Stabilitas fisik dan relaksasi dari amor

18.637 J. Phys. Chem. B 2005, 109, 18.637­18.644

Stabilitas fisik dan relaksasi dari amorf Indometasin

Sergey Vyazovkin * dan Ion Dranca Departemen Kimia, Universitas Alabama di Birmingham, 901 South 14th Street,  Birmingham, Alabama 35.294

diterima: 5 Juni 2005; Dalam Final Form: 15 Agustus

2005R­ dan ­relaxation proses di indometasin amorf telah dipelajari dengan menggunakan diferensial scanning

kalorimetri. ­process telah terdeteksi sebagai puncak endotermik kecil yang muncul sebelum kaca langkah

transisi ketika pemanasan sampel sebelumnya anil di wilayah suhu ­20 sampai 5  ° C. Energi aktivasi dari

­process   adalah   ~57   kJ   mol­1,   dan   menunjukkan   peningkatan   dengan   meningkatnya   suhu   saat   mendekati

wilayah   transisi   kaca.   Di   wilayah   transisi   kaca,   energi   aktivasi   yang   efektif   relaksasi   menurun   dengan

meningkatnya suhu 320­160 kJ mol­1. Pengukuran kapasitas panas telah memungkinkan untuk evaluasi wilayah

kooperatif menata ulang dalam hal ukuran linear (3,4 nm) dan jumlah molekul (90). ­relaxation memudar di

bawah ­30 ° C, yang menyediakan perkiraan praktis untuk batas suhu yang lebih rendah dari ketidakstabilan

fisik   dalam   indometasin.   Hal   ini   ditunjukkan   secara   eksperimental   bahwa   nukleasi   indometasin   terjadi   di

wilayah suhu ­relaxation tersebut.

Pendahuluan

Mendapatkan farmasi kristal dalam bentuk amorf dalam kasus tertentu menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam bioavailabilitas. Masalah mendasar terkait dengan obat amorf padat adalah bahwa mereka secara inheren tidak stabil karena drive termodinamika yang kuat terhadap kristalisasi. Banyak studi telah peduli dengan mengevaluasi stabilitas fisik obat amorf. Sebagian besar penelitian ini telah difokuskan pada dinamika transisi kaca (R­relaksasi), karena ini adalah proses yang pada pemanasan yang mengubah sistem amorf dari rendah ke negara­mobilitas tinggi, di mana kristalisasi terjadi sangat cepat. Hal ini diketahui bahwa mobilitas molekul yang terkait dengan R­relaksasi memudar dengan cepat karena suhu turun di bawah suhu transisi kaca, T

g.

Namun demikian, kristalisasi lambat cin indometha­ telah dilaporkan oleh beberapa workers1­4 pada  temperatur

Gambar 1. Skema representasi dari ketergantungan suhu untuk waktu relaksasi (A) dan energi aktivasi yang efektif (B). (A) R­proses berikut ketergantungan VTF / WLF, dan ­process mengikuti ketergantungan Arrhenius. (B) Garis putus­putus menunjukkan tren yang ideal diprediksi oleh VTF / WLF (R­proses) dan Arrhenius (­process) persamaan; poin mewakili variasi aktual yang menyimpang dari rendah ideal sebagai 20 ° C, yaitu sekitar 25 ° C di bawah masing­masing T g

ketika mendekati wilayah R­ campuran (area  menetas). nilai. Di sisi lain, relaksasi di indometasin amorf masih terdeteksi sebanyak 47 ° C di bawah T

g

0,5 Tampaknya umumnya berpikir bahwa pada suhu 50 ° C di bawah T

g,

ferential scanning kalorimetri (DSC) juga dapat digunakan untuk menyelidiki ­relaxations, seperti yang ditunjukkan untuk berbagai macam polymers.12 mobilitas molekul boleh terlalu diabaikan untuk menimbulkan

Namun, DSC digunakan untuk tujuan ini lebih  jarang daripada relaksasi lainnya yang signifikan dan, karena itu, kristalisasi. Ini adalah

teknik seperti spectroscopy.13,14 mekanik dan  dielectric tentu benar untuk R­relaksasi yang membutuhkan koperasi

Hal ini sebagian karena efek termal masing adalah  gerak kecil beberapa molekul dan karena itu memiliki energi yang besar

dan sulit untuk mendeteksi di regular DSC berjalan. Efek yang ditingkatkan penghalang untuk itu. Namun, gerak nonkooperatif lokal memiliki

entalpi. Pada pemanasan, entalpi hilang pulih dalam bentuk puncak anil endotermik yang muncul sebelum utama langkah transisi kaca. Efek ini awalnya ditemukan oleh Illers15 di pemanasan sampel polimer anil pada temperatur di bawah T g

disebut process.7 Johari­Goldstein

Meskipun pentingnya mobilitas suhu rendah telah ditekankan, 5,8 telah ada sedikit studi yang sistematis berkaitan dengan mendeteksi ­relaxations dan mengukur kinetika mereka dalam gelas farmasi. Beberapa pekerjaan penting di daerah itu baru­ baru ini dimulai dengan menggunakan teknik dirangsang termal depolarisasi saat ini (TSDC) 0,9­11 dif­

10.1021 / jp052985i CCC: $ 30.25 © 2005 American Chemical Society Ditampilkan di Web

2005/09/13.Entalpi terkait dengan peningkatan puncak anil dengan meningkatnya waktu anil. Penggunaan kali anil panjang (hingga 500 jam) yang digagas Chen16 dalam studi ekstensif tentang sub­T

g

relaksasi dari logam dan gelas anorganik. Kali anil dapat dikurangi menjadi kurang dari 1 jam dengan pendingin cairan di tingkat pendinginan yang sangat cepat yang menghasilkan fase kaca, yang selanjutnya dihapus dari keseimbangan dan, karena itu, melemaskan pada tingkat yang jauh lebih cepat. Pendekatan ini dilakukan oleh Bershtein dan Egorov12 dalam pekerjaan mereka pada polimer.

* Untuk siapa korespondensi harus ditangani. E­mail: vyazovkin@uab.edu.

