BAB I
PENDAHULUAN
Malaria merupakan salah satu penyakit yang menjadi ancaman masyarakat di daerah tropis dan sub tropis terutama pada bayi, anak balita dan ibu melahirkan. Di seluruh dunia setiap tahunnya ditemukan 500 juta kasus malaria yang mengakibatkan 1 juta orang meninggal dunia. Di Indonesia, menurut hasil Survei Kesehatan Rumah Tangga (SKRT) tahun 2001, 70 juta penduduk tinggal di daerah endemik malaria dan 56,3 juta penduduk diantaranya tinggal pada daerah endemik malaria sedang sampai tinggi dengan 15 juta kasus malaria klinis.1
Penyakit malaria ini disebabkan oleh parasit plasmodium. Ada 4 tipe plasmodia penyebab Malaria yaitu P.falciparum, P.vivax, P.Ovale dan P.Malaria. P.falciparum merupakan penyebab infeksi berat bahkan dapat menimbulkan suatu variasi manifestasi-manifestasi klinis akut dan jika tidak diobati, dapat menyebabkan kematian.2,3
Malaria terjadi akibat invasi eritrosit oleh masing-masing dari 4 spesies parasir protozoa dari genus Plasmodium. Karakteristik ditandai dengan demam tinggi yang sering hilang timbul dan dengan anemia serta pembesaran limpa.2
Walaupun upaya penanggulangan malaria sejak lama dilaksanakan, namun dalam beberapa tahun terakhir terutama sejak krisis ekonomi 1997 daerah endemis malaria bertambah luas, bahkan menimbulkan Kejadian Luar Biasa (KLB) pada daerah-daerah yang telah berhasil menanggulangi malaria. Kondisi tersebut diperberat dengan semakin luasnya daerah yang resisten terhadap obat anti malaria yang selama ini digunakan yaitu klorokuin bahkan juga sulfadoksin-pyremethamin yang lebih dikenal dengan fansidar.1
pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi serta injeksi Arthemether untuk pengobatan malaria berat. Obat ini terbukti efektif dan efisien untuk penanggulangan malaria di China dan Vietnam. Pengobatan malaria dengan kombinasi derivate artemisinin ini telah diujicobakan di beberapa wilayah yang resisten klorokuin.1
MALARIA
2.1 Definisi
Malaria adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit Plasmodium yang hidup dan berkembang biak dalam sel darah manusia.4
2.2 Etiologi
Malaria biasanya diperoleh sebagai akibat gigitan nyamuk-nyamuk anopheles betina yang sebelumnya terinfeksi. Pada keadaan lain, malaria berkembang pasca penularan transplasenta atau sesudah transfusi darah terinfeksi.2
Spesies Plasmodium pada manusia adalah :5,6
1. Plasmodium falciparum, penyebab malaria tropika 2. Plasmodium vivax, penyebab malaria tertiana
3. Plasmodium malariae, penyebab malaria malariae (quartana) 4. Plasmodium ovale, penyebab malaria ovale
Seseorang dapat terinfeksi lebih dari satu jenis Plasmodium, dikenal sebagai infeksi campuran/ majemuk (mixed infection). Pada umumnya paling banyak dijumpai dua jenis Plasmodium, yaitu campuran antara Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax atau Plasmodium malariae. Kadang-kadang dijumpai tiga jenis Plasmodium sekaligus, meskipun hal ini jarang terjadi. Infeksi campuran biasanya terdapat di daerah dengan angka penularan tinggi.3
2.3 Epidemiologi
Plasmodium vivax mempunyai wilayah penyebaran paling luas, dari wilayah beriklim dingan, subtropics, sampai wilayah berilkim tropis. Plasmodium falciparum jarang ditemukan di wilayah beriklim dingin, tetapi paling sering ditemukan pada wilayah tropis. Di Indonesia, secara umum spesies yang paling sering ditemukan adalah Plasmodium falciparum dan Plasmodium vivax. Plasmodium malariae jarang ditemukan, sedangkan Plasmodium ovale lebih jarang lagi. Penemuannya pernah dilaporkan dari Flores, Timor dan Irian Jaya.7
Estimasi WHO memperkirakan saat ini kira-kira 2,5 milyar manusia di dunia tinggal atau hidup di wilayah-wilayah endemis malaria. Di wilayah Afrika sebelah selatan Gurun Sahara, kira-kira 275 juta dari 500 juta penduduknya terinfeksi malaria. 100 juta di antaranya dengan gejala-gejala klinis. Dalam wilayah endemis yang luas itu setiap tahun sebanyak 1 juta orang - kebanyakan anak-anak – meninggal karena penyakit malaria. Di luar benua Afrika, kira-kira 100.000 orang meninggal setiap tahun karena malaria. Di wilayah-wilayah endemis dunia malaria menurunkan taraf hidup manusia, terutama anak-anak dan ibu-ibu hamil dan ibu menyusui, serta merendahkan kualitas sumber daya manusia yang mestinya masih produktif. 7
Di Indonesia terdapat 15 juta kasus malaria dengan 38.000 kematian setiap tahunnya (Survei Kesehatan Rumah Tangga, 2001). Diperkirakan 35 % penduduk Indonesia tinggal di daerah yang beresiko tertular malaria. Dari 293 Kabupaten/ Kota yang ada di Indonesia, 167 Kabupaten/ Kota merupakan wilayah endemis malaria. Upaya penanggulangan malaria telah menunjukkan keberhasilan pada beberapa periode, tetapi kasus malaria kembali menunjukkan peningkatan mulai dari tahun 1997 s/d 2004.4
Berapa sesungguhnya angka morbiditas malaria di suatu wilayah sering sulit atau tidak mungkin diukur. Di antara indeks malariometrik standar yang dipakai untuk mengukurnya adalah :
2. Angka parasit atau parasit rate, yaitu persentase penduduk yang dalam darahnya mengandung parasit malaria (parasitemia).7
Berdasarkan besarnya angka limpa yang disurvei pada suatu wilayah, dikenal empat kemungkinan endemisitas malaria.
1. Hipoendemik, bila angka limpa pada anak-anak 2-9 tahun tidak melampaui 10%
2. Mesoendemik, bila angka limpa pada anakanak 29 tahun antara 11 % -50 %
3. Hiperendemik, bila angka limpa pada anak-anak 2-9 tahun di atas 20 %, angka limpa pada orang dewasa juga tinggi, tetapi toleransi orang dewasa terhadap infeksi rendah.
