5 2.1 Keloid
Keloid merupakan suatu tumor jinak jaringan fibrosa padat yang berkembang dari respon abnormal terhadap penyembuhan cedera kulit, dimana terjadi pertumbuhan berlebihan kolagen yang meluas keluar dari batas luka atau inflamasi.1,4Keloid terjadi karena sintesis dan penumpukan kolagen yang berlebihan dan tidak terkontrol pada kulit yang sebelumnya terjadi trauma dan mengalami penyembuhan luka.1,4,5 Keloid berbeda dengan skar hipertrofik karena keloid menyebar melewati garis batas luka awal, menginvasi kulit normal di sekitarnya, dan cenderung rekuren setelah eksisi.6
2.1.1 Epidemiologi.
wanita lebih perhatian secara kosmetika dan lebih sering menindik telinga.3,6,9. Berdasarkan penelitian Putra & Jusuf tahun 2012, jumlah kunjungan pasien baru keloid di Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUP H Adam Malik tahun 2009 sampai dengan 2011 didominasi oleh wanita, dan terbanyak pada rentang usia 15 – 24 sebesar 41,57%.7
Sering kali ditemukan keloid berkaitan dengan riwayat keluarga yang mempunyai keloid. Ditemukan insidens keloid yang lebih tinggi pada individu dengan Human Leukocyte Antigens (HLA) B14, BW16, dan golongan darah A.4,7,8 Beberapa publikasi telah mendokumentasikan hubungan antara golongan darah dan penyakit kulit tertentu.11Ramakrishnan et almelakukan penelitian pada yang dilakukan pada tahun 1969 sampai 1970, dimana mengikutsertakan 486 pasien keloid. Seluruh pasien berasal dari ras yang sama dan bermukim di kota Madras, India. Pada penelitian ini Ramakrishnan et al menemukan dominasi golongan darah A pada pasien keloid dibandingkan dengan penduduk lokal kota tersebut yang memiliki dominasi golongan darah O, dimana secara statistik terdapat perbedaan yang bermakna.12
2.1.2 Etiopatogenesis
keloid didahului oleh riwayat trauma.7 Selain itu timbulnya keloid dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor misalnya faktor familial, lokasi lesi, usia, jenis trauma dan hormonal.4,5
Pemahaman tentang penyembuhan luka normal sangat penting dalam upaya memahami mekanisme pembentukan keloid. Secara klasik, penyembuhan luka terbagi dalam tiga fase, yaitu: inflamasi, fibroblastik dan maturasi.5 Secara umum, keloid timbul setelah cedera atau inflamasi kulit pada individu yang beresiko. Keloid dapat terjadi dalam jangka waktu satu bulan sampai satu tahun setelah trauma atau inflamasi. Trauma kulit pada retikuler dermis atau lapisan kulit lebih dalam lagi cenderung berpotensi menjadi skar hipertrofik dan keloid. Beberapa faktor pencetus keloid yang sering dilaporkan adalah akne, folikulitis, varisela, vaksinasi, tindik telinga, trauma, luka bakar, luka robek dan luka operasi.2,4,9Luka kecil sekalipun, bahkan bintil bekas gigitan serangga dapat menjadi keloid. Injeksi menggunakan jarum ukuran kecil, seperti injeksi anestesi lokal, biasanya tidak menimbulkan keloid. Keloid dapat terjadi pada injeksi yang memprovokasi inflamasi, seperti vaksinasi. Penelitian di Taiwan mendapatkan bahwa 10% remaja mendapat keloid pada tempat bekas injeksi vaksin Bacil Calmette Guerin(BCG).4,6
like growth factor-1 (IGF-1) danplatelet-derived growth factor (PDGF).
