BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 DIABETES MELITUS
Menurut American Diabetes Association (ADA) tahun 2013, diabetes mellitus merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin , kerja insulin , atau kedua – duanya.1,2
2.1.1 Klasifikasi DM1,2
1. Tipe 1 : Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke defisiensi absolut. • Autoimun
• Idiopatik
2. Tipe 2 : Bervariasi , mulai yang dominan resistensi insulin disertai defisiensi insulin relatif sampai yang dominan defek sekresi insulin disertai resisten insulin.
3. Tipe lain : Defek genetik fungsi sel beta , defek genetik kerja insulin ,
penyakit eksokrin pankreas endokrinopati, karena obat atau zat kimia, infeksi, sebab imunologi yang jarang, sindrom genetik lain yang berkaitan dengan DM.
4. Diabetes Melitus gestasional.
2.1.2 Diagnosis
Kecurigaan adanya DM perlu dipikirkan apabila terdapat keluhan klasik DM. Keluhan klasik DM berupa: poliuria, polidipsia, polifagia, dan penurunan berat badan yang tidakdapat dijelaskan sebabnya. Keluhan lain dapat berupa: lemah badan, kesemutan, gatal, mata kabur, dan disfungsi ereksi pada pria, serta pruritus vulvae pada wanita.2
Kriteria diagnosis DM :
• Pemeriksaan glukosa plasma ≥ 200 mg/dl 2 jam stelah TTGO dengan beban 75 gram.
• Pemeriksaan glukosa plasma sewaktu≥ 200 mg/dl dengan keluhan klasik • Pemeriksaan HbA1c ≥ 6,5% dengan menggunakan metode yang
terstandarisasi oleh National Glycohaemoglobin Standardization Program (NGSP).
2.1.3. Penyulit Diabetes Melitus12-15
Dalam perjalanan penyakit DM, dapat terjadi penyulit akut dan menahun:
Penyulit akut
1. Ketoasidosis diabetik (KAD) 2. Hiperosmolar non ketotik (HNK)
3. Hipoglikemia
Penyulit menahun 1. Makroangiopati
• Pembuluh darah jantung
• Pembuluh darah tepi: penyakit arteri perifer sering terjadi pada penyandang diabetes
• Pembuluh darah otak.
2. Mikroangiopati
• Retinopati Diabetik • Nefropati Diabetik • Neuropati
2.2 METFORMIN
efek utama mengurangi produksi glukosa hati (glukoneogenesis) disamping juga memperbaiki ambilan glukosa perifer.16 Terutama dipakai pada penyandang diabetes gemuk. Metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal (serum kreatinin >1,5mg/dL) dan hati serta pasien-pasien dengan kecenderungan hipoksemia (misalnya penyakit serebrovaskular, sepsis,renjatan,gagal jantung). Metformin dapat memberikan efek samping mual.Untuk mengurangi keluhan tersebut dapat diberikan pada saat atau sesudah makan.Selain itu harus diperhatikan bahwa pemberian metformin secara titrasi pada awal penggunaan akan memudahkan dokter untuk memantau efek samping. Metformin juga digunakan sebagai obat lini pertama pengobatan diabetes dari
American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD; 2015); American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) dan Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI, 2015). Metformin dapat menurunkan HbA1c 1.5-2.0% dan gula darah puasa 50-70 mg/dl.17-19
2.3 PUGUNTANO
Berdasarkan penelitian Juwita dkk (2008), diketahui bahwa tumbuhan puguntano mengandung senyawa kimia golongan glikosida, flavonoid, tannin dan steroid/triterpenoid. Hal ini juga sesuai dengan studi Urip Harahap dkk yang menemukan bahwa ekstrak etanol daun puguntano yang diperoleh dari metode perkolasi dan sokletasi memiliki kandungan fitokimia yang sama yaitu flavonoid, saponin, tannin , glikosida, dan steroid/terpenoid. Diduga senyawa cucurbitacin dalam glikosida yang terkandung pada tumbuhan inilah yang memberikan efek penurunan kadar gula darah pada serbuk simplisia Pugun tano tersebut.7