Chen serta Bershtein dan Egorov tiba pada kesimpulan bahwa puncak anil berhubungan dengan relaksasi parsial

dari negara kaca yang terjadi melalui gerakan nonkooperatif lokal atau ­process tersebut. Relaksasi ini mewakili unfreezing bagian lebih cepat dari distribusi waktu relaksasi secara keseluruhan, bagian lebih lambat dari yang merupakan R­proses kooperatif. Sebuah asal molekul umum dari R­ dan ­relaxation proses telah dianjurkan secara luas di literature.7,12,17­19 Walaupun kedua proses berkontribusi relaksasi fase kaca, kontribusi masing­masing berubah dengan suhu (Gambar 1A). Di sisi suhu yang lebih tinggi dari daerah transisi gelas, relaksasi didorong terutama oleh R­proses kooperatif, yang waktu biasanya  relaksasi  mematuhi  ketergantungan  suhu  non­Arrhenius  seperti  yang  diberikan  oleh  Vogel­Tamman­  Fulcher (VTF) dan / atau Williams­Landel­Ferry (WLF) tions.7 equa­ pada temperatur di bawah T

g,

relaksasi terjadi melalui ­process nonkooperatif, waktu relaksasi yang dem­ onstrates suhu ketergantungan Arrhenius. Karena ketergantungan suhu kontribusi relatif dari R­ dan ­process, energi aktivasi yang efektif relaksasi didefinisikan sebagai

juga menunjukkan ketergantungan suhu karakteristik (poin pada Gambar 1B). Jenis ketergantungan pada awalnya diprediksi oleh Fox dan Flory, 20 dan agak kemudian diamati secara eksperimen oleh McLoughlin dan Tobolsky.21

Dari sudut pandang stabilitas fisik farmasi amorf, salah satu akan menjadi sebagian besar tertarik dengan penuaan fisik yang terjadi pada temperatur di bawah T

g,

yaitu, di wilayah di mana relaksasi adalah baik didominasi atau secara eksklusif didorong oleh ­process tersebut. Nemilov dan Johari22 baru­baru ini membahas pentingnya ­process dalam jangka panjang sub T

g

penuaan, dan secara khusus menekankan bahwa proses terakhir memiliki energi aktivasi yang lebih rendah dan terjadi secara signifikan lebih cepat dari yang diperkirakan dari kinetika R­relaksasi. Untuk alasan ini, studi R­relaksasi dapat memberikan wawasan yang sangat terbatas ke dalam masalah stabilitas farmasi amorf. Dalam tulisan ini, kita menggunakan DSC untuk mendeteksi ­process, untuk menentukan variasi suhu di energi aktivasi yang efektif melalui­keluar ­dan proses R­relaksasi, dan  untuk mengevaluasi  ukuran daerah  kooperatif menata  ulang pada  transisi kaca  di indometasin. Yang terakhir ini telah dipilih sebagai senyawa model karena telah dipelajari secara ekstensif, dan karena itu, banyak data tentang sifat fisik dan perilaku termal yang tersedia dalam literatur. Secara khusus, ­process di indometasin baru­baru ini telah terdeteksi di suhu rendah TSDC studies.9 Meskipun dielectric23,24 dan mechanical25 spec­ troscopy juga telah diterapkan untuk relaksasi indometasin, penelitian telah difokuskan pada daerah temperatur R relaksasi, dan ­process belum dilaporkan. Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, kertas ini memberikan laporan pertama pada penerapan DSC untuk belajar ­relaxation dalam gelas farmasi.

Eksperimental Bagian

18.638 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin dan Dranca

E) R

d ln   dT

τ

­1

(1)

wilayah suhu diuji dengan memanaskan sampel 30 sampai 180  ° C pada 20 ° C min­1 dalam Mettler­Toledo TGA / SDTA851e thermobalance yang tidak mendeteksi kehilangan massa yang cukup dalam sampel meleleh.

Untuk transisi kaca (R­relaksasi) studi, sampel kaca indometasin dipanaskan untuk ~ 40 ° C di atas suhu transisi gelas mereka dan diadakan pada suhu ini selama 10 menit untuk menghapus sejarah termal. Sampel kemudian didinginkan sampai ~ 40 ° C di bawah suhu transisi gelas pada tingkat 10, 15, 20, 25, dan 30  ° C min­1. Segera setelah selesai segmen pendinginan, sampel dipanaskan pada tingkat dengan nilai absolut sama dengan laju pendinginan sebelumnya.

Untuk anil (­relaxation) pengukuran, sampel dipadamkan dalam nitrogen cair dengan cepat dipindahkan dari itu ke dalam sel DSC dipertahankan pada ­40 ° C. Setelah periode singkat stabilisasi pada suhu ini, sampel dipanaskan ke suhu anil, T,

dan diadakan di selama 30 atau 180 menit. Suhu anil adalah ­30, ­20, ­10, 0, 5, 10, dan 20 ° C. Setelah selesai segmen anil, kami didinginkan sampel untuk ­40 ° C dan segera dipanaskan mereka di atas T

g.

Tingkat pemanasan adalah 10, 15, 20, 25, dan 30 ° C min­1. Kapasitas panas diukur pada sampel ~27 mg dengan menggunakan prosedur standar yang tepat untuk 1% 0,26 Sampel safir dari 41,48 mg digunakan sebagai calibrant tersebut. Program suhu yang digunakan untuk pengukuran kapasitas panas yang terlibat 5 menit dari isotermal ditahan pada 0 ° C, diikuti dengan pemanasan pada 10 ° C min­1 sampai 90 ° C, dan 5 menit lagi terus isotermal pada suhu akhir. Semua pengukuran tersebut kita dilakukan dengan menggunakan Mettler­Toledo fluks panas DSC 822e dalam suasana aliran nitrogen (80 mL min­1). The temper­ K arakteristik dan aliran panas kalibrasi dilakukan dengan menggunakan standar indium. Anil jangka panjang dilakukan dalam dua freezer, terus pada 5 dan ­10 ° C. Meleleh, sampel padam (~ 10 mg) disegel di 40 uL Al panci, ditempatkan di freezer, dan anil sana selama kurang lebih 1 bulan. Selama periode ini, beberapa sampel telah dihapus dan dikenakan scan pemanasan DSC. Untuk menghindari pemanasan yang signifikan atas suhu anil, kita cepat ditransfer sampel dari freezer ke nitrogen cair, dari mana mereka dipindahkan langsung ke sel DSC yang pra­didinginkan sampai ­40 ° C. Setelah beberapa saat singkat equilibrium pada suhu ini, sampel dipanaskan pada suhu 10 ° C min­1 0­200 ° C.