Growth factorberfungsi merekrut dan mengaktifkan sel netrofil, epitel, endotel, makrofag, sel mast dan fibroblas.5, 6
Pembentukan jaringan granulasi dan maturasi skar membutuhkan keseimbangan antara biosintesis kolagen dan degradasi matriks hingga dicapai penyembuhan luka optimal. Makrofag, fibroblas dan aliran darah bergerak ke tempat luka untuk mengembalikan integritas dermal yang rusak. Makrofag merupakan sumber sitokin yang berfungsi untuk stimulasi fibroplasia dan angiogenesis. Fibroblas berfungsi membangun komponen matriks ekstraseluler baru, memulai sintesis kolagen dan menciptakan regangan tepi luka melalui protein yang kontraktil seperti aktin dan desmin. Pembuluh darah menyediakan oksigen dan nutrisi untuk mempertahankan pertumbuhan sel. Degradasi matrik ekstraseluller dikoordinasikan melalui aksi kolagenase, proteoglikanase, metalloproteinase dan protease.3
Resiko pembentukan keloid meningkat seiring dengan aktifitas sitokin yang berkepanjangan ini.5 Penelitian lain tentang patogenesis keloid mendapatkan bahwa pada keloid terjadi down-regulation gen yang terkait apoptosis. Selain itu pada biakan fibroblas keloid didapatkan produksi kolagen dan matriks metalloproteinase lebih besar dibandingkan fibroblas dermal normal.3
Fibroblas yang terdapat pada keloid memproduksi prokolagen tipe 1 secara berlebihan. Secara in vitro, fibroblas keloid juga mengekspresikan lebih banyakvascular endothelial growth factor(VEGF), TGF-β1/β2, PDGF-α dan mengalami penurunan kebutuhan faktor pertumbuhan . Ladin et al melaporkan bahwa fibroblas keloid mengalami penurunan frekuensi apoptosis.6 Fibroblas keloid menghasilkan kolagen dalam jumlah banyak. Selain itu fibroblas keloid juga menghasilkan elastin, fibronektin, dan proteoglikan serta chondroitin 4 sulfat lebih banyak dibanding fibroblas normal. Fibroblas keloid menghasilkan kolagen tipe I dan memiliki kapasitas untuk berproliferasi 20 kali lebih besar dibandingkan dengan fibroblas normal. Pada keloid juga terjadi penurunan degradasi kolagen, hal ini disebabkan chondroitin 4 sulfat yang meningkat membuat serat kolagen sukar didegradasi, selain itu ditemukan penurunan enzim kolagenase .3,6
kadar TGF-β1 mempengaruhi matriks extraseluler dengan menstimulasi sintesis kolagen dan mencegah penghancurannya. TGF-β2 dapat mengaktifkan fibroblas pada keloid. Disamping itu IGF-1 juga meningkat pada keloid. Fungsi IGF-1 adalah meregulasi proliferasi, diferensiasi dan pertumbuhan sel.3
Selain itu, beberapa teori menyatakan bahwa keloid disebabkan oleh reaksi imun spesifik. Immunoglobin (Ig) yang meningkat pada keloid adalah IgA, IgG dan IgM. Pelepasan produk sel mast yang dimediasi oleh IgE juga berperan pada pembentukan keloid. Histamin berhubungan dengan sintesis kolagen karena menghambat enzim lysil oksidase kolagen yang berperan terhadap cross-linkingkolagen, sehingga mengakibatkan peningkatan jumlah kolagen pada keloid. Aktifitas metabolik sel mast juga berperan dan mendasari terjadinya rasa gatal yang sering menyertai kondisi ini.5
akan menurunkan kemampuan enzim kolagenase mendegradasi kolagen yang berakibat terjadi akumulasi kolagen. Penelitian ini menjelaskan juga kejadian keloid pada orang kulit berwarna disebabkan karena keberadaan melanin yang lebih tinggi akan mengganggu keseimbangan sintesis dan degradasi kolagen pada penyembuhan luka.6,14