4. Holoendemik, bila angka limpa pada anak-anak 2-9 tahun selalu di atas 75 %, angka limpa orang dewasa rendah, toleransi orang dewasa terhadap infeksi tinggi.6,7
2.4 Vektor
Nyamuk Anophellini berperan sebagai vektor penyakit malaria. Nyamuk Anophellini yang berperan hanya genus Anopheles. Di seluruh dunia, genus Anopheles ini diketahui jumlahnya kira-kira 2000 spesies, diantaranya 60 spesies diketahui sebagai vector malaria. Jumlah nyamuk Anophelini di Indonesia yang diketahui kira-kira 80 spesies dan 16 spesies telah dibuktikan berperan sebagai vektor malaria, yang berbeda-beda dari satu daerah ke daerah lain tergantung macam-macam faktor, seperti penyebaran geografik, iklim dan tempat perindukan. Aktivitas nyamuk Anophelini sangat dipengaruhi oleh kelembaban udara dan suhu. Umumnya Anophelini aktif menghisap darah hospes pada malam hari atau sejak senja sampai dini hari. Jarak terbang Anophelini biasanya 0,5 – 3 km, dapat dipengaruhi oleh transportasi dan kencangnya angin. Umur nyamuk Anophelini di alam bebas belum banyak diketahui, tetapi di laboratorium dapat mencapai 3 – 5 minggu.8
Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya, yaitu manusia dan nyamuk anopheles :
1. Siklus pada manusia
Pada waktu nyamuk anopheles infektif menghisap darah manusia, sporozoit yang berada di kelenjar liur nyamuk akan masuk ke dalam peredaran darah selama lebih kurang 1/
2 jam. Setelah itu sporozoit akan masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Kemudian berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10.000 – 30.000 merozoit hati (tergantung spesiesnya). Siklus ini disebut siklus eksoeritrositer yang berlangsung selama lebih kurang 2 minggu. Pada P.vivax dan P.ovale, sebagian tropozoit hati tidak langsung berkembang menjadi skizon, tetapi ada yang menjadi bentuk dormant yang disebut hipnozoit. Hipnozoit tersebut dapat tinggal di dalam sel hati selama berbulan-bulan sampai bertahun-tahun. Pada suatu saat bila imunitas tubuh menurun, akan menjadi aktif sehingga dapat menimbulkan relaps (kambuh).4
Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akan masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah merah, parasit tersebut berkembang dari stadium tropozoit sampai skizon (8-30 merozoit, tergantung spesiesnya). Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi (skizon) pecah dan merozoit yang keluar akan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer.4
Gambar 1. Siklus Hidup Plasmodium
2. Siklus pada nyamuk anopheles betina
Apabila nyamuk anopheles betina menghisap darah yang mengandung gametosit, di dalam tubuh nyamuk, gamet jantan dan betina melakukan pembuahan menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet kemudian menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung nyamuk ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit ini bersifat infektif dan siap ditularkan ke manusia.4
2.6 Masa Inkubasi
Masa inkubasi adalah rentang waktu sejak sporozoit masuk sampai timbulnya gejala klinis yang ditandai dengan demam. Masa inkubasi bervariasi tergantung spesies plasmodium.4
Tabel 1
Masa inkubasi penyakit malaria
Plasmodium Masa Inkubasi (hari)
Plasmodium falciparum 9 – 14 hari (12) Plasmodium vivax 12 – 17 hari (15) Plasmodium ovale 16 – 18 hari (17) Plasmodium malariae 18 – 40 hari (28)
2.7 Patologi
a. Perubahan Vaskuler
Hancurnya sel-sel darah merah yang mengandung parasit malaria secara berurutan diikuti oleh respons humoral dan seluler. Respons seluler merangsang proses fagositosis terhadap sel-sel darah merah yang mengandung parasit, pigmen, dan sisa-sisa sel yang rusak oleh sel-sel histiosit pengembara dan sel-sel makrofag tetap dalam sistem retikuloendotel, khususnya dalam limpa, sehingga limpa membengkak. Penimbunan pigmen malaria yang dihasilkan parasit malaria dalam organ dalam menimbulkan warna kelabu atau hitam, seperti terlihat dalam korteks serebri, limpa, hati, ginjal, dan organ-organ lain.
Hemoglobin bebas yang tidak diubah menjadi hematin/ hemozoin (pigmen malaria), dengan segera diubah menjadi bilirubin, lalu diambil oleh hati untuk dibawa ke kantong empedu. Pada malaria vivax primer, penghancuran eritrosit bisa mencapai 10 – 20 %, dan pada malaria falciparum lebih banyak lagi. Namun, anemia yang terjadi pada malaria tidak saja disebabkan oleh hancurnya sel-sel darah merah yang diinfeksi oleh parasit malaria, tetapi lebih dari itu ternyata suatu proses imun diduga ikut berperan, sehingga sel-sel darah merah yang tidak diinfeksi pun ikut memgalami pengahancuran. Selain itu timbul kecenderungan terjadinya penyumbatan (trombosis) pada pembuluh darah kapiler, karena perubahan-perubahan baik fisik maupun kimiawi pada sel-sel darah merah yang terinfeksi, maupun tidak terinfeksi parasit malaria. Perubahan tersebut jelas terlihat pada malaria falciparum.
b. Anoksemia atau anoksia
karena menggumpalnya sel-sel eritrosit yang diinfeksi, sel-sel fagosit, plasma yang mengental, dan karena aliran darah yang menjadi lambat. Anoksia pada jaringan organ-organ dalam dan perubahan vaskuler lain menyebabkan manifestasi klinis malaria berat menjadi sangat bervariasi, dan sesungguhnya merupakan manifestasi kegagalan multiorgan.
Kemajuan penelitian malaria belakangan ini telah mengungkap perubahan-perubahan pada tingkat seluler dan biomolekuler parasit malaria. Pada malaria falciparum hanya sel-sel darah merah yang mengandung parasit malaria bentuk cincin muda yang beredar dalam sirkulasi darah tepi, sedangkan sel-sel eritrosit yang mengandung parasit dalam stadium lebih tua dari stadium cincin menghilang dari peredaran darah tepi, dan berada di dalam mikrovaskular organ-organ dalam. Fenomena ini disebut sekuestrasi (sequestration). Sekuestrasi menyebabkan parasit malaria terhindar dari proses fagositosis oleh sel-sel makrofag dalam limpa. Sekuestrasi didukung oleh fenomena lain yang disebut sitoaderens (cytoadherence); terjadi pelekatan sel-sel darah merah yang mengandung parasit malaria yang matur pada permukaan endotel dari venula pascakapiler. Dengan mikroskop electron bisa dilihat adanya knob semacam tonjolan kecil padat electron pada permukaan eritrosit berparasit. Eritrosit yang mengandung parasit malaria matur mencantelkan diri pada endotel vaskuler dengan knob itu. Knob, sitoaderens dan sekuestrasi merupakan fenomena yang sangat penting dalam patofisiologi kerusakan organ-organ dalam yang vital pada malaria falciparum.