Hasil dan Diskusi

Kaca   Transisi   atau   r­Relaksasi.   Dalam   DSC,   transisi   kaca   muncul   sebagai   langkah   kapasitas   panas.   (Gambar   2). Peningkatan q laju pemanasan menyebabkan langkah ini bergeser ke suhu yang lebih tinggi. Efek ini digunakan dalam metode populer dengan Moynihan et al.27 untuk mengevaluasi energi aktivasi yang efektif, E, dari kemiringan q ln vs T g

­1 plot. Dalam karya asli mereka, Moynihan et al.27 menggunakan tiga perkiraan  yang berbeda dari T

g

(onset   ekstrapolasi,   titik   belok,   dan   maksimum   overshoot entalpi), dan tidak mengamati perbedaan yang signifikan dalam E. Namun, nilai E paling sering dievaluasi dengan hanya menggunakan satu perkiraan T

g,

seperti Ttitik tengah g

atau suhu fiktif membatasi. Yang dihasilkan nilai E tunggal maka umumnya diganti dalam model Tool28­Naraya­ naswamy29­Moynihan30,31  (TNM),  yang   mencakup  tiga   parameter  lebih   pas  (faktor   preexponential,   parameter  earity nonlin­,   dan   eksponen   peregangan).   Sebuah   limitation32,33   besar   model   TNM   adalah   bahwa   ia   memprediksi   suhu ketergantungan Arrhenius untuk waktu relaksasi dari cairan yang bertentangan dengan VTF biasanya diamati dan / atau WLF depend­

Gambar 2. kurva DSC diperoleh dari pemanasan indometasin pada 10 ° C min­1 segera setelah pendinginan ( “tidak ada penuaan”) dan setelah anil selama 180 menit pada temperatur yang berbeda, lokasi efek anil. Titik tengah T

g a.

adalah Arrows ~46 menunjukkan ° C untuk sampel non­usia. encies. Akibatnya, Kovacs et al.32 menekankan bahwa penerapan model TNM terbatas “hanya untuk sistem di mana viskositas mematuhi ketergantungan Arrhenius dalam dan di atas kisaran transisi kaca”. Sistem seperti kemudian dikenal sebagai cairan pembentuk kaca yang kuat yang bertentangan dengan cairan rapuh yang menunjukkan VTF yang / WLF behavior.34 Tingkat penyimpangan dari perilaku Arrhenius ditandai dengan kerapuhan dinamis, m. Asli bekerja dengan Moynihan et al.27 melaporkan nilai E untuk B

2 O 3 dan As 2 Se 3,

yang   kerapuhan   dinamis,   masing­masing,   3235   dan   37,36   ini   memenuhi   syarat   cairan masing­masing sebagai yang sangat kuat, yang menjelaskan mengapa ada variasi yang signifikan dalam energi aktivasi diamati ketika menggunakan tiga definisi yang berbeda dari T

g.

Di  sisi  lain,  untuk  transisi  gelas  sorbitol  (m)  9335),  Angell  et  al.37  memperoleh  E  secara signifikan lebih besar ketika T

g

ditentukan sebagai suhu awal daripada ketika T g

diperkirakan sebagai suhu puncak kapasitas panas . Efek yang sama dilaporkan oleh Hancock et al.38 untuk sejumlah gelas farmasi. Perhatikan bahwa aplikasi dari model TNM dengan paksa­konstan nilai E cenderung demonstrate39­42 ketergantungan suhu parameter stretch eksponen untuk sistem yang rapuh yang mungkin menjadi bentuk manifestasi dari variasi dalam energi aktivasi yang efektif.

Baru­baru ini kami reported43 pada korelasi antara kerapuhan dinamis dan variabilitas dalam E untuk transisi kaca. Untuk dapat mendeteksi efek ini, kita proposed43,44 menggunakan method.45,46 isoconversional canggih Dibandingkan dengan metode populer oleh Flynn dan Wall47 dan dengan Ozawa, 48 metode ini memiliki dua keuntungan penting. Pertama, dapat mengobati kinetika yang terjadi dalam variasi suhu sewenang­wenang, T (t), yang memungkinkan untuk akuntansi diri pemanasan / pendinginan. Untuk satu set n percobaan yang dilakukan melalui program pemanasan yang berbeda, T

i

(t), energi aktivasi dievaluasi setiap R diberikan dengan mencari E R,

yang meminimalkan fungsi

 (E

Φ

R))

 n Σ

 ni) 1 j * i Σ

R)]

J [E

R,

T

j

(t

R)]

(2)

di mana

J [E

R,

T

i

(t

R)]

≡

 t ∫

R t R ­ΔR

exp

[RT

­E

i (t)

R]

dt (3)

keuntungan kedua berasal dari integrasi numerik lebih wilayah waktu kecil (eq 3), yang menghilangkansistematis Stabilitasdan relaksasi dari amorf Indometasin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18.639

Gambar 3. Variasi energi aktivasi untuk R­relaksasi dengan tingkat relaksasi. error46 diproduksi oleh Flynn dan metode Dinding dan Ozawa ketika E R

bervariasi secara luas dengan R. Dalam eq 3, R bervariasi dari ΔR ke 1 ­ ΔR dengan langkah ΔR) m­1, di mana m adalah jumlah interval yang dipilih untuk analisis. J integral dalam eq 3 diperkirakan numerik dengan menggunakan aturan trapesium. Minimalisasi dilakukan iterasi untuk setiap R untuk membangun ketergantungan E

R

pada R. Konversi R ditentukan dari data DSC (Gambar 2) sebagai capacity49 panas dinormalisasi sebagai berikut

C

p mana C p

N)

pe p

­ ­ C

pg)

|

TC pg)

|

T

 R (4)

≡

adalah kapasitas panas saat ini, dan C pg

dan C pe

adalah kapasitas panas kaca dan keseimbangan, masing­masing. Sebagai nilai­nilai C

pg danC pe

bergantung pada suhu, mereka perlu diekstrapolasi ke daerah suhu transisi kaca. Dengan menerapkan metode isoconversional ke R vs T data untuk tingkat pemanasan yang berbeda, kita memperoleh  E

R

ketergantunganditunjukkan pada Gambar 3. Energi aktivasi efektif menurun 320­160 kJ mol­1. Penurunan E dengan transisi dari kaca ke keadaan cair juga telah dilaporkan oleh Hancock et al., 38 yang diperkirakan E untuk onset, titik tengah, dan offset transisi, dan memperoleh nilai­nilai masing­masing 385, 263, dan 190 kJ mol­1. Nilai­nilai tunggal E dilaporkan dalam literature5,9,50,51 span kisaran 180­380 kJ mol­1.