Regulasi apoptosis yang abnormal juga merupakan suatu hipotesis bagaimana keloid dapat berkembang. Apoptosis, atau sel mati terprogram, merupakan komponen penting penyembuhan luka. Seperti produksi matriks ekstraselular dan degradasi, ada keseimbangan proliferasi sel dan apoptosis. Telah dicatat bahwa pengaturan apoptosis dan proliferasi pada fibroblas berubah pada keloids.15 Fibroblas keloid telah terbukti dalam beberapa studi memiliki tingkat apoptosis yang lebih rendah dibandingkan dengan fibroblas normal. Messadi et al
dan Luo et al, dalam penelitian menunjukkan penurunan apoptosis terkait gen dalam jaringan keloid manusia dan penurunan aktivitas apoptosis pada fibroblas yang berasal dari keloid dibandingkan skar normal. Penelitian tersebut berhipotesis bahwa fibroblas keloid gagal untuk mengalami kematian sel terprogram secara fisiologis dan, dengan demikian, terus memproduksi dan mensekresikan jaringan ikat melebihi periode diharapkan dalam pembentukan skar normal, mengakibatkan pertumbuhan progresif dari keloid.10,16
Asam hialuronat merupakan GAGs yang terikat pada reseptor di permukaan fibroblas dan memiliki peranan penting dalam mempertahankan sitokin tetap terlokalisir dalam sel. Salah satu sitokin yang dimaksud adalah TGF-β1. TGF-β1 diketahui menstimulasi produksi kolagen, dan diperkirakan bahwa asam hyaluronat berperan dalam menjaga TGF β1 sekitar lingkungan mikro sel.1
2.1.3 Manifestasi Klinis
Manifestasi klinis keloid berupa plak atau nodul kenyal, berwarna merah atau merah muda (sering disertai telangiektasis), biasanya gatal dan nyeri, yang tidak dapat pulih secara spontan dan ukurannya makin lebar seiring dengan waktu.2,4 Lee et almelaporkan bahwa dari 28 pasien keloid; 86% mengeluh gatal dan 46% mengeluh nyeri, gatal terutama pada tepi lesi sedangkan nyeri pada bagian tengah lesi, dimana nyeri alodinia tercatat pada 43% pasien.16 Keloid lebih sering muncul pada daerah kulit tebal, banyak bergerak dan teregang seperti pada dada, bahu, punggung atas, leher belakang.14
Tabel. 2.1 Perbedaan Skar hipertropik dan keloid.
Skar hipertropik Keloid
Timbul segera/ dini setelah pembedahan (dalam
beberapa minggu atau beberapa bulan) Timbul lebih lambat bisa sampai setahun
Ada maturasi, cenderung regresi dalam perjalanan waktu
Tidak ada maturasi, cenderung membesar/ progress dengan perjalanan waktu
Terbatas pada daerah luka Tumbuh melewati batas luka
Ukuran parut sesuai dengan besarnya cedera
Cedera minimal bisa menimbulkan parut yang besar
Ada perbaikan dengan pembedahan
Pembedahan sering membuat menjadi lebih buruk
Tidak ada hubungan dengan ras Sering mengenai ras kulit hitam
Dikutip dari kepustakaan no. 13
Berikut ini adalah gambaran suatu skar hipertropik yang disebabkan cedera pada tangan dan keloid pada daerah presternal.
Gambar 2.2 Keloid pada presternal. Dikutip dari kepustakaan no.3 Gambar 2.1 Skar hipertropik setelah
2.1.4 Histopatologi
Karakteristik histologis keloid adalah peningkatan kolagen dan glikosaminoglikan. Terdapat banyak serabut kolagen berhyalin tebal yang tersusun secara tidak teratur, disebut sebagai keloidal collagen.2 Susunan kolagen yang tidak beraturan ini berbeda dari serabut kolagen normal yang tersusun secara paralel terhadap epidermis. Selain itu pada keloid terdapat beberapa gambaran histologis, diantaranya: tidak adanya pembuluh darah yang tersusun vertikal, adanya gambaran seperti ujung lidah di bawah epidermis dan papiler dermis yang tampak normal, gambaran horizontal fibrous banddanfascia like banddi dermis retikuler bagian atas.19