2.8 Patofisiologi 3
neutrofil. Terjadinya kongesti pada organ lain meningkatkan risiko terjadinya ruptur limpa.
Anemia terutama disebabkan oleh pecahnya eritrosit dan difagositosis oleh sistem retikuloendotelial. Hebatnya hemolisis tergantung pada jenis Plasmodium dan status imunitas pejamu. Anemia juga disebabkan oleh hemolisis autoimun, sekuestrasi oleh limpa pada eritrosit yang terinfeksi maupun yang normal dan gangguan eritropoiesis. Hiperkalemia dan hiperbilirubinemia sering terjadi. Hemoglobinuria dan hemoglobinemia dijumpai bila hemolisis berat. Kelainan patologik pembuluh darah kapiler pada malaria tropika, disebabkan karena sel darah merah yang terinfeksi menjadi kaku dan lengket, perjalanannya dalam kapiler terganggu sehingga melekat pada endotel kapiler karena terdapat penonjolan membran eritrosit. Setelah terjadi penumpukan sel dan bahan-bahan pecahan sel maka aliran kapiler terhambat dan timbul hipoksia jaringan, terjadi gangguan pada integritas kapiler dan dapat terjadi perembesan cairan bahkan perdarahan ke jaringan sekitarnya dan dapat menimbulkan malaria serebral, edema paru, gagal ginjal dan malabsorbsi usus.
2.9 Gejala Klinis
Pada anak-anak, bahkan pada anak-anak nonimun sekalipun, gejala malaria tidaklah “klasik” seperti yang ditemukan pada orang dewasa. Pada penderita anak, kenaikan panas badan cenderung lebih tinggi, sering disertai dengan muntah-muntah dan berkeringat. Anak-anak yang lebih besar yang mempunyai sedikit kekebalan kadang-kadang juga dapat menderita demam, nyeri sendi, sakit kepala. Oleh karena itu, gejala malaria pada anak bisa menyerupai gejala penyakit lain yang bisa menyebabkan demam. Begitu pula anemia cenderung menjadi berat pada penderita anak. Malaria vivax yang biasanya memberikan gejala yang ringan, pada penderitanya anak sering menimbulkan gejala yang lebih berat. Namun biasanya, malaria falciparumlah yang menyebabkan keadaan darurat pada penderita anak.7,10
Paroksisme demam pada malaria mempunyai interval tertentu, ditentukan oleh waktu yang diperlukan oleh siklus aseksual/sizogoni darah untuk menghasilkan sizon yang matang, yang sangat dipengaruhi oleh spesies Plasmodium yang menginfeksi. Demam terjadi menyusul pecahnya sizon-sizon darah yang telah matang dengan akibat masuknya merozoit-merozoit, toksin, pigmen, dan kotoran/ debris sel ke peredaran darah. Masuknya toksin-toksin, termasuk pigmen, ke darah memicu dihasilkannya tumor necrosis factor(TNF) oleh sel-sel makrofag yang teraktifkan. Demam yang tinggi dan beratnya gejala klinis lainnya, misalnya pada malaria falciparum yang berat, mempunyai hubungan dengan tingginya kadar TNF dalam darah. Pada malaria oleh P.Vivax dan P.ovale sizon-sizon pecah tiap 48 jam sekali sehingga demam timbul setiap hari ketiga, yang terhitung dari serangan demam sebelumnya (malaria tertiana). Pada malaria karena P.malariae pecahnya sizon (sporulasi) terjadi setiap 72 jam sekali. Oleh karena itu, serangan panas terjadi setiap hari keempat (malaria kuartana). Pada P.falciparum kejadiannya mirip dengan infeksi oleh P.vivax, hanya interval demamnya tidak jelas, biasanya panas badan di atas normal tiap hari, dengan puncak panas cenderung mengikuti pola malaria tertiana (disebut malaria subtertiana atau malaria quotidian).11
1. Stadium frigoris (mengigil)
Stadium ini mulai dengan menggigil dan perasaan sangat dingin. Nadi penderita cepat, tetapi lemah. Bibir dan jari-jari pucat kebiruan (sianotik). Kulitnya kering dan pucat, penderita mungkin muntah dan pada penderita anak sering terjadi kejang. Stadium ini berlangsung selama 15 menit – 1 jam.
2. Stadium akme (puncak demam)
Setelah menggigil/merasa dingin, pada stadium ini penderita mengalami serangan demam. Muka penderita menjadi merah, kulitnya kering dan dirasakan sangat panas seperti terbakar, sakit kepala bertambah keras, dan sering disertai dengan rasa mual atau muntah-muntah. Nadi penderita menjadi kuat kembali. Biasanya penderita merasa sangat haus dan suhu badan bisa meningkat sampai 410 C. Stadium ini berlangsung selama 2 – 4 jam.
3. Stadium sudoris (berkeringat banyak, suhu turun)
Pada stadium ini penderita berkeringat banyak sekali, sampai membasahi tempat tidur. Namun suhu badan pada fase ini turun dengan cepat, kadang-kadang sampai di bawah normal. Biasanya penderita tertidur nyenyak dan pada saat terjaga, ia merasa lemah, tetapi tanpa gejala lain. Stadium ini berlangsung selama 2 – 4 jam.7
Kekambuhan pada malaria dapat bersifat :6 1. Rekrudensi (short term relapse)
Timbul karena parasit malaria dalam eritrosit menjadi banyak. Timbul beberapa minggu setelah penyakit sembuh.