E R

vs R plot telah diubah menjadi E R

vs   T   plot   dengan   mengganti   R   dengan   suhu   yang   diperkirakan sebagai rata­rata suhu yang sesuai dengan R ini pada tingkat pemanasan yang berbeda. Plot yang dihasilkan disajikan pada Gambar 4. Penurunan energi aktivasi yang efektif dengan meningkatnya suhu khas untuk transisi kaca. Kami baru­baru ini mengamati efek yang sama untuk polistiren dan polystyrene com­ posite44 serta untuk poli (etilena tereftalat) (PET) dan boron oksida (B

2 O 3)

0,43 Penurunan E telah found43 berkorelasi dengan kerapuhan dinamis gelas, menjadi yang terbesar untuk segelas rapuh (PET) dan terkecil untuk segelas kuat (B

2 O 3).

Indometasin memberikan kasus menengah menunjukkan 2 kali penurunan E per 10 ° C. Dalam PET penurunan lebih dari 2 kali per 7 ° C, dan B

kurang dari 1,5 kali per 57 ° C.43

Penurunan E dapat dijelaskan dalam hal gerakan molekuler koperasi. Fase kaca memiliki sejumlah kecil volume bebas yang memungkinkan hanya gerakan lokal (yaitu, ­process) (Gambar 5) yang bertahan di bawah kaca transisi temper­ K arakteristik. Dengan meningkatnya suhu dan pendekatan wilayah transisi kaca, gerak molekul menjadi lebih intens, dan volume bebas meningkat, memulai R­proses.ini

Prosesmembutuhkan gelar besar kooperatititas antara molekul, yang menimbulkan penghalang energi yang besar diwakili oleh nilai besar E pada tahap awal transisi (Angka 1B dan 4). Sebagai volume bebas tumbuh dengan peningkatan K arakteristik temper­, kemasan molekul menjadi lebih longgar, yang memungkinkan molekul untuk bersantai lebih mandiri (yaitu, dengan tingkat yang lebih kecil dari kooperatititas). Akibatnya, kendala energik bersantai, dan energi aktivasi yang efektif tetes. Perhatikan bahwa jatuhnya E konsisten dengan baik WLF dan persamaan VTF (Gambar 1B). Penurunan juga diprediksi oleh equation52 Adam­Gibbs

di mana k B

adalah konstanta Boltzmann, Δμ adalah energi aktivasi per partikel, dan z * adalah jumlah partikel yang mengatur ulang kooperatif. Dalam eq 5, z * berbanding terbalik dengan entropi configurational yang naik dengan T, sehingga baik * z dan energi aktivasi yang efektif (yaitu, z * Δμ) menurun dengan meningkatnya T.

Gambar 4. Variasi dari energi aktivasi untuk R dan ­relaxation proses dengan suhu rata­rata proses. Angka dengan poin mewakili suhu anil. Garis putus­putus menunjukkan nilai energi aktivasi untuk ­relaxation sesuai dengan korelasi E) 24RT

g.

Gambar 5. presentasi Skema dari R­proses kooperatif dan ­process nonkooperatif terjadi di wilayah kooperatif menata ulang ukuran. Daerah terbuka di tengah­tengah merupakan pulau mobilitas.

18.640 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin dan Dranca

Gambar   6.   Suhu   ketergantungan   kapasitas   panas   untuk   cin   indometha­.   Kapasitas   panas   pada   transisi   kaca   (319   K) perubahan 1,19­1,56 J K­1 g­1. AT ditentukan sebagai interval suhu di mana C

p

perubahan 16­84% dari total ΔC

p.

Ukuran  Kooperatif  menata  ulang  Daerah.  Kacamata  adalah  sistem  heterogen  yang  ditandai  dengan  kepadatan  tions fluctua­. Daerah yang lebih rendah­density membentuk pulau­pulau peningkatan mobilitas atau begitu­called7 Glarum cacat yang, dalam bentuk yang paling sederhana, yang holes.53 Menurut Donth, 7 jarak rata­rata antara pulau­pulau mobilitas,, ditentukan oleh volume kooperatif menata ulang wilayah, V

R,

yang dapat diperkirakan dari data kalorimetrik sebagai 3

 V

≡

R)

k

B

T

F (AT) g

2

Δ (C

V

di mana F adalah densitas (1,31 g cm­3 untuk amorf indometha­ CIN3), AT adalah mean fluktuasi suhu, dan C V

Δ (C

V 2

adalah kapasitas panas isochoric. nilai Δ (C V

­1) ditentukan sebagai mana C

Vg ­1))

C

­1 vg

­ C

­1 Vl

(7)

dan C Vl

masing­masing adalah, nilai­nilai dari kaca dan cair C V

diekstrapolasikan ke T g

(Gambar 6). Perbedaan antara kapasitas panas isobarik dan isochoric dapat diabaikan, 7 sehingga C

V

diganti dengan C p,

yang dapat diakses oleh pengukuran kalorimetrik. Hempel et al.54 menunjukkan bahwa seseorang dapat menjelaskan perbedaan sebagai berikut

Δ (C

V ­1))

(0,74 (0,22) Δ (C

p ­1)

(8)

Untuk transisi kaca diukur pada pemanasan sampel, AT diperkirakan sebagai

AT)

AT 2.5

(9)

di mana AT adalah interval suhu di mana C p

) A exp

(z* Δμ

k

B)

16­84% dari total ΔC p

54 (Gambar 6).

(5)

Gambar 6 menunjukkan C p

langkah pada T

g dibandingkan kurva T yang rata­rata T tiga pengukuran independen.Cyang diperoleh

p

Datasetuju   sangat   baik   dengan   measurements.8   sebelumnya Penerapan Persamaan 6­9 untuk  C

p

data(Gambar 6) menghasilkan volume wilayah kooperatif menata ulang dari 40,5 Nm3. Panjang khas  dari daerah kooperatif menata ulang (Gambar 5) atau jarak rata­rata antara islands7 mobilitas diperkirakan) (V

R)

1/3 3.4 nm. Nilai ini sebanding dengan yang diperkirakan untuk sorbitol, 3,6 nm.54 Jumlah molekul yang terlibat diwilayah kooperatif menata ulang ditentukan oleh eq 107

di mana R adalah konstanta gas dan M) 357,8 g mol­1 adalah berat molekul indometasin. Nilai yang dihasilkan adalah ~ 90  molekul. Sub­T

g

Annealing   dan   ­Relaxation.   Selain   keterbatasan   tersebut,   model   TNM   belum   successful55,56   dalam menggambarkan anil pada suhu dapat tercapai bawah T

g.