2.1.5 Pengobatan
2.1.5.1 Pembedahan (Bedah Eksisi)
2.1.5.2 Non Pembedahan 1. Radiasi.
Mekanisme terapi radiasi dalam mencegah keloid masih sangat kurang dimengerti. Radiasi diduga mengontrol sintesis kolagen dengan cara mengeliminasi fibroblas abnormal dan meningkatkan fibroblas normal yang telah ada. Radioterapi juga dihubungkan dengan penghambatan pembentukan neovascular buds danproliferating young fibroblasts sehingga menurunkan produksi kolagen pada fase awal penyembuhan luka.21 Analisis in vitro terapi radiasi terhadap fibroblas keloid menunjukkan bahwa terjadi peningkatan apoptosis sel tersebut akibat radiasi. Kombinasi pembedahan dengan radiasi pascaoperasi merupakan metoda yang lebih efektif untuk mengatasi keloid dibandingkan dengan terapi radiasi saja. Tingkat keberhasilan kombinasi ini bervariasi antara 67 sampai 99%,10 dengan angka rekurensi turun sampai dibawah 20%.6,10 Radiasi biasanya dimulai segera setelah pembedahan dengan dosis total tidak lebih dari 20 Gy selama beberapa kali pemberian.9 Kerugian utama dari terapi radiasi selain hiperpigmentasi, adalah resiko keganasan yang dinduksi radiasi, meskipun hanya sedikit kasus yang dilaporkan, dan suatu penelitian
yang tinggi potensinya untuk terjadinya keganasan, yakni payudara dan tiroid.10
2. Laser
penurunan alpha-2 macroglobulin yang mengakibatkan lisis kolagen.5,21 Abergel et al menemukan efekneodymium:yttrium-alumunium-garnet
(Nd:YAG) 1064 nm continous wave laserterhadap metabolisme kolagen. Efeknya adalah inhibisi selektif produksi kolagen tanpa mempengaruhi viabilitas fibroblas atau replikasi DNA.5
3. Cryotherapy
Cryotherapy menggunakan refrigerant, sebagai terapi tunggal atau dikombinasi dengan injeksi KIL telah lama digunakan sebagai terapi keloid. Metoda aplikasi cryotherapy adalah dengan cara ditempelkan, disemprotkan, dan disuntikkan intralesi. Dalam sebuah penelitian
4. Terapi Tekanan
Penggunaan tekanan mekanis untuk mengobati keloid pertama kali dilaporkan pada tahun 1835. Penggunaan tekanan dalam pencegahan dan pengobatan keloid setelah luka bakar menjadi umum pada akhir tahun 1960. Meskipun tekanan telah dilaporkan dalam beberapa studi menjadi terapi efektif baik dalam pengobatan maupun pencegahan keloid pada luka bakar ataupun pasca pembedahan, tidak ada penelitian yang mampu sepenuhnya menjelaskan mekanisme tekanan ini. Diperkirakan hal ini meliputi penurunan aliran darah menurun yang mengakibatkan penurunan
alpha2-macroglobulin dan selanjutnya meningkat pemecahan kolagen yang dimediasi enzim kolagenase, yang normalnya dihambat oleh
5. Injeksi Intralesional a. Kortikosteroid
Injeksi KIL merupakan metoda penanganan keloid yang paling banyak dilakukan karena mudah dikerjakan, dapat diterima dengan baik dan efektif mengurangi gejala. Mekanisme kerja yang mungkin didapat dari KIL ini adalah inhibisi nictric oxide synthase (NOS), inhibisi pertumbuhan fibroblas keloid, degenerasi fibroblas, dan downregulation dari ekspresi gen kolagen pada keloid.20 Triamsinolon asetonida dengan konsentrasi 10-40 mg/ml, merupakan jenis steroid yang sering digunakan.14,,17,18 Injeksi KIL menyebabkan keloid jadi mendatar, lebih lunak dan meringankan gejala nyeri dan gatal. Namun injeksi KIL jarang sekali menghasilkan perbaikan komplit dan bertahan lama.20
secara berulang maka injeksi KIL sulit digunakan untuk keloid yang berukuran besar atau berjumlah banyak.8,20
b. Interferon.
c. Bleomisin
Bleomisin adalah metabolit sekunder dari strain streptomyces yang tumbuh ditanah. Bleomisin memiliki efek antitumor, antiviral dan antibakteri. Cara kerjanya dengan berikatan ke DNA, baik rantai ganda maupun tunggal, menyebabkan pemutusan rantai.5 Espana et al menggunakan bleomisin dengan metoda
multiple puncture, dosis maksimal yang digunakan sebesar 2 ml/cm2, dengan konsentrasi 1,5 IU/ml dan bleomisin yang digunakan setiap sesi tidak lebih dari 6 ml. Semua kasus yang diterapi mengalami perbaikan klinis signifikan. Terapi bleomisin diberikan dalam 4 sesi yang berjarak 1 bulan. Peneliti lain dengan menggunakan teknik yang hampir sama juga mendapatkan hasil yang baik.6 Mekanisme pasti penghambatan bleomisin terhadap keloid masih belum jelas sepenuhnya. Efek samping bleomisin IL adalah hiperpigmentasi dan atrofi dermis. Efek samping sistemik sangat kecil kemungkinannya untuk terjadi pada pemberian intralesi karena konsentrasi dan dosis yang digunakan tidak cukup besar untuk menimbulkan efek sistemik.23
d. Mitomycin C.