2. Rekuren (long term relapse)
Timbul karena parasit siklus ekso-eritrosit masuk ke dalam darah dan menjadi banyak. Biasanya timbul kira-kira 6 bulan setelah penyakit sembuh.
menjadi lebih besar dan keras. Sindrom splenomegali tropika (“splenomegali malaria hiperaktif”) dapat membentuk respons imun abnormal pada anak malnutrisi di Negara sedang berkembang. Pembesaran limpa, tanpa pengecilan pasca pengobatan anti-malaria, disertai dengan infiltrasi limfosit sinusoid hati dan kenaikan titer antibodi fluoresen untuk malaria, dengan atau parasitemia yang cukup besar. 2,6
Malaria lama dapat menyebabkan anemia, dan signifikan menyebabkan kematian. Anemia dapat terjadi karena : (a) eritrosit yang diserang akan hancur saat sporulasi. (b) derajat fagositosis RES meningkat, sehingga akibatnya banyak eritrosit yang hancur.6
Gangguan fungsi ginjal ditunjukkan dengan oliguria, dan anuria dapat terjadi. Sindrom nefrotik, berkaitan dengan P.malariae pada anak yang tinggal di daerah endemic malaria, prognosisnya jelek. Black water fever, sekarang jarang ditemukan, dihubungkan dengan P.falciparum; hemoglobinuria akibat hemolisis intravascular berat dan mendadak, dapat menyebabkan anuria dan kematian karena uremia.2
Hipoglikemia dapar dihubungkan dengan malaria falciparum. Pada infeksi berat, dapat terjadi asidosis laktat, dengan gambaran konvulsi dan gangguan kesadaran.2
2.10 Diagnosis
Diagnosis malaria dapat ditegakkan berdasarkan pemeriksaan laboratorium (mikroskopik, tes diagnostik cepat) dan tanpa pemeriksaan laboratorium. Sampai saat ini diagnosis pasti malaria berdasarkan ditemukannya parasit dalam sediaan darah secara mikroskopik. Kasus malaria yang didiagnosis hanya berdasarkan gejala dan tanda klinis disebut kasus tersangka malaria atau malaria klinis.4
I. Anamnesis 4
1. Pada Anamnesis sangat penting diperhatikan adalah :
b. Riwayat berkunjung dan bermalam 1-4 minggu yang lalu ke daerah endemik malaria
c. Riwayat tinggal di daerah endemik malaria d. Riwayat sakit malaria
e. Riwayat minum obat malaria satu bulan terakhir f. Riwayat mendapat transfusi darah
g. Gejala klinis pada anak dapat tidak khas.
2. Untuk penderita tersangka malaria berat, dapat disertai satu atau lebih gejala berikut:
a. Gangguan kesadaran dalam berbagai derajat. b. Kelemahan umum (tidak bisa duduk/berdiri). c. Kejang-kejang.
d. Panas sangat tinggi. e. Mata atau tubuh kuning.
f. Perdarahan gusi, hidung atau saluran cerna. g. Nafas cepat dan atau sesak napas.
h. Muntah terus menerus.
i. Tidak dapat makan dan minum.
j. Warna air seni seperti teh tua sampai kehitaman.
k. Jumlah air seni kurang (oliguria) sampai tidak ada (anuria). l. Telapak tangan sangat pucat.
II. Pemeriksaan Fisik 4 1. Demam
2. Pucat pada konjugtiva palpebra atau telapak tangan. 3. Pembesaran limpa (splenomegali).
4. Pembesaran hati (hepatomegali).
1. Temperatur aksila ≥ 40° C.
2. Tekanan darah sistolik < 70 mmHg pada orang dewasa dan pada anak-anak < 50 mmHg.
3. Nadi cepat dan lemah/kecil.
4. Frekuensi nafas > 35 x per menit pada orang dewasa atau 40 x per menit pada balita, anak di bawah 1 tahun > 50 x per menit.
5. Penurunan derajat kesadaran.
6. Manifestasi perdarahan (petekie, purpura, hematom).
7. Tanda dehidrasi (mata cekung, turgor dan elastisitas kulit berkurang, bibir kering, produksi air seni kurang).
8. Tanda-tanda anemia berat (konjungtiva pucat, telapak tangan pucat, lidah pucat).
9. Terlihat mata kuning/ikterik. 10. Adanyan ronki pada kedua paru. 11. Pembesaran limpa dan atau hepar.
12. Gagal ginjal ditandai dengan oliguria sampai dengan anuria. 13. Gejala neurologi (kaku kuduk, reflek patologik).
III. Pemeriksaan Laboratorium
I. Pemeriksaaan dengan mikroskop 4
Pemeriksaaan sediaan darah tebal dan tipis di untuk menentukan : 1. Ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif).
2. Spesies dan stadium plasmodium (Pf, Pv, Pm, Po; dan tropozoit, skizon, gametosit).
3. Kepadatan parasit: a. Semi kuantitatif
(+) : sediaan darah positif 1 (ditemukan 1-10 parasit dalam 100 LPB)
(++) : sediaan darah positif 2 (ditemukan 11-100 parasit dalam 100 LPB)
(+++) : sediaan darah positif 3 (ditemukan 1-10 parasit dalam 1 LPB)
(++++): sediaan darah positif 4 (ditemukan 11-100 parasit dalam 1 LPB)
b. Kuantitatif
Kepadatan parasit dihitung pada sediaan tebal dengan menghitung jumlah parasit per 200 leukosit, atau dihitung melalui sediaan tipis per 1000 eritrosit.
Pada pemeriksaan sediaan darah untuk penderita tersangka malaria berat perlu memperhatikan hal-hal sebagai berikut :
Bila pemeriksaan sediaan darah pertama negatif, perlu diperiksa ulang setiap 6 jam sampai 3 hari berturut-turut.
Bila hasil pemeriksaan sediaan darah tebal selama 3 hari berturut-turut tidak ditemukan parasit maka diagnosis malaria disingkirkan.
II. Teknik Diagnostik Lain
1. Teknik Quantitative Buffy Coat (QBC) dengan memakai sejenis tabung mikrokapiler yang sebelumnya dilapisi dengan akridin oranye. Parasit malaria yang mungkin ada dalam darah, di dalam tabung dilihat dengan mikroskop fluoresen. Kekurangan penting dari teknik ini adalah ketidakmampuannya untuk mengenali spesies parasit malaria yang ditemukan.7,8
biasa yang dilengkapi dengan filter, memakai lampu halogen. Dengan teknik ini, inti parasit terlihat berfluoresensi berwarna hijau dan sitoplasmanya berwarna kemerahan. Penemuan teknik ini menyatakan bahwa spesies Plasmodium bisa dikenali dengan baik, tetapi banyak ahli masih meragukan hal ini.7,8
3. Teknik Dip Stick, memakai prinsip adanya histidine rich protein-2 (HRP-2) atau parasite-spesific lactate dehydrogenase (pLDH) yang terdapat pada infeksi dengan P.falciparum. Kelebihannya dalam hal kecepatan dan ketepatannya untuk mendiagnosis malaria falciparum, terutama untuk laboratorium yang kurang berpengalaman. Kekrangannya terletak pada ketidakmampuannya untuk menentukan berat ringannya infeksi dan dalam biaya yang tinggi. 6,7,8
4. Metode yang berdasarkan deteksi asam nukleat yaitu: hibridasi DNA atau RNA berlabel yang sensitivitasnya dapat ditingkatkan dengan Polimerase Chain Reaction (PCR). Akhir-akhir ini beberapa pelacak (probe) DNA dan RNA spesifik dikembangkan untuk mengidentifikasi keempat jenis spesies plasmodium, tetapi untuk P.falciparum dan ternyata tes ini sangat spesifik dan sensitif, dapat mendeteksi minimal 2 parasit, bahkan 1 parasit/ μl darah.6,7,8,11
5. Tes Imunoserologi seperti Indirect Fluorescent Antibody Test (IFAT) dan Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Tes ini bermanfaat untuk penelitian epidemiologi, skrining darah donor dengan malaria dengan splenomegali hiperaktif. 7
Manifestasi Klinis Malaria Berat 4
Malaria berat yaitu ditemukannya Plasmodium falciparum stadium aseksual dengan satu atau beberapa manifestasi klinis di bawah ini (WHO, 1997):
anak-anak. Gangguan kesadaran menetap >30 menit atau menetap setelah panas turun.