Aplikasi kuantitatif umumnya terbatas pada ~ 20 ° C di bawah T g

0,57 Ini harus, bagaimanapun, disebutkan bahwa model TNM yang mampu memprediksi puncak anil, seperti yang ditunjukkan oleh Hodge dan Berens, 58 yang menerapkan model agar sesuai dengan proses R­relaksasi utama bersamaan  dengan puncak  anil.  Dalam prosedur  mereka,  mereka pertama  kali diperkirakan  energi aktivasi  dan faktor preexponential untuk acara R­relaksasi, dan kemudian bervariasi parameter nonlinier dan eksponen peregangan agar sesuai bersamaan   kedua   R­relaksasi   dan   puncak   anil.   Prosedur   ini   tidak   jelas   memungkinkan   untuk   memperkirakan   secara individual energi aktivasi untuk proses anil harus itu berbeda dari yang dari R­proses. Namun, itu known22 bahwa energi aktivasi untuk anil pada suhu jauh di bawah T

g

secara signifikan lebih kecil dari itu untuk R­proses. Hasil serupa diproduksi oleh Chen16 dan oleh Bershtein dan Egorov, 12 yang diusulkan untuk mengevaluasi energi aktivasi efektif anil dari pergeseran puncak anil dengan laju pemanasan sebagai berikut

di mana T p

adalah suhu puncak. Meskipun pendekatan ini telah digunakan secara luas oleh Chen et al. dan oleh Bershtein et al. dan menjadi rutinitas didirikan, harus diingat bahwa nilai T

umumnya  tergantung  pada  sejarah  termal  dari  kaca,  sehingga  nilai  yang  dihasilkan  dari  E  merupakan koefisien suhu relaksasi yang mungkin tidak identik dengan aktivasi intrinsik energi. Di sisi lain, anil pada suhu jauh di bawah T

g

didominasi melemaskan bagian lebih cepat dari spektrum relaksasi terkait dengan ­process tersebut. Karena posisi plot Arrhenius untuk ­process ini known7 menjadi hampir independen dari variasi bebas volume, satu juga mungkin mengharapkan nilai E yang dihasilkan tidak menjadi sangat tergantung pada variasi dalam struktur kaca yang dihasilkan dari sejarah termal yang berbeda. Sebuah dukungan yang kuat untuk validitas metode berasal dari pekerjaan yang luas dengan Bershtein dan Egorov, yang demonstrated12 eksperimen untuk sejumlah polimer bahwa nilai E diperoleh eq 11 setuju juga dengan energi aktivasi ­relaxations sebagaimana ditentukan dari dinamis mekanik dan percobaan dielektrik. Sejak perjanjian yang baik juga dicapai dalam work44 kami sebelumnya pada sistem polystyrene, kami terus menerapkan metode ini dalam penelitian ini. Berbeda dengan R­relaksasi yang membutuhkan gelar besar kooperatititas dari molekul di dekatnya, ­relaxation tersebut sebagai­ sociated dengan gerakan nonkooperatif lokal yang mudah dimulai di wilayah pulau­pulau mobilitas (Gambar 5). ­relaxation adalah proses aktivasi termal, dan dapat dimulai hanya di atas suhu tertentu. Anil dari kaca di atas temperatur tersebut menyebabkan hilangnya entalpi yang dapat dipulihkan pada pemanasan ulang, dan biasanya terdeteksi dalam bentuk puncak endotermik yang luas dan dangkal yang dimulai segera muncul di atas T a.

Biasanya puncak anil mudah

Stabilitas dan relaksasi dari amorf Indometasin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18.641 ­1 N

R)

RT

M (AT)

g

Δ (C

V)

(10)

E) ­R

2

d ln q dT

p ­1

(11)

yang diperoleh anil sampel kaca di wilayah suhu ~0.8T g

dan lebih tinggi. Awalnya kami melakukan serangkaian 30 menit anil berjalan pada temperatur, T,

dari ­30 sampai 20 ° C dalam 10 ° C bertahap. Puncak anil terdeteksi untuk T a)

­20, ­10, dan 0 ° C (Gambar 7). Meskipun puncak yang luas dan dangkal, mereka bisa langsung dikenali ketika membandingkan kurva DSC untuk sampel anil (Angka 2 dan 7) dengan bahwa untuk sampel non­usia (Gambar 2), yang menunjukkan dasar praktis lurus sebelum kaca langkah transisi.

Fakta bahwa puncak anil terdeteksi untuk interval yang agak sempit T yang

interval

lebih dari 40 ° C. Untuk meningkatkan efek, kami melakukan serangkaian 3 jam berjalan pada T a)

­30, 5, 10, dan 20 ° C. Tidak ada puncak anil yang andal terdeteksi pada pemanasan sampel anil pada ­30 ° C, yang menunjukkan bahwa di bawah suhu ini ­relaxation berhenti. Menentukan batas suhu rendah ini penting untuk mengevaluasi stabilitas fisik dari bahan kaca karena, menurut Struik, 59 penuaan tidak terjadi di bawah wilayah suhu ­relaxation tersebut.

Efek anil menjadi terlihat di sampel anil pada 5, 10, dan 20  ° C (Gambar 2). Untuk sampel anil pada 5 ° C, efek endotermik dangkal diamati pada tahap awal transisi kaca. Untuk sampel anil pada 10 ° C, salah satu bisa melihat defleksi endotermik yang sangat tumpang tindih dengan besar langkah transisi kaca, yang menjelaskan mengapa kita tidak bisa mendeteksi itu setelah anil selama 30 menit. Anil di T

a)

20 ° C tidak menghasilkan sub­T. g

efek Sebaliknya, kita amati peningkatan overshoot entalpi yang biasanya diamati dalam gelas berusia tidak jauh di bawah T

g.

Hasil tersebut menunjukkan bahwa pada indometasin, lokasi puncak anil sangat tergantung pada suhu pendinginan. Hal ini menunjukkan bahwa proses relaksasi yang mendasari memiliki energi activa­ tion efektif agak rendah.

Untuk mengevaluasi nilai­nilai E, kami menggunakan sampel anil pada ­20, ­10, dan 0 ° C. Nilai­nilai T p

telah   ditentukan   dari   kurva   DSC   setelah   mengurangkan   garis   pangkal   lurus. Sampel anil pada T

a)

5 dan 10 ° C (Gambar 2) tidak dapat digunakan untuk evaluasi kinetik karena peristiwa anil yang sangat tumpang tindih dengan langkah transisi kaca, yang membuatnya hampir mustahil untuk menentukan nilai­nilai T p.