Tannin juga dipertimbangkan memiliki efek sebagai anti diabetes dan anti inflamasi. Telah diobservasi bahwa tannin dapat meningkatkan uptake glukosa melalui mediator insulin –signaling pathway, seperti PI3K ( Phosphoinositide 3 - Kinase ) , aktifasi p 38 MAPK ( Mitogen – Activated Protein Kinase) dan translokasi GLUT – 4.20 Tannin juga telah dideskripsikan sebagai obat anti
efek menurunkan gula darah ini melalui berbagai mekanisme antara lain menurunkan absorpsi glukosa di usus 17 , induksi regenerasi sel –β 16 , dan aksi langsung pada sel adipose yang meningkatkan aktifitas insulin.18 Studi terakhir menunjukkan phenolic fitokimia pada tannin merupakan inhibitor α – amilase dan α – glukosidase , dengan efek yang kuat pada inhibisi α – glukosidase dan efek ringan pada α - amilase sehingga dapat digunakan untuk mencegah lonjakan gula darah post – prandial dengan efek yang minimal.19,20
Telah diteliti oleh Huang Y (1999) dkk bahwa flavonoid didapatkan pada ekstrak picria fel-terrae. Flavonoid merupakan fenol bioaktif dengan berat molekul rendah dan memiliki peran dalam sintesis sel.21-23 Dalam keterkaitannya
dengan diabetes ,flavonoid memiliki peran vital pada seluruh aspek dan mekanismenya cukup diketahui.24 Adapun hipotesis yang diajukan terhadap flavonoid antara lain menurunkan enzim aldoctase – reductase , regenerasi sel pankreas , meningkatkan pelepasan insulin dan meningkatkan uptake ion Ca2+. 23 Studi lain menemukan bahwa flavonoid merupakan komponen fenol dengan aktifitas biologi yang luas dan memiliki efek pada diabetes melalui inhibisinya pada enzim α – glukosidase atau pencegahan absorpsi glukosa dan atau memperbaiki toleransi glukosa.25
Suatu studi juga menemukan variasi dari flavonoid pada tikus sebagai inhibisi aktifitas aldose – reduktase.25 Dimana telah diketahui bahwa aldose – reduktase merupakan suatu enzim NADPH – dependent oxireduktase yang mengkatalisis reduksi dari variasi aldehid dan carbonyls , termasuk monosakarida. Secara primer telah diketahui juga enzim ini mengkatalisis reduksi glukosa menjadi sorbitol, sebagai langkah awal metabolisme glukosa pada jalur poliol.26,27
Studi yang terakhir oleh Harfina dkk (2012) mendapatkan secara observasi klinis serbuk simplisia daun puguntano mempunyai efek dalam menurunkan kadar gula darah pada pasien diabetes mellitus dengan dosis 2 g, 3 kali sehari selama 14 hari yang diberikan secara oral dalam bentuk seduhan.7 Studi lain pun oleh Sitorus dkk (2014) telah menyimpulkan bahwa n –hexane ekstrak dari daun picria fel –terrae lour merupakan obat anti diabetes yang efektif . Dimana zat ini memiliki kemampuan menurunkan nilai glukosa darah selama 10 hari sebesar 44.47% pada mencit. 9
Penelitian sebelumnya oleh Lindarto dkk (2016) yang membandingkan
efek pemberian ekstrak puguntano dengan metformin selama 12 minggu terhadap parameter metabolik dan inflamasi pada penderita DM tipe 2 yang baru terdiagnosa, mendapatkan bahwa setelah pemberian metformin terjadi penurunan lingkar pinggang, glukosa darah puasa, HbA1c dan HOMA-B yang bermakna secara statistik, sedangkan setelah pemberian ekstrak puguntano efektif menurunkan kadar gula darah puasa, dan HOMA-IR yang bermakna secara statistik.10
Pembuatan Ekstrak Metode : perkolasi Pelarut : etanol 70% .