2. Malaria dengan ikterus (bilirubin serum >3 mg%).
3. Malaria dengan gangguan fungsi ginjal (oliguria <400 ml/24 jam atau kreatinin serum >3 mg%).
4. Malaria dengan anemia berat (Hb <5 gr% atau hematokrit <15%). 5. Malaria dengan oedema paru (sesak napas, gelisah).
6. Malaria dengan hipoglikemi (gula darah <40 mg%).
7. Malaria dengan gangguan sirkulasi atau syok (tekanan sistolik <70 mmHg pada orang dewasa atau <50 mmHg pada anak 1-5 tahun).
8. Malaria dengan hiperparasitemia (Plasmodium >5%).
9. Malaria dengan manifestasi perdarahan (gusi, hidung, dan/atau tanda-tanda disseminated intravascular coagulation/DIC).
10. Malaria dengan kejang-kejang yang berulang, lebih dari 2 kali dalam 24 jam. 11. Malaria dengan asidosis (pH darah <7,25 atau plasma bikarbonat < 15
mmol/L).
12. Malaria dengan hemoglobinuria makroskopik. 13. Malaria dengan hipertermia (suhu badan >40 C).
14. Malaria dengan kelemahan yang ekstrem (prostration); penderita tidak mampu duduk atau berjalan, tanpa adanya kelainan neurologi tertentu.
Tabel 2. Manifestasi malaria berat pada anak dan dewasa 4
hipotensi (tek.sistolik <5mmHg) h. Gangguan kesadaran selain koma i. Kelemahan (severe prostration) j. Hiperparasitemia
k. Ikterus
l. Hiperpireksia (Suhu >410C) m. Hemoglobinuria(blackwaterfever)
Anemia berat (Hb<5 g%, Ht<15%) sering umur 1-2 tahun
Gula darah <40 mg% lebih sering pada anak <3 tahun
n. Ikterus (Bilirubin total >3 mg%) o. Hiperpireksia (Suhu >40C)
Komplikasi di bawah ini lebih sering pada dewasa:
Pemeriksaan penunjang untuk malaria berat 4 1. Hemoglobin dan hematokrit.
2. Hitung jumlah leukosit, tombosit.
2.11 Diagnosis Banding 4
Manifestasi klinis malaria sangat bervariasi dari gejala yang ringan sampai berat.
1. Malaria ringan (malaria tanpa komplikasi) harus dapat dibedakan dengan penyakit infeksi lain :
a. Demam tifoid
Demam lebih dari 7 hari ditambah keluhan sakit kepala, sakit perut (diare, obstipasi), lidah kotor, bradikardi relatif, roseola, leukopenia, limfositosis relatif an-eosinofilia, uji nidal positif bermakna, biakan empedu positif.
b. Demam dengue
Demam tinggi terus menerus selama 2-7 hari, disertai keluhan sakit kepala, nyeri tulang, nyeri ulu hati, sering muntah, uji torniquet positif, penurun jumlah trombosis dan peninggian hemoglobin dan hematokrit pada demam berdarah dengue, tes serologi inhibisi hemaglutinasi, IgM atau IgG anti dengue positif.
c. ISPA (Infeksi Saluran Pernafasan Akut)
Batuk, beringus, sakit menelan, sakit kepala, manifestasi kesukaran bernapas antara lain: napas cepat/ sesak napas, tarifan dinding dada ke dalam dan adanya stridor.
d. Leptospirosis ringan / anikterik (di daerah endemis leptospirosis). Demam tinggi, nyeri kepala, mialgia, nyeri perut, mual muntah, conjunctival injection (kemerahan pada konjungtiva bola mata), dan nyeri betis yang menyolok. Pemeriksaan serologi MAT (Microscopic Agglutination Test) atau tes Leptodipstik positif.
e. Infeksi virus akut lainnya.
a. Radang otak (meningitis/ensefalitis)
Penderita panas dengan riwayat nyeri kepala yang progresif, hilang kesadaran, kaku kuduk, kejang dan gejala neurologist lainnya.
b. Stroke (gangguan serebrovaskuler)
Hilangnya/ gangguan kesadaran, gejala neurologik lateralisasi (hemiparese/ hemiplegia) tanpa panas, ada penyakit yang mendasari (hipertensi, DM, dll)
d. Hepatitis
Prodromal hepatitis (demam, mual, nyeri pada hepar, muntah, tidak bisa makan diikuti dengan timbulnya ikterus tanpa panas), mata/kulit kuning, air seni seperti teh. Biasanya SGOT dan SGPT meningkat. e. Glomerulonefritis akut atau kronik
Gagal ginjal akut akibat malaria umumnya memberikan respon terhadap pengobatan malaria secara dini dan adekuat.
f. Sepsis
Demam dengan fokal infeksi yang jelas, penurunan kesadaran, gangguan sirkulasi, leukositosis dengan toksik granula didukung hasil biakan mikrobiologi.