Gambar   7   memberikan   contoh   bagaimana   puncak   anil   bergeser dengan suhu anil dan laju pemanasan. Plot ln q terhadap T

p

­1 untuk setiap T yang

ditunjukkan pada Gambar 8. Hal ini terlihat (Gambar 8) bahwa plot yang linear, seperti khas ­relaxations, yang biasanya mematuhi hukum Arrhenius (cf., Gambar 1A) 0,7 pada suhu anil yang lebih rendah (­20 dan ­10 ° C), plot yang

Gambar 7. kurva DSC diperoleh dari pemanasan indometasin setelah anil selama 30 merupakan pemanasan menit pada pada temperatur yang berbeda, 20 ° C min ­1; semua kurva lainnya T a.sesuai Kurva solid untuk 10 ° C min­1. Panah menunjukkan lokasi puncak anil. Gambar 8. Mengevaluasi energi aktivasi (eq 11) untuk ­relaxation indometasin anil selama 30 menit pada suhu yang berbeda T

a.

praktis paralel, sehingga menimbulkan nilai­nilai masing­masing E) 56,5 dan 57,1 kJ mol­1, sedangkan pada Tlebih yang

besar)0   °   C,   nilai   E   agak   lebih   besar:   74,8   kJ   mol­1.   Gambar   4 menyajikan ketergantungan dari energi aktivasi efektif dari asi ­relax­ pada suhu rata­rata yang telah ditentukan sebagai mean dari T

nilaiuntuk tingkat pemanasan yang berbeda. Hasil yang diperoleh dalam perjanjian yang baik dengan data TSDC oleh Correira et al., 9 yang juga mengamati peningkatan E (66­85 kJ mol­1) untuk relaksasi sampel indometasin terpolarisasi pada ­10 sampai 15 ° C.

Peningkatan E ditentukan dari puncak anil konsisten dengan ide asal molekul umum ­ dan R­proses. Ketika kita mulai dengan memanaskan kaca pada suhu yang lebih rendah, kami mencairkan terutama bagian lebih cepat dari relaksasi distribusi waktu, yaitu, bagian yang terkait dengan gerak molekul lokal molekul individu yang yang bertanggung jawab untuk itu ­process (Gambar 5). Ketika suhu naik, gerakan lokal meningkat, terlibat molekul di dekatnya dalam gerakan koperasi bertanggung jawab untuk R­proses­proses yang berhubungan dengan bagian yang lebih lambat dari distribusi waktu relaksasi. Karena R­processs memiliki energi aktivasi nyata lebih besar, energi aktivasi efektif total untuk meningkat proses anil dengan meningkatnya suhu anil (lihat Gambar 1B). Hal ini jelas menunjukkan bahwa penggunaan suhu anil layak terendah akan menghasilkan perkiraan terdekat untuk energi aktivasi ­process tersebut. Itu berarti bahwa nilai kami ~57 kJ mol­1 diperoleh pada T a)

­20 ° C harus memberikan perkiraan yang wajar untuk ­relaxation di indometasin. Nilai ini setuju dengan baik dengan nilai 66 kJ mol­1 diperoleh dengan Correira et al.9 dari data TSDC di mereka termurah T

a)

­10 ° C. It also fits well into the empirical equation for the activation energy of the ­relaxation (E ) 24RT

g

) that was found by Kudlik et al.,60 and scrutinized extensively by Ngai and Capaccioli.61 For the experimental value of T

g

) 319 K (Figure 6), 24RT g

 64 kJ mol­1. ≈

Implications   for   Crystallization.   The   processes   of   relaxation   drive   a   nonequilibrium   glassy   system   toward   the thermodynami­ cally stable crystalline state. Although crystallization should occur spontaneously below the melting point, the actual occur­ rence of the process in the glassy state is controlled by kinetic factors, regardless of the thermodynamic driving force.62 Crystallization is preceded by nucleation, whose rate is defined as63

I ) I

0 where I 0

exp (

­E

k

B

T

D

)

exp

(

­ΔF*

T

)

(12)

is the preexponential factor, E D

is the activation energy

18642 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin and Dranca

TABLE 1: Physical Parameters of the r­ and  ­Forms of Indomethacinγ

form

F (g cm­3) T m

H f L f σ

r* (°C) (J g­1)

(J m­3) (J m­2)

(nm) R 155 91 1.40 1.27 × 108 0.017 0.7   161 110 1.38 1.52 × γ 108 0.027 0.9

for diffusion across the phase boundary, and ΔF* is the maximum free energy for the formation of the critical size nucleus. Equation 12 contains two exponential terms that have opposite effects on the nucleation rate. Because the  ΔF* value decreases with decreasing temperature as

ΔF* 

∼

the ΔF* exponential term (eq 12) increases, giving rise to an increasing nucleation rate.

Once   ΔF*   falls   below   a   certain   limit,   the   rate   of   nucleation   becomes   controlled   by   diffusion,   with   a   temperature dependence defined by the E

D

1 (T

m

(13)

r* )

­ T)

2

exponential term (eq 12). If E D

is independent of temperature, the rate of nucleation should vary with tem­ perature in accordance with the Arrhenius law. In reality, the rate of self­diffusion in the glass transition region is associated with the rate of the R­relaxation process, whose kinetics are not driven by a single relaxation time, having a single activation energy, but by a distribution of the times having different activation energies (cf., Figures 1 and 4). The situation is, however, simplified as the temperature drops markedly below T

, and the rate of self­diffusion eventually becomes determined by the ­relaxation that can be characterized by a single activation energy. That is, when a glass is aged at the lower temperatures, the E

D

in eq 12 is likely to be similar to the activation energy of the ­relaxation. Nevertheless, the low energy barrier does not automatically mean a fast nucleation rate. Because the process occurs at low temperatures, the frequency of diffusion jumps over the energy barrier is significantly decreased. In other words, the nucleation rate is determined by the E

D

/T ratio, and can still be slow despite a low activation energy.