Mitomycin C (MC) merupakan zat antineoplastik yang meghambat sintesis DNA dengan membentuk ikatan silang DNA
MC dapat digunakan untuk mengurangi proliferasi fibroblas sebagai usaha mencegah rekurensi glaukoma pasca operasi. Efek samping yang dapat terjadi adalah hiperpigmentasi dan atrofi kulit. Berdasarkan penelitian yang telah dilakukan penanganan keloid menggunakan MC merupakan salah satu metoda yang menjanjikan,terutama sebagai terapi ajuvan pasca eksisi.23
e. 5-Fluorourasil
5-Fluorourasil (5FU) merupakan analog pirimidin yang dikonversi secara intraselular menjadi suatu substrat yang menyebabkan inhibisi sintesis DNA dengan cara kompetitif terhadap penggabungan urasil.6 Penelitian terbaru mendapatkan bahwa 5FU memiliki efikasi yang baik untuk menangani keloid. Kemampuan 5FU untuk mengganggu sinyal TGF-β merupakan dasar penggunaan 5FU untuk menghambat pembentukan keloid.4,6 Teknik yang digunakan dalam penelitian efikasi 5FU terhadap keloid adalah dengan injeksi IL. Efek samping yang sering terjadi adalah nyeri di lokasi injeksi, ulserasi dan rasa terbakar.6
f. Toksin Botulinum A.
g. Transforming Growth Factor Β(TGF-β)
TGF-β adalah sitokin yang diproduksi dan dirilis oleh trombosit, fibroblas, endotel, epitel, dan inflamasi sel, seperti makrofag dan limfosit, setelah terjadi luka. TGF-β berpartisipasi dalam proses regulasi proliferasi sel yang berperan penting dalam perbaikan jaringan. Bukti menunjukkan bahwa TGF-β terutama tipe 1 dan 2 terlibat dalam mempercepat sintesis kolagen dan jaringan parut, sedangkan tipe 3 terlibat dalam pencegahan parut.
Avotermin, TGF-β3 manusia rekombinan, telah dipelajari dalam beberapa uji klinis acak terkontrol tahap 2 menunjukkan bahwa suntikan intradermal diberikan pada atau segera setelah operasi itu aman dan menghasilkan peningkatan signifikan secara statistik dalam penampilan skar. Inhibisi TGF-β1 dan 2 juga telah dipelajari secara in vitro dan pada hewan percobaan. Injeksi
antisense TGF-β1 oligonukleotida pascaoperasi, yang
h. Verapamil
Verapamil, suatu blocker calcium channel atau calcium ion antagonist, memblok sintesis kolagen, glikosaminoglikan, dan fibronektin. Dalam satu studi, pasien diobati dengan injeksi intralesi verapamil, 2,5 mg / mL, setelah eksisi selama periode 2 bulan, 16 dari 22 pasien mengalami perbaikan dengan modalitas terapi ini.27 Penelitian yang lain, verapamil intralesi (2,5ml/ml) yang dikombinasi dengan silicone sheeting menurunkan angka kekambuhan keloid pasca pembedahan sebesar 90% dalam 18 bulan (54% pasien tanpa keloid dan 36% berhasil sebagian), dibandingkan hanya 18% yang menunjukkan perbaikan dengan penggunaan silicon sheeting saja. Tidak ada pasien yang tanpa keloid.8
6. Terapi topikal
a. Silicone gel sheeting.