g. Demam berdarah dengue atau Dengue shock syndrome
2.12 Penatalaksanaan
Dalam pengobatan malaria, faktor pilihan penggunaan obat-obatan antimalaria yang efektif disesuaikan dengan jenis kasus malaria yang dihadapi merupakan hal yang sangat penting. Disamping itu, tidak kalah penting adalah pengobatan penunjang (suportif), yang diperlukan untuk memperbaiki gangguan patofisiologi penderita sebagai komplikasi malaria yang berat, misalnya perbaikan keseimbangan cairan dan elektrolit, keseimbangan asam-basa, mengatasi anemia, kejang, hiperpireksia, hipoglikemi, muntah dan kegagalan fungsi ginjal.7
Obat-obat antimalaria yang umum dipakai dan tergolong “lama” (diproduksi sebelum tahun 1975) menurut golongan kimianya adalah:7
1. Derivat kuinolin
- Alkaloid kinkona : kinina, kuinidin dan kinkonin - 4 amino-kuinolin : klorokuin dan amodiakuin - 8 amino-kuinolin : primakuin
2. Derivat para amino benzoic acid (PABA) competition - Derivat sulfonamid : sulfadoksin, sulfadiazin, sulfalen - Derivat sulfon : dapson
3. Derivat Dihydrofolate Reductase (DHFR) inhibitors - Diaminopirimidin: pirimetamin
- Biguanid: proguanil
4. Antibiotik
- Tetrasiklin, doksisiklin, dan klindamisin
Disamping obat-obat antimalaria di atas, sekarang sudah tersedia beberapa obat yang “lebih baru” (mulai dipakai sejak sekitar tahun 1980), menurut golongan kimianya:7
4. Golongan seskuiterpen lakton: artemisin (derivat terpenting: artesunat, artemeter, arteeter)
Obat-obat antimalaria yang mempunyai efek membunuh fase ekso-eritrositik primer dan sekunder (oleh karena itu, disebut sizontisida jaringan atau tissue schizontocide); contohnya adalah primakuin. Dengan demikian, primakuin dipakai untuk mencegah terjadinya relaps pada malaria vivax/ ovale (dipakai bersama klorokuin dalam pengobatan radikal). Klorokuin, amodiakuin, kina, dan meflokuin mempinyai efek yang kuat dan cepat terhadap fase eritrositik aseksual (disebut sizontosida darah atau blood schizontocides); oleh karena itu menjadi pilihan untuk mengobati serangan akut malaria. Obat-obat yang efeknya kuat terhadap gametosit disebut sebagai gametosida atau gametocide, contohnya adalah primakuin terhadap gametosit P.falciparum, dan klorokuin terhadap gametosit P.vivax/ovale/malariae. Selain itu ada obat-obat yang mempunyai efek menghambat pertumbuhan gamet dalam nyamuk (diberi nama sporontosida atau sporontocide), contohnya adalah proguanil.7
Khasiat parmakologis obat-obat antimalaria yang baru adalah:7
1. Halofantrin: merupakan sizontosida yang aktif terhadap semua spesies Plasmodium; aktif terhadap P.falciparum yang resisten terhadap klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin (SP)
2. Atofakon: merupakan sizontosida yang lemah jika dipakai sendiri; biasanya dikombinasikan dengan proguanil.
3. Artemisin dan derivatnya: sizontosida darah yang amat cepat dan kuat terhadap semua spesies; juga mempunyai efek gametosidal.
A. Pengobatan Malaria Tanpa Komplikasi 4,12
I. Pengobatan berdasarkan pemeriksaan mikroskopis
a. Pengobatan malaria falciparum tanpa komplikasi
Bila pada pemeriksaan laboratorium sediaan darah ditemukan P.falciparum, maka obat pilihan yang digunakan adalah :
Lini pertama: tablet artesunat + tablet amodiakuin + tablet primakuin
Tabel 3. Pengobatan lini pertama untuk malaria falsiparum
Hari Jenis obat Jumlah tablet per hari menurut
kelompok umur
Amodiakuin : 200 mg/ tablet ~153 mg amodiakuin base / tablet Semua pasien (kecuali ibu hamil dan anak usia < 1 tahun) diberikan tablet Primakuin (1 tablet berisi: 15 mg primakuin basa ) dengan dosis 0,75 mg basa/kgBB/oral, dosis tunggal pada hari I (hari pertama minum obat).
Dosis pada tabel diatas merupakan perhitungan kasar bila penderita tidak ditimbang berat badannya. Dosis yang direkomendasi
Artesunat: 4 mg/kgBB dosis tunggal/hari/oral, diberikan pada hari I, hari II dan hari III ditambah Amodiakuin: 25 mg basa/kgBB selama 3 hari dengan pembagian dosis: 10 mg basa/kgBB/hari/oral pada hari I dan hari II, serta 5 mg basa/kgBB/oral pada hari III. Bila terjadi gagal pengobatan lini pertama, maka diberikan pengobatan lini kedua seperti tabel 2 di bawah ini.
Lini kedua: tablet kina + tablet tetrasiklin/ doksisiklin + tablet primakuin
Tabel 4. Pengobatan lini kedua untuk malaria falsiparum
Hari Jenis obat JUmlah tablet per hari menurut
kelompok umur 0-11
bln 1 – 4 th 5 – 9 th 10 – 14 th > 15 th
1 Kina *) 3 x ½ 3 x 1 3 x 1½ 3 x 2
Tetrasiklin /
doksisiklin - - - - 4 x 1
Primaquin - ¾ 1 ½ 2 2 – 3
2 - 7 Kina *) 3 x ½ 3 x 1 3 x 1½ 3 x 2
Tetrasiklin / doksisiklin
- - - - 4 x 1
Keterangan:
*) Kina: Satu tablet kina sulfat mengandung 200 gram kina garam Pemberian kina pada anak usia < 1 tahun harus berdasarkan berat badan (ditimbang berat badannya).
Dosis kina: 30 mg/kgbb/hari (dibagi 3 dosis).
I. Doksisiklin tidak diberikan pada ibu hamil dan anak usia < 8 tahun
IV. Dosis Tetrasiklin: 25-50 mg/ kgBB/4 dosis/hari atau 4 x 1(250 mg) selama 7 hari;
tetrasiklin tidak boleh diberikan pada umur < 12 tahun dan ibu hamil.