Another important issue for nucleation is the formation of the critical size nucleus in the low­mobility environment. Spontaneous crystallization can start only after the formation of stable nuclei that reach the critical size determined as63

2 T

σ

m L

f

where   is the surface tension, Lσ f

ΔT

(14)

is the heat of fusion per volume unit, and ΔT ) T m

­ T. In the temperature region of the ­relaxation, the formation of the critical nucleus could occur only via the local noncooperative motion of the individual molecules. The critical nucleus can form without engaging the R­process if its size is significantly smaller than the characteristic length of the cooperative motion, which is defined by the previously determined value of . The critical nucleus size for indomethacin can be estimated by using the literature data.4 The values of T m

and   for crystallization of amorphous indometha­ cin have been measured4 for the R­ and  ­forms (Table 1).σ γ The values of L

f

can be easily determined from the heats of fusion per mass unit and respective densities3 (Table 1). For instance, for the nucleation of amorphous indomethacin at ­10 °C, substitution of the literature data in eq 14 yields r* ) 0.7 and 0.9 nm for the R­ and  ­crystalline forms, respectively. Because these values are markedly smaller than the ) 3.4 nmγ determined earlier, self­assembly of the critical nucleus may occur without engaging the cooperative R­motion. The question is whether the ­process alone can provide sufficient mass transport to secure nucleation. It certainly appears so, according to experiments of Oguni et al., who demonstrated that nucleation of o­terphenyl64 and toluene65 does occur via the ­process in the temperature region several degrees above and below T

g

.   Interestingly,   Alie   et   al.66   have   arrived   at   a   similar conclusion when studying the crystallization of a drug 25­65 °C above its T

g

. It may, therefore, be that nucleation is generally controlled by the local noncooperative motion below as well as above T

g

annealing of trehalose. Needless to say, nucleation is essential to the stability of amorphous systems, as prenucleated systems may crystallize at a significantly accelerated speed if the temperature is increased.

To probe whether detectable nucleation occurs in indometha­ cin, we performed prolonged annealing tests at T a

) ­10 and 5 °C. The results of these tests are shown in Figures 9 and 10. The samples aged at ­10 °C did not show any crystallization or melting events upon being heated (Figure 9). The only change seen in the DSC scans is a shift in the position of the annealing

Figure 9. DSC curves obtained from the heating of indomethacin at 10 °C min­1 after long­term annealing at ­10 °C. Arrows show the location of the annealing effect.

Stability and Relaxation of Amorphous Indomethacin J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 18643

Figure 10. DSC curves obtained from the heating of indomethacin at 10 °C min­1 after long­term annealing at 5 °C. Inset shows a blowup of the section of the curve that is related to slow crystallization.

effect with an increasing annealing time. A similar effect was observed in long­term aging experiments by Chen.16 The effect is similar to that observed when increasing T

a

(Figures 2 and 7) in the sense that the use of longer annealing times allows for the detection of increased contribution from the slower part of the overall relaxation time distribution that is associated with the R­process. As a result, the annealing peak shifts toward the main R­relaxation event, and ultimately turns into the regular enthalpy overshoot. This effect is clearly seen when comparing Figures 10 and 2. Annealing for 3 h at 5 °C yields an annealing peak right at the beginning of the main R­relaxation (Figure 2), whereas after 2, 10, and 22 days, we observe   an   increasing   enthalpy   overshoot.   As   seen   from   Figure   10,   no   crystallization   or   melting   is   observed   either immediately after quenching the melt or after 2 days of annealing at 5 °C. However, we were able to detect reproducible crystallization and melting in heating scans performed on the sample annealed for 10 days. Even more pronounced effects were observed after 22 days of annealing. These results suggest that during annealing, the glassy samples undergo an active nucleation process. The formed nuclei initiate crystallization when the annealed samples are heated. The size of the melting peaks can give us an idea of the amount of the crystalline phase formed when the annealed samples are heated. The respective heats of melting are 1.2 and 7.4 J g­1 after annealing for 10 and 22 days, respectively. The measured heat of melting of crystalline indomethacin used in this study is 110.3 J g­1. Therefore the amount of the crystalline phase produced when samples are heated does not exceed 7%. It means that the process of nucleation in samples annealed at 5 °C is still in the early stages, as the amount of nuclei formed is insufficient to cause complete crystallization when samples are heated.

The obtained data suggest that slow crystallization occurs at temperatures as low as 5 °C, ie, at 0.87T g

or 41 °C below T g

. This appears to be the lowest temperature at which evidence of nucleation in indomethacin has been obtained so far. This experiment places us in the higher­temperature end of the ­relaxation region. Note that the experiments of Oguni et al. were conducted in the “mixed” R­ region (ie, 0.94T g

or 7 °C below T g

for toluene,65 and 0.93T g

or 16 °C below T g

for o­terphenyl64). We plan to initiate a new series of annealing experiments on indomethacin at lower temperatures (0 and ­5 °C) and continue the runs at ­10 °C. The results of these studies will be reported when available. In the meantime, we conclude that nucleation studies in the temperature region of the ­relaxation of pharmaceutical glasses should be of both fundamental and practical importance. Conclusions

kJ mol­1) is several times smaller than that of the R­relaxation, the former is relatively fast, and can contribute to the nucleation of indomethacin. Evidence of nucleation has been obtained for samples annealed at 5 °C. All in all, we believe that the ­relaxations should be paid more attention when one is studying the physical stability of amorphous pharma­ ceuticals. On the other hand, it does not seem likely that amorphous pharmaceuticals would demonstrate any measurable physical instability below the temperature region of the ­re­ laxation, which in the case of indomethacin is around ­30 °C.

Acknowledgment. This work was partially supported by the Boehringer­Ingelheim Cares Foundation. References and Notes

(1) Imaizumi, H.; Nambu, N.; Nagai, T. Chem. Pharm. Banteng. 1980, 28, 2565­2569. (2) Otsuka, M.; Kaneniwa, N. Chem. Pharm. Banteng. 1988, 36, 4026­ 4032.

(3) Yoshioka, M.; Hancock, BC; Zografi, GJ Pharm. Sci. 1994, 83, 1700­1705. (4) Andronis, V.; Zografi, GJ Non­Cryst. Solids 2000, 271, 236­ 248.

(5) Hancock, BC; Shamblin, SL; Zografi, G. Pharm. Res. 1995, 12, 799.

(6) Johari, GP; Goldstein, MJ Phys. Chem. 1970, 74, 2034­2035. (7) Donth, E. The Glass Transition: Relaxation Dynamics in Liquids and Disordered Materials; Springer: Berlin, 2001. (8) Shamblin, SL; Tang, X.; Chang, L.; Hancock, BC; Pikal, MJJ Phys. Chem. B 1999, 103, 4113­4121.

(9) Correia, NT; Ramos, JJM; Descamps, M.; Collins, G. Pharm. Res. 2001, 18, 1767­1774. (10) Shmeis, RA; Wang, Z.; Krill, SL Pharm. Res. 2004, 21, 2025­ 2030.