sebelumnya, atau kulit gelap dapat dianjurkan untuk menggunakan
silicone sheetsegera setelah luka telah menyembuh.6 Pembalutan dengan gel silikon efektif untuk keloid bila digunakan setelah bedah eksisi, hal ini bertujuan untuk mencegah kambuhnya keloid, dan dilaporkan dapat melembutkan skar dan menurunkan ukuran skar, mengurangi eritem dan gejala gatal dan nyeri. Silicone gel sheetingsebaiknya diaplikasikan segera setelah eksisi dan dilanjutkan selama 12 jam per hari untuk 1 bulan.4-6
b. Imiquimod
c. Tamoksifen
Tamoksifen adalah agonis estrogen parsial dengan efek menyerupai estrogen, yang bersaing dengan estradiol untuk reseptor estrogen. Reseptor kompleks obat ini dapat ditransfer ke dalam inti sel untuk mencegah aktivasi gen kromosom, sehingga menghambat pertumbuhan sel. Kultur in vitro menunjukkan bahwa tamoksifen efektif dapat menghambat proliferasi fibroblas kulit dan sintesis kolagen. Selain itu, fibroblas dalam skar hipertropik yang disebabkan oleh luka bakar lebih sensitif terhadap efek penghambatan tamoksifen.26
d. Kalsineurin Inhibitor (Takrolimus)
e. Retinoid
Asam retinoat dan derivate vitamin A lainnya menghasilkan suatu penurunan proliferasi fibroblas manusia dengan cara mengganggu sintesis DNA in vitro. Retinoid juga menunjukkan efek penghambatan pada ekspresi gen kolagen tipe I yang diinduksi TGF-β1 dalam fibroblas manusia. Penggunaan isotretinoin dan triamsinolon asetonida (TA) dievaluasi pada pertumbuhan fibroblas kulit manusia secara in vitro dan menunjukkan hambatan pertumbuhan sel secara signifikan dengan efek gabungan lebih besar daripada pemberian obat sendiri-sendiri. Dalam studi in vivo memperlihatkan penurunan ukuran skar setelah pengobatan dengan tretinoin topikal 0,05%. Abergeet al melaporkan bahwa meskipun asam retinoat dapat secara signifikan mengurangi produksi prekolagen fibroblas pada kultur keloid, ini juga bisa menurunkan produksi kolagen dan dengan demikian membantu mengurangi degradasi kolagen. Jadi diperkirakan bahwa asam retinoat untuk pengobatan skar memiliki nilai yang terbatas.26
f. Ekstrak tumbuhan
Contractubex® gel (Merz Pharma, Frankfurt, Jerman). Sejauh ini, studi-studi efikasi yang menguji manfaat akhir dari krim topikal skar yang mengandung flavonoid, memberikan data yang kontroversial. Namun menariknya, quercetin, suatu bioflavonoid, baru-baru ini terbukti memiliki efek penghambatan proliferasi fibroblas, produksi kolagen dan kontraksi fibroblas. Sebuah studi oleh Phan et al mengemukakan bahwa efek penghambatan ini mungkin dimediasi melalui penghambatan SMAD 2,3,4 yang diekspresikan oleh quercetin.15
Produk ekstrak tumbuhan lain adalah yang mengandung Centella asiatica mungkin dapat meningkatkan kekuatan luka jika digunakan 6 – 8 minggu awal.8
Ekstrak teh hijau (GTE) dan komponen polifenol utamanya yang dikenal sebagai catechin telah lama terbukti memiliki berbagai aktivitas farmakologi, dan konsumsi teh telah dikaitkan dengan banyak manfaat kesehatan termasuk pencegahan kanker dan penyakit jantung. Studi terbaru menunjukkan bahwa beberapa komponen teh hijau dapat menghambat aktivasi sel mast dan mempengaruhi metabolisme dan remodeling matriks ekstraselular. GTE dan epigallocatechin-3-gallate (EGCG), salah satu catechin
Pada penelitian Putra tahun 2012 mendapatkan bahwa ekstrak kelopak bunga Rosela (Hibiscus Sabdariffa L) mampu menghambat proliferasi sel fibroblast keloid manusia melalui jalur peningkatan apoptosis dan penurunan TGF β1, dimana semakin
tinggi konsentrasi ekstrak kelopak bunga rosella yang diberikan, maka semakin meningkat apoptosis dan menurunkan TGF β1.27
7. Obat – Obat Oral
a. Colchicine
Colchicine adalah agen antimitosis digunakan dalam
