal former. Cocrystal compounds reported to improving its solubility, dissolution rate, stability, bioavailability, and compressibility properties of the active ingredients. The selection of coformer compounds and their method of manufacture greatly influences the success of the formation of cocrystal compounds.
The existence of excipients and mechanical energy caused by the manufacturing process can affect the solubility and dissolution rate of the active ingredient. The rate of NMP dissolution has been reported differently for each batch of production. For problematic ingredients in the tablet dissolution is necessary to study the effect of excipients on the dissolution rate.
The aim of this study was to reveal the physical phenomena that occur in an effort to improve solubility and dissolution of NMP through crystal engineering techniques using pharmaceutical coformer compounds and with the addition of excipients as diluent.
v
This research was a multi-stage process that consisting of NMP characterization and the effect of solvent crystallization, study of thermal and mechanical energy on NMP, crystal engineering for solubility improvement starting with coformer selection, screening, and characterization of interaction, and dissolution test, the influence of excipients which function as diluent to increase solubility and dissolution rate of NMP.
NMP was characterized by the matching of PXRD diffractogram, DSC thermogram, and FTIR, compared with the reference. Then the solids were subjected to the treatment of milling, heating, recrystallization at solvent, and compression. The results were characterized by PXRD, DSC, FTIR, polarization microscope, and SEM. The grinding process for 15, 30, 60, and 120 minutes does not cause polymorphic transformation in NMP solids. Solubility and dissolution rate were not significantly different. The one-hour heating process at 60, 125, and 150ºC did not result in polymorphic transformation. The process of recrystallizing through 60-minute dissolution with the aid of magnetic stirrer in organic solvents (ethanol, methanol, and acetone) leads to partial modification of polymorphic modifications I to II.
The compression process of single NMP with various pressure from 4.9 to 29.4 kN did not result in polymorphic transformation, but sintering (loss of surface boundary due to particle joining) occurs on the surface and tablet fracture. The greater the compression strength, the larger the sintering occurance. As a result of this sintering, the water molecules can not penetrate the surface of the tablet so that the tablet does not disintegrate in the disintegration test.
Efforts to increase NMP solubility are made through crystalline engineering for the formation of cocrystal compounds between NMP and coformers. Selection of coformer based on sinton owned. Several selected coformers were followed by a cold contact method and their PXRD measurements. From the results of screening and characterization performed, the crystals can only form between NMP with isonikotinamide (INA). The pattern of PXRD diffractogram of NMP and INA differs from the original compound. The binary phase diagram between NMP and INA shows the crystals formed at a 1: 1 molar ratio. The DSC thermogram shows a 112ºC cocrystal melting point, lower than the second melting point of the starting compound. However, the solubility test showed no significant solubility change.
Based on the characterization due to compression treatment of NMP causing sintering and dissolution rate difference, a study of the effect of the existence of excipients as a filler to the rate of NMP dissolution. Preferred excipients are α-lactose monohydrate and microcrystalline cellulose (MCC) with ratio NMP: excipients 10:90, 20:80, and 30:70 w/w. Tests for NMP:excipients were performed on a physical mixture, the mixture was milled, the mixture compressed into tablets, and the powder tablet. NMP and excipient mixtures were characterized by PXRD and SEM as well as dissolution tests. Diffractogram PXRD mixture showed no change or diffraction peak shift. Dissolution tests show that the greater the number of excipients used the higher the number of NMPs it isolates. Treatment in the form of milling, compression, or compression and
vi
milling combined affects the number of deformed. In general, α-lactose monohydrate increases dissolution rate better than MCC in all treatments.
This study has revealed the phenomenon that occurs due to the various effects of manufacturing processes on the physical properties of NMP solids. In an effort to increase the NMP solubility through crystal engineering formed between NMP-INA crystals but not yet able to improve solubility and NMP dissolution. The addition of excipient and the effect of mechanical energy to the NMP-excipient mixture can increase solubility and NMP dissolution even closer to the dissolution of innovator tablets.
Keywords: nimodipine, α-lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, solubility, dissolution, cocrystal