V. Primakuin tidak boleh diberikan pada ibu hamil dan anak usia < 1 tahun.
VI. Dosis primakuin: 0,75 mg/kgbb, dosis tunggal.
Pemberian obat lini kedua berdasarkan kriteria sebagai berikut:
1. Penderita sudah menyelesaikan pengobatan lini pertama (3 hari)
2. Pada waktu periksa ulang hari 4 atau hari 5 sampai 28 penderita Belem sembuh atau kambuh.
Penderita dikatakan tidak sembuh bila:
- Penderita tetap demam atau gejala klinis tidak membaik yang disertai parasitemia aseksual
- Penderita tidak demam atau tanpa gejala klinis lainnya, tetapi ditemukan parasitemia aseksual
Bila dalam pengobatan lini pertama kemudian dijumpai tanda-tanda klinis darurat:
- Tidak dapat makan/ minum
- Tidak sadar
- Kejang
- Muntah berulang
- Sangat lemah (tidak dapat duduk/ berdiri)
Maka penderita harus dikelola sebagai penderita malaria berat atau dirujuk dan tidak diberikan obat lini kedua.
b. Pengobatan malaria vivax/ ovale
sesuai tabel 3 di bawah ini :
Lini pertama: tablet klorokuin + tablet primakuin
Tabel 5. Pengobatan malaria vivaks / malaria ovale
Hari Jenis
obat Jumlah tablet per hari menurut kelompok umur
0 – 1
bl 2 – 11 bl 1 – 4 th 5 – 9 th 10 – 14 th > 15 th
H1 Klorokuin ¼ ½ 1 2 3 3 – 4
Primakui
n - - ¼ ½ ¾ 1
H2 Klorokuin ¼ ½ 1 2 3 3 – 4
Primakui
n - - ¼ ½ ¾ 1
H3 Klorokuin 1/8 ¼ ½ 1 1 ½ 2
Primakui
n - - ¼ ½ ¾ 1
H4 -
14 Primakuin - - ¼ ½ ¾ 1
Perhitungan dosis berdasarkan berat badan untuk Pv / Po :
- Klorokuin : hari I & II = 10 mg/kg bb, hari III = 5 mg/kg bb
- Primakuin : 0,25 mg/kg bb /hari, selama 14 hari.
Kriteria penggunaan pengobatan kasus malaria vivax resisten klorokuin:
- Penderita sudah menyelesaikan pengobatan klorokuin 3 hari. Pada waktu periksa ulang hari 4 atau hari 7 sampai 14 penderita belum sembuh.
Penderita dikatakan tidak sembuh (kasus resisten terhadap klorokuin) bila dalam kurun waktu 14 hari:
- Penderita tidak demam atau tanpa gejala klinis lanilla, tetapi ditemukan parasitemia aseksual.
Tabel 6. Pengobatan malaria vivaks / malaria ovale resisten klorokuin
Hari Jenis
obat JUmlah tablet per hari menurut kelompok umur
0 – 1
Dosis berdasarkan berat badan : - Kina 30 mg/Kgbb/hari (dibagi 3 dosis) - Primakuin 0,25 mg/kgbb.
Kriteria penggunaan pengobatan kasus malaria vivax/ ovale kambuh (relaps) - Penderita sudah menyelesaikan pengobatan klorokuin dan primakuin - Pada waktu periksa ulang hari 14 sampai 28 penderita kambuh Penderita dikatakan kambuh bila dalam kurun waktu 14 – 28 hari:
- Penderita tetap demam atau gejala klinis tidak membaik yang disertai parasitemia aseksual
- Penderita tidak demam atau tanpa gejala klinis lainnya, tetapi ditemukan parasitemia aseksual
Tabel 7. Pengobatan malaria vivax/ malaria ovale yang kambuh (relaps)
Lama
obat Jumlah tablet per hari menurut kelompok umur
*Pemberian klorokuin dan primakuin 1 kali setiap minggu, lama pengobatan minimal selama 8 minggu
**Dosis primakuin 0,75 mg/kgBb
II. Pengobatan malaria klinis 4,13
Pengobatan malaria klinis dilakukan di daerah yang belum memungkinkan untuk pemeriksaan laboratorium.
Lini pertama: tablet klorokuin + tablet primakuin
Tabel 8. Pengobatan lini pertama malaria klinis
Hari Jenis Obat Jumlah tablet per hari menurut kelompok umur 0 - 1
1. Apabila pada hari ke 4 setelah pengobatan lini pertama penderita tetap demam, tetapi tidak memburuk (tidak berkembang menjadi malaria berat), di daerah yang sulit mendapatkan pemeriksaan laboratorium maka pengobatan malaria klinis diulangi dengan kina selama 7 hari dan primakuin 1 hari (pengobatan lini kedua) 2. Bila ada 1 atau lebih tanda-tanda bahaya selama pengobatan, penderita segera
dirujuk untuk mendapat kepastian diagnosis dan penanganan selanjutnya. 3. Tanda-tanda bahaya :
- Tidak dapat makan/ minum - Tidak sadar
- Muntah berulang
- Sangat lemah (tidak dapat duduk/ berdiri)
Tabel 9. Pengobatan Lini Kedua Malaria Klinis
Hari Jenis Obat Jumlah Tablet Per Hari Menurut Kelompok Umur
0 – 1 bln
2 – 11 bln
1 – 4 th 5 – 9 th 10 – 14 th
> 15 th
H1 – 7 Kina **) **) 3 x ½ 3 x 1 3 x 1 ½ 3 x 2
H1 Primakuin - - ¾ 1 ½ 2 2 - 3
**) Dosis untuk bayi (0 – 11 bln) berdasarkan BB : - kina 30 mg/KgBB/hr (dibagi 3 dosis)
- primakuin 0,75 mg/KgBB, dosis tunggal
Pemantauan:
Apabila pada hari ke 4 setelah pengobatan lini kedua, penderita tetap demam, segera dirujuk untuk mendapatkan kepastian diagnosis
B. Pengobatan Malaria Berat
Hb di atas 6 g%), kejang-kejang, kegagalan fungsi ginjal, dan lain-lain, disamping pengobatan spesifik memakai obat antimalaria.7
Obat malaria pilihan untuk malaria berat adalah:4,12 - Lini pertama: derivat artemisin parenteral - Lini kedua: kina parenteral
Lini pertama :Artesunat injeksi atau artemether injeksi
Artesunat injeksi untuk pengguanaan di RS atau Puskesmas perawatan. Arremeter injeksi untuk penggunaan di lapangan atau Puskesmas yang tidak menyediakan artesunat injeksi.
Dosis dan cara pemberian Artesunat Injeksi:
Sedían: 1 ampul berisi 60 mg serbuk kering asam artesunik dilarutkan dalam 0,6 ml larutan natrium bikarbonat 5%, diencerkan dalam 3-5 cc D5%.
Pemberian secara bolus intravena selama ± 2 menit.
Loading dose: 2,4 mg/kgBB IV diikuti 1,2 mg/kgBB IV pada jam ke 12 dan 24, selanjutnya 1,2 mg/kgBB IV setiap hari sampai hari ke 7. Bila penderita sudah dapat minum obat, ganti dengan artesunat oral.
Dosis dan cara pemberian Arremeter injeksi: Sediaan: 1 ampul Artemether berisi 80 mg/ml.