pengobatan kanker, yang menghambat proliferasi fibroblast. Selain itu, colchicine juga dapat menonaktifkan tubulin di fibroblas dan memblokir sekresi protein kolagen. Pada saat yang sama, colchicine meningkatkan aktivitas kolagenase, mempercepat degradasi kolagen, dan mengurangi produksi kolagen. Ini merupakan dasar dari penggunaan colchicine dalam pengobatan penyakit fibrosis. Peacock mempelajari efek
dengan dosis toksik. Oleh karena itu, penggunaan tunggal sangat dibatasi dan harus dipantau dengan hati-hati.26
b. Antihistamin
Histamin H1 blocker adalah agen anti-inflamasi dan antiproliferatif yang telah terbukti dapat menghambat deposisi kolagen dan sintesis kolagen dalam fibroblas keloid, melalui supresi pelepasan TGF-β1 dari fibroblas. Pada studi in-vitro, 60 persen kultur fibroblas dari kulit manusia normal dan keloid menunjukkan peningkatan pertumbuhan bila diberi histamin dengan dosis yang sesuai. Penurunan tingkat proliferasi (63%), dalam sintesis DNA (63%), dan dalam tingkat sintesis kolagen (73%) dihasilkan setelah kultur fibroblas dari skar abnormal yang dipapar dengan pheniramine maleate. Adanya sensasi terbakar, sakit, dan pruritus yang terkait dengan keloid juga dilaporkan.26
8. Agen terapi di masa depan
Beberapa kemungkinan pengobatan masih dalam tahap percobaan termasuk hidrokuinon, G6PD, dan oksigen hiperbarik.28
a. Hidrokuinon atau agen pemutih lainnya
Hidrokuinon bekerja baik jika digunakan dalam 5 bulan pertama pada pembentukan keloid. Jika eksisi dilakukan terlebih dahulu, aplikasikan di daerah eksisi, ditambah 1 - 2 cm dari margin, pastikan untuk mencakup semua daerah jahitan.28
b. Glukosa-6-fosfat defisiensi dehidrogenase(G6PD)
Pasien Afrika-Amerika memiliki insiden lebih besar dari G6PD dibandingkan pasien Kaukasia dan dalam pengalaman peneliti, pasien dengan keloid memiliki insiden lebih besar daripada mereka yang tidak. Dengan demikian, agen untuk menurunkan atau memblokir G6PD mungkin berhasil dalam mengobati keloid. 28
c. Oksigen hiperbarik
Karena tekanan oksigen rendah (hipoksia) merangsang fibroblast, tekanan oksigen tinggi dapat melakukan hal yang sebaliknya. Studi sedang dilakukan untuk membandingkan bagaimana fibroblas menanggapi tekanan oksigen yang rendah dan oksigen yang tinggi.28
2. 2. 5-Fluorourasil
digunakan dalam pengobatan kanker dan glaukoma, yang bekerja dengan cara berinteraksi dengan pertumbuhan sel-sel kanker dan memperlambat pertumbuhan dan penyebarannya dalam tubuh.4,29-31 Sebenarnya, penggunaan 5FU-IL dalam pengobatan keloid dan skar hipertrofik tidak baru. Teknik ini telah dipraktekkan di seluruh dunia untuk selama beberapa tahun.29-32
Mekanisme kerja 5FU pada keloid dengan menginhibisi proliferasi fibroblas yang ditunjukkan secara in vitrodan in vivo. Selain itu 5FU diperkirakan mempunyai efek inhibitor ekspresi gen kolagen tipe 1 pada fibroblas manusia melalui penghambatan sinyal TGF-β. Ini akan mengganggu baik sintesis DNA dan RNA pada beberapa tingkatan, termasuk inhibisi thymidylate sinthetase dan produksi metabolit toksik. 4,6,33,34 Sangat banyak penelitian yang melaporkan keberhasilan penanganan keloid dengan 5FU.5,9 Huang et al dalam penelitian terhadap kultur fibroblast yang diberikan 5FU dosis rendah menyatakan bahwa 5FU secara signifikan menghambat proliferasi sel fibroblast keloid, menginduksi apoptosis sel dalam berbagai tingkatan
tetapi tidak serta merta membunuh sel fibroblast keloid, dan juga menyebabkan siklus sel terhenti pada fase G2/M.35