Cara : sebanyak 300 g serbuk simplisia dimasukkan ke dalam bejana bertutup dan dibasahi dengan sejumlah cairan penyari etanol 50%, dimaserasi selama 3 jam. Massa dipindahkan sedikit demi sedikit ke dalam perkolator, kemudian cairan penyari dituangkan secukupnya sampai terdapat selapis cairan penyari di atas simplisia dan dibiarkan selama 24 jam. Cairan dibiarkan menetes dengan kecepatan 1 ml per menit, cairan penyari ditambahkan berulang-ulang sehingga selalu terdapat selapis cairan penyari di atas simplisia, perkolasi dihentikan
sampai perkolat terakhir yang keluar tidak berwarna.Perkolat dipekatkan dengan menggunakan rotavapor, setelah diperoleh ekstrak kental, kemudian dikeringkan di freeze dryer (Ditjen POM, 1986).
2.3.1 Pembuatan Sediaan Kapsul Ekstrak Daun Puguntano
Kapsul ekstrak daun Pugun tano dibuat dengan dosis 100 mg dan dicampur dengan bahan pengisi sampai bobot kapsul 500 mg digunakan cangkang kapsul nomor 0.
2.4 ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan suatu peptide hormone dengan 247 asam amino. Dikenal juga sebagai adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp 30), adipose most abundant gene transcript 1 (apM1), adipoQ gelatin-binding protein
28 (GBP28) dan ditemukan pada 1995. Adiponektin dihasilkan pada awal diferensiasi sel adiposit, terdiri dari domain globular dengan terminal karboksil dan homolog dengan subunit faktor komplemen C1q. Konsentrasi adiponektin cukup tinggi dalam sirkulasi, yaitu sekitar 0,05 % dari serum protein total. Beberapa keunggulan adiponektin sebagai penanda untuk resiko penyakit kardiovaskular adalah konsentrasi adiponektin dalam plasma menunjukkan variabilitas circadian yang kecil, tidak tergantung pada status puasa, menunjukkan variasi konsentrasi yang kecil dalam individu dan hanya membutuhkan sampel
adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dan memiliki sifat anti aterogenik serta anti inflamasi.30-33
Adiponektin diketahui dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui stimulasi penggunaan glukosa dan penurunan konsentrasi FFA. Aktivasi peroxisome proliferator-activated receptor-g (PPAR-g) akan menginduksi ekskresi dan sekresi adiponektin, sementara TNF alfa akan menekan adiponektin.34 Beberapa studi menunjukkan bahwa efek sensitasi insulin dimediasi melalui AMPK. AMPK menstimulasi fosforilasi acetyl coenzyme A carboxylase (ACC), oksidasi asam lemak, pengambilan glukosa dan produksi laktat miosit. Fosforilasi ACC juga akan menurunkan gluconeogenesis hati.35-37
Efek adiponektin yang berkaitan dengan metabolism trigliserida melibatkan perubahan intrinsik metabolisme lemak pada otot polos dan aktivitas lipoprotein lipase baik di otot polos maupun adiposit. Adiponektin dapat menurunkan akumulasi trigliserida pada otot polos dengan meningkatkan oksidasi asam lemak melalui acetyl Co-A oxidase, carnitine palmitoyltransferase-1 danAMP kinase. Adiponektin juga dapat menstimulasi lipoprotein lipase (LPL), enzim lipolitik yang akan mengkatabolisme VLDL dan apolipoprotein C-III dengan meningkatkan ekspresi PPAR-a di hati dan adiposit.Mekanisme kerjaadiponektin di hati adalah menurunkan asupan asam lemak yang menuju ke hati untuk gluconeogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida.38
Konsentrasi adiponektin yang rendah berhubungan dengan profil lipid aterogenik yang meliputi peningkatan trigliserida dan konsentrasi HDL-kolesterol yang rendah.39 Konsentrasi adiponektin yangrendah mengakibatkan delayed removal dari triglyceride-rich lipoprotrein (TRL) oleh hati dan jaringan perifer melalui:
a. meningkatkan kompetisi antara kilomikron dan VLDL untuk lipolysis oleh LDL,
b. meningkatkan kompetisi antara kilomikron remnan dan VLDL remnan untuk klirens yang dimediasi reseptor LDL.40
Eynatten dkk menunjukkan bahwa adiponektin dalam plasma berbanding
sensitivitas insulin dapat merupakan efek tidak langsung adiponektin pada aktivitas lipoprotein lipase (LPL) dalam plasma. Pada gambar di bawah dapat dilihat mekanisme regulasi adipokin dan LPL yang dimediasi oleh PPAR-g, yang berperan dalam meningkatkan sensitivitas insulin.41
Gambar 2.2 Patofisiologi adipokin dalam meningkatkan sensitivitas insulin (Kota et al, 2004)42
Lipoprotein lipase berfungsi sebagai enzim lipolitik yang akan menghidrolisis trigliserida dan lipoprotein dengan berat jenis sedang dan tinggi. Keadaan hipoadinopektinemia dan meningkatnya aktivitas hepatik lipase dapat terjadi pada peningkatan lemak abdominal dan hati.Sumber utama hepatik lipase serta organ primer yang berperan pada homeostasis dalam metabolisme energi, juga merupakan organ target dari peran adiponektin.Penurunan aktivitas hepatic lipase dimediasi oleh menurunnya kolesterol dalam sel. Hipotesis ini memberi kesan peran sterol regulaty element-binding protein (SREBP) dalam mengontrol ekspresi hepatik lipase dengan peran modulasi adiponektin. Kenyataan bahwa adanya hubungan terbalik antara jumlah kolesterol dalam sel dan kadar hepatik lipase mRNA dan aktivitasnya telah mendukung gambaran teori ini.33-36. Adiponektin memodulasi lipogenesis di hati dengan menurunkan ekspresis SREBP-1c, yang dapat menurunkan ekspresi gen hepatic lipase. Rendahnya kadar adiponektin juga berhubungan dengan rendahnya kadar kolesterol HDL. Hepatik
subkelas HDL dengan menghidrolisis fosfolipid dan trigliserida serta memediasi uptake kolesterol HDL secara langsung oleh receptor lipoprotein atau scavenger receptor.40
2.5 DIABETES MELITUS DAN ADIPONEKTIN
Adiponektin merupakan plasma protein yang spesifik dari jaringan adiposit yang berperan penting untuk mengendalikan homeostasis energi, metabolisme glukosa dan lemak, serta merespon antiinflamasi pada sistem vaskular. Rendahnya kadar adiponektin dikaitkan dengan penyakit DM tipe 2, infark miokard, dan stroke iskemik. Banyak data dari penelitian hewan maupun
manusia menunjukkan bahwa adipositokin ini memiliki sifat insulin sensitizing, anti aterogenik dan anti inflamasi yang berperan dalam pencegahan progresivitas penyakit diabetes.33-35
Gambar 2.3. Patofisiologi hubungan adiponektin dengan DM Tipe 2 (Kim et al, 2003)17
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa adanya adiponektin pada konsentrasi yang fisiologis memaksimalisasi efek insulin meskipun konsentrasi insulin rendah, menunjukkan bahwa fungsi adiponektin cukup efektif meningkatkan sensitivitas insulin pada hati. Rendahnya kadar adiponektin memainkan peranan penting terhadap berkembangnya resistensi insulin dan menyebabkan terjadinya disfungsi endotel.37
dengan yang tidak terkendali dan juga terdapat hubungan yang terbalik antara kadar adiponektin dengan kadar HbA1C.38-40
Studi lain yang dilakukan Lindberg S dkk tahun 2014 yang meneliti 666 pasien juga menemukan hal yang sama, yaitu kadar adiponektin yang rendah memiliki hubungan dengan peningkatan risiko terjadinya DMT2 (p<0.001). Setelah dilakukan penyesuaian terhadap faktor perancu (umur, jenis kelamin, hipertensi, hiperkolesterolemia, status merokok, profil lemak), dijumpai bahwa kadar adiponektin yang rendah tetap merupakan faktor prediktor independen terhadap risiko terjadinya DMT2.42
Sejalan dengan penelitian sebelumnya, suatu studi yang dilakukan Saini V