Artemeter injeksi diberikan secara intramuskuler, selama 5 hari
Untuk dewasa: dosis inisial 160 mg (2 ampul) IM pada hari ke 1, diikuti 80 mg (1 ampul)
IM pada hari ke 2 s/d ke 5.
Dosis untuk anak tergantung berat badan yaitu: Hari Pertama : 3,2 mg/KgBB/hari
Hari II- V : 1,6 mg/KgBB/hari
Dosis dewasa (termasuk ibu hamil) : Kina HCl 25 % dosis 10 mg/Kgbb atau 1 ampul (isi 2 ml = 500 mg kina HCl 25 %) yang dilarutkan dalam 500 ml dekstrose 5 % atau NaCl 0,9 % diberikan selama 8 jam, diulang dengan cairan yang sama setiap 8 jam terus-menerus sampai penderita dapat minum obat.
Atau :
Kina HCl 25 % (perinfus), dosis 10mg/Kg BB/4jam diberikan setiap 8 jam, diulang dengan cairan dan dosis yang sama setiap 8 jam sampai penderita dapat minum obat.
Dosis anak-anak : Kina HCl 25 % (per-infus) dosis 10 mg/kgbb (bila umur < 2 bulan : 6-8 mg/kg bb) diencerkan dengan 5-10 cc dekstrosa 5 % atau NaCl 0,9 % sebanyak 5-10 cc/kgbb diberikan selama 4 jam, diulang setiap 8 jam sampai penderita sadar dan dapat minum obat.
Apabila tidak memungkinkan pemberian kina per- infus maka kina dapat diberikan intramuskular. Sediaan yang ada untuk pemberian intramuskular yaitu Kinin antipirin dengan dosis: 10 mg/kgbb IM (dosis tunggal) yang merupakan pemberian anti malaria pra rujukan.
2.13 Prognosis
Malaria tanpa komplikasi yang diakibatkan oleh P.vivax, P.ovale, dan P.malariae pada pasien dengan pemulihan baik tanpa sekuele. Malaria oleh P.falciparum berbahaya bila tidak ditangani dengan baik dan menyeluruh, mengakibatkan komplikasi malaria berat disertai prognosis buram.5
Prognosis bergantung pada pengobatan yang diberikan. Pada malaria tropika (yang disebabkan oleh P.falciparum) dapat timbul komplikasi yang berbahaya yang disebut Black water fever (hemoglobinuric fever) dengan gagal ginjal akut.6
2.14 Pencegahan
Dapat dicegah dengan mengobati penderita malaria akut dengan obat yang efektif terhadap fase awal darisiklus eritrosit aseksual sehingga gametosit tidak sempat terbentuk di dalam darah penderita. Jika gametosit telah terbentuk dapat dipakai jenis obat gametosida.7
2. Memberantas nyamuk sebagai vektor malaria
Memberantas nyamuk dapat dilakukan dengan menghilangkan tempat-tempat perindukan nyamuk, membunuh larva atau jentik dan membunuh nyamuk dewasa.7
3. Melindungi orang yang rentan
Secara prinsip upaya ini dikerjakan dengan cara sebagai berikut:6,7 a. Mencegah gigitan nyamuk
- Membunuh nyamuk dengan insektisida - Tidur dengan menggunakan kelambu
- Memakai repelent (cairan penghalau serangga)
b. Memberikan obat-obat untuk mencegah penularan malaria
Secara umum, pemakaian obat yang mempunyai tujuan untuk mencegah terjadinya infeksi disebut kemoprofilaksis. Pemberian profilaksis ini masih diteruskan sampai 1 bulan meninggalkan daerah endemis. Pada anak-anak yang tidak kebal, malaria dapat dicegah dengan tablet klorokuin (0,5 – 2 tablet seminggu) atau dengan Paludrine (proguanil) (0,25 – 1 tablet sehari; 1 tablet = 100 mg) atau dengan Daraprim (pyrimetamine) (0,25 – 1 tablet seminggu; 1 tablet = 25 mg).
c. Memberi vaksinasi
Dalam prinsipnya ada tiga jenis vaksin malaria yang diteliti, yaitu:
- Vaksin anti-sporozoit atau pre-eritrositik, untuk mencegah perkembangan Plasmodium di dalam hati hospes manusia.
- Vaksin anti stadium aseksual (merozoit), untuk menekan siklus aseksual Plasmodium dalam darah
- Vaksin untuk menghambat proses penularan malaria dengan cara menghindarkan fertilisasi sel-sel gamet jantan dan betina di dalam serum manusia atau membuat zigot dan ookinet menjadi tidak aktif dalam tubuh nyamuk.
1. DEPKES RI. Penggunaan Artemisin Untuk Atasi Malaria di Daerah yang Resisten Klorokuin. dalam www.depkes.go.id. 2004.
2. Clyde DF. Malaria. dalam : Nelson WE, Behrman RE, Kliegman R, Arvin AM, Ed. Ilmu Kesehatan Anak. Edisi 12. Bagian 2. EGC. Jakarta. 2000. 328-34. 3. Ssoemarwo S. Malaria. dalam Buku Ajar Infeksi dan Penyakit Tropis. FK UI.
Jakarta. 2002. 442-61.
4. Departemen Kesehatan RI. Pedoman Tatalaksana Kasus Malaria di Indonesia. Jakarta. 2005. 1-37
5. Mehta PN, MD. Malaria. dalam www.emedicine.com last updated, June 23, 2004.
6. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak. Malaria. dalam Ilmu Kesehatan Anak. Jilid 2 FK UI. Jakarta. 1985. 655-59.
7. Sutrisna Putu. Malaria Secara Ringkas, EGC. Jakarta, 2004. 1-113.
8. Pribadi W. Parasit Malaria. Dalam Gandahusada S, Illahude HI, Pribadi W. Parasitologi Kedokteran. Edisi ketiga. FK UI. Jakarta. 2000. 171-206.
9. Band JD. Malaria. Dalam Tintinali JE Ed. Emergency Medicine A Comprehensive Study Guide. Edisi keenam. McGraw Hill. New York. 2004. 953-58.
10. Jelliffe DB. Kesehatan Anak di Daerah Tropis. Edisi keempat. Bumi Aksara. Jakarta. 1994. 77-80.
11. Werinberg A. Levin MJ. Infection Parasitic. dalam Hay WW. Hayward AR, Levin MJ, Ed. Cuurent Pediatric Diagnosis and Treatment. Edisi 16. McGraw Hill. Boston. 1999. 1213-22.