Pada pemberian 5FU secara IL, Gupta dan Kalra pada tahun 2002 melakukan suatu uji klinis terhadap pasien-pasien keloid. Duapuluh empat pasien dengan keloid ukuran <6 cm, diobati dengan injeksi 5FU-IL setiap minggu, dengan maksimum 16 kali injeksi. Hasilnya, dari 35% pasien mengalami pendataran keloid sebesar 75%, dan secara keseluruhan >50% pasien mengalami perbaikan dengan adanya pendataran keloid.34Nanda dan Reddy pada tahun 2004 dalam suatu penelitian acak, uncontrolled, dari 28 pasien keloid yang diberikan injeksi 5FU-IL dengan interval 1 minggu selama 12 minggu dan difollow-up selama 24 minggu, dilaporkan hampir 80% dari pasiennya menunjukkan perbaikan lesi keloid >50%. Tidak ada pasien dengan kegagalan terapi. Efek samping yang ditemukan adalah nyeri ketika injeksi, dan ulserasi. Tidak ada rekurensi selama periode follow-up 24 minggu pada seluruh pasien.29 Kontochristopoulos et al tahun 2005 dalam suatu studi klinis terbuka, memberikan injeksi 5FU-IL dengan konsentrasi 50mg/ml dan dosis 0,2 – 0,4 ml/cm2 kepada 20 pasien keloid, dengan interval setiap 1 minggu. Dilaporkan 17 dari 20 (85%) pasien mengalami perbaikan klinis >50%. Efek samping yang ditemukan adalah nyeri (100%), hiperpigmentasi (100%), dan ulserasi (14%). Rekurensi terjadi pada 46% pasien yang terjadi 1 tahun setelah terapi.36
cc. Solusio 5FU disuntikkan ke dalam bagian sentral dari jaringan parut, sampai secara klinis lesi terlihat pucat.29,34
Regresi fibroblas tergantung pada durasi paparan obat dan dosis. Telah ditemukan bahwa 5FU yang diberikan secara intralesi sekali seminggu atau setiap 2 minggu sekali untuk keloid adalah efektif. Injeksi 5FU sering menimbulkan rasa sakit. 29,36,37
Efek samping 5FU antara lain : eritema lokal, bengkak, ulserasi kulit, rasa terbakar, nyeri dan hiperpigmentasi.27-30 Hiperpigmentasi biasanya hanya terbatas pada daerah injeksi dan biasanya menghilang secara spontan setelah 3 bulan.33-36
Kontraindikasi 5-FU mencakup kehamilan dan wanita menyusui dan alergi terhadap pengobatan ini, juga orang-orang dengan supresi sumsum tulang.32,34,37
2.3. Triamsinolon Asetonida
Para ahli menduga, TA bekerja pada keloid dengan cara menginhibisi sintesis kolagen dan pertumbuhan fibroblast secara in vitro, dan menurunkan ekspresi TGF-β ,suatu stimulator kolagen dan protein matriks ekstraseluler yang dihasilkan fibroblas TGF-β serta menstimulasi produksi bFGF.11 TA juga dapat menghambat inhibitor enzim α-globulin kolegenase sehingga akan meningkatkan degradasi kolagen, dan mengurangi inflamasi. Efek antimitotik kortikosteroid terhadap keratinosit dan fibroblas mengakibatkan perlambatan proses re-epitelialisasi dan pembentukan kolagen baru.20,33
Pada penelitian Prabhuet al, dimana dilakukan uji klinis perbandingan 5-FU terhadap TA dalam pengobatan keloid, dilaporkan bahwa pengurangan ukuran dari keloid ditemukan lebih baik secara signifikan (71,23%) dibandingkan dengan injeksi 5FU (57,48%), dimana efek samping lebih sering ditemukan pada pasien yang diterapi dengan 5FU.11
Sediaan TA yang ada : 10mg/ml dan 40mg/ml. Pada pengobatan keloid, TA dengan konsentrasi 10 - 40 mg/ml digunakan pada awal pengobatan pada lesi keloid
yang terletak pada batang tubuh dan ekstremitas.4 TA biasanya diberikan tiap 2-4 minggu selama 2-4 bulan, tergantung respon pengobatan. Interval injeksi dapat diperpanjang bertahap setiap 2,3,4, atau 6 bulan.20
Efek samping injeksi TA antara lain : rasa nyeri pada lokasi injeksi, munculnya sindrom Cushing, hipo/hiperpigmentasi di sekitar injeksi, dan atrofi kulit sekitarnya jika obat tidak diinjeksikan secara tepat ke dalam skar/ keloid, telengiektasis, syok neurogenik dan perdarahan. Sebagian besar efek samping berhubungan dengan dosis kumulatif yang diberikan.18 Injeksi TA sering diberikan secara kombinasi dengan bedah eksisi maupun bedah beku.9,10
2.4. Kerangka Teori kolagen pe↑ jumlah kolagen
PE↑PRODUKSI ASAM mitomisin C, 5-fluorourasil, toksin botulinum A, anti TGF-β, verapamil) Terapi topikal (silicon gel sheeting,
retinoid, interferon, imiquimod, tamoksifen, kalsineurin inhibitor, flavonoid)
2.5. Kerangka Konsep
2.6. Hipotesis
Efektivitas injeksi 5FU-IL lebih baik dibandingkan dengan injeksi TA-IL dalam perbaikan klinis keloid.
5FU-IL
TA-IL
KELOID
Perbaikan klinis keloid (ukuran lesi, penurunan gatal/nyeri)
Efek samping (hipo/hiper-pigmentasi, ulserasi, infeksi, atrofi, nyeri penyuntikan)