(11) Shmeis, RA; Wang, Z.; Krill, SL Pharm. Res. 2004, 21, 2031­ 2039.

(12) Bershtein, VA; Egorov, VM Differential Scanning Calorimetry of Polymers; Ellis Horwood: New York, 1994. (13) Hedvig, P. Dielectric Spectroscopy of Polymers; J. Wiley: New York, 1977.

(14) McCrum, NG; Read, BE; Williams, G. Anelastic and Dielectric Effects in Polymeric Solids; Dover: New York,  1991.

(15) Illers, K.­H. Makromol. Chem. 1969, 127, 1­33. (16) Chen, HSJ Non­Cryst. Solids 1981, 46, 289­305. (17) Meier, RJ;  Struik, LCE Polymer 1998, 39, 31­38. (18) Ngai, KLJ Chem. Phys. 1998, 109, 6982­6994. (19) Angell, CA In Supercooled  Liquids, AdVances and NoVel Applications; ACS Symposium Series 676; American Chemical Society: Washington, DC,  1997; p 14.

(20) Fox, TG; Flory, PJJ Appl. Phys. 1950, 21, 581. (21) McLoughlin, JR; Tobolsky, AVJ Colloid Interface Sci. 1952, 7,  555.

(22) Nemilov, SV; Johari, GP Philos. Mag. 2003, 83, 3117. (23) Andronis, V.; Zografi, G. Pharm. Res. 1998, 15, 835­842.  (24) He, R.; Craig, DQMJ Pharm. Pharmacol. 2001, 53, 41­48. (25) Andronis, V.; Zografi, G. Pharm. Res. 1997, 14, 410­ 414. (26) Wunderlich, B. Thermal Analysis; Academic Press: Boston, 1990. (27) Moynihan, CT; Eastel, AJ; Wilder, J.;  Tucker, JJ Phys. Chem. 1974, 78, 2673­2677.

(28) Tool, AQJ Am. Ceram. Soc. 1946, 29, 240. (29) Narayanaswamy, OSJ Am. Ceram. Soc. 1971, 54, 491. (30) Moynihan, CT; Easteal, AJ; DeBolt, MA; Tucker, JJ Am. Ceram. Soc. 1976, 59, 12.

(31) DeBolt, MA; Easteal, AJ; Macedo, PB; Moynihan, CTJ Am. Ceram. Soc. 1976, 59, 16.

(32) Kovacs, AJ; Hutchinson, JM; Aklonis, JJ The Structure of Non­Crystalline Materials; Gaskell, PH, Ed.; Taylor & Francis: London, 1977; p153.

18644 J. Phys. Chem. B, Vol. 109, No. 39, 2005 Vyazovkin and Dranca

(33) Matsuoka, S. Relaxation Phenomena in Polymers; Hanser Publish­ ers: Munich, 1992.

(34) Angell, CAJ Non­Cryst. Solids 1991, 131­133, 13. (35) Bohmer, R.; Ngai, KL; Angell, CA; Plazek, DJJ Chem. Phys.  1993, 99, 4201.

(36) Honma, T.; Benino, Y.; Komatsu, T.; Sato, R.; Dimitrov, VJ Chem. Phys. 2001, 115, 7207. (37) Angell, CA; Stell, RC; Sichina, WJ Phys. Chem. 1982, 86, 1540.

(38) Hancock, BC; Dalton, CR; Pikal, MJ; Shamblin, SL Pharm. Res. 1998, 15, 762­767. (39) Sasabe, H.; Moynihan, CTJ Polym. Sci., Part B: Polym. Phys.. 1978, 16, 1447.

(40) Simon, SL Macromolecules 1997, 30, 4056. (41) O'Reilly, JM; Hodge, IMJ Non­Cryst. Solids 1991, 131­ 133, 451. (42) Robertson, CG; Santangelo, PG; Roland, CMJ Non­Cryst. Solids 2000, 275, 153.

(45) Vyazovkin, SJ Comput. Chem. 1997, 18, 393­402. (46) Vyazovkin, SJ Comput. Chem. 2001, 22, 178­183. (47) Flynn,  H.; Wall, LAJ Res. Nat. Bur. Stand. 1966, 70, 487­ 523.

(48) Ozawa, T. Bull. Chem. Soc. JPN. 1965, 38, 1881­1886. (49) Hodge, IMJ Non­Cryst. Solids 1994, 169, 211­266. (50)  Ramos, JJM; Correia, NT; Taveira­Marques, R.; Collins, G. Pharm. Res. 2002, 19, 1879­1884.

(51) Ramos, JJM; Taveira­Marques, R.; Diogo, HPJ Pharm. Sci. 2004, 93, 1503­1507.

(52) Adam, G.; Gibbs, JHJ Chem. Phys. 1965, 43, 139­146. (53) Glarum, SHJ Chem. Phys. 1960, 33, 639. (54) Hempel, E.;  Hempel, G.; Hensel, A.; Schick, C.; Donth, EJ Phys. Chem. B 2000, 104, 2460­2466.

(55) Angell, CA; Ngai, KL; McKenna, GB; McMillan, PF; Martin, SW Appl. Phys. Putaran. 2000, 88, 3113.

(56) McKenna, GB; Simon, SL In Handbook of Thermal Analysis and Calorimetry; Cheng, SZD, Ed.; Elsevier Science: Amsterdam, 2002; Vol. 3, p 49.

(57) Hutchinson, JM Prog. Polym. Sci. 1995, 20, 703. (58) Hodge, IM; Berens, AR Macromolecules 1982, 15, 762. (59)  Struik, LCE Physical Aging in Amorphous Polymers and Other Materials; Elsevier: Amsterdam, 1978.

(60) Kudlik, A.; Benkhof, S.; Blochowicz, T.; Tschirwitz, C.; Ro ssler, EJ Mol. Struct. 1999, 479, 201­218. (61) Ngai, KL; Capaccioli, S. Phys. Putaran. E 2004, 69, 031501­1­ 031501­5.

(62) Zhou, D.; Zhang, GGZ; Law, D.; Grant, DJW; Schmitt, EAJ Pharm. Sci. 2002, 91, 1863­1872. (63) Papon, P.; Leblond, J.; Meijer, PHE The Physics of Phase Transitions; Springer: Berlin, 2002. (64) Hikima, T.; Hanaya, M.; Oguni, M. Bull. Chem. Soc. JPN. 1996, 69, 1863.

(65) Hatase, M.; Hanaya, M.; Hikima, T.; Oguni, MJ Non­Cryst. Solids 2002, 307­310, 257.