Tinjauan Pustaka
Gangguan fungsi hormon tiroid pada anak penderita
infeksi susunan saraf pusat
Rahmad Sumiko, Melda Deliana, Hakimi,
Siska Mayasari Lubis, Karina Sugih Arto
Departemen Ilmu Kesehatan Anak FK-USU/RSUP. H. Adam Malik Medan
Abstrak
Gangguan fungsi hormon tiroid dapat terjadi pada anak penderita infeksi susunan saraf pusat (SSP) yang ditandai oleh menurunnya kadar triiodotironin (T3). Infeksi SSP yang berat memiliki gejala seperti kejang, kegagalan pernapasan, gangguan kesadaran, demam, dan kelainan yang jelas pada Elektroensefalografi (EEG). Pada anak terinfeksi SSP dengan T3 rendah diketahui bahwa angka survival rate nya lebih rendah dibandingkan pada anak terinfeksi SSP dengan nilai tiroksin (T4) yang rendah. Pemeriksaan fungsi hormon tiroid dilakukan dengan menggunakan pungsi vena dan pungsi lumbal. Tindakan ini dilakukan sebelum diberikan pengobatan awal. Sampai saat ini, masih sedikit laporan kasus mengenai gangguan fungsi hormon tiroid pada anak penderita infeksi SSP.
Kata kunci : infeksi susunan saraf pusat, anak, gangguan fungsi tiroid
Abstract
Dysfunction of thyroid hormone can occur in children with central nervous system (CNS) infections characterized by decreasing levels of triiodothyronine (T3). Severe CNS infections have symptoms such as seizures, respiratory failure, impaired consciousness, fever, and typical abnormalities on Elektroencephalografi (EEG). Central nervous system infected children with low T3 have tendency of lower survival rate compare to CNS infected children with low thyroxine (T4). Examination of thyroid hormone performed by using vena puncture and lumbar puncture. It was performed before treatment is given. Until now, there are onlyfew case reports of thyroid hormone dysfunction in children with central nervous system infections.
Keywords : CNS infection, children, thyroid dysfunction
Pendahuluan
Otak merupakan daerah steril yang terlindungi dari infeksi oleh barier yang khusus, antara lain tulang tengkorak kepala dan sawar darah otak (blood-brain barier).1 Dengan demikian, infeksi susunan saraf pusat (SSP) relatif jarang terjadi. Di Amerika Serikat, insiden meningitis bakterial sebagai meningitis yang paling sering terjadi yaitu berkisar tiga sampai lima kasus per 100 000 populasi di tahun 1995. Berbagai agen dapat menginfeksi SSP seperti bakteri, virus, jamur, dan protozoa.2
Meningitis merupakan inflamasi dari membran otak dan saraf spinal (leptomeningen seperti araknoid, dura dan pia mater), sedangkan ensefalitis adalah merupakan proses inflamasi yang mengenai serebrum. Walaupun kedua hal ini sering dipisahkan sebagai dua penyakit yang berbeda, namun pada beberapa kasus, khususnya infeksi yang disebabkan oleh virus, bisa terjadi secara bersamaan dan dikenal sebagai meningoensefalitis.3,4 Keparahan infeksi SSP didasarkan pada manifestasi klinis, pemeriksaan laboratorium, dan pemeriksaan Elektroensefalografi (EEG). Infeksi SSP yang berat memiliki gejala seperti kejang, kegagalan pernapasan, gangguan kesadaran, demam, dan kelainan yang jelas pada EEG.5
Hormon tiroid adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid yang berfungsi mensintesis triiodotironin (T3) dan tiroksin (T4).6 Sintesis hormon tiroid membutuhkan iodine, tiroid peroksidase, tiroglobulin, dan hidrogen peroksida. Ketiga proses ini berhubungan satu sama lain sehingga gangguan pada salah satu proses berpengaruh pada produksi hormon tiroid.7
Gangguan fungsi hormon tiroid dapat terjadi pada anak penderita infeksi SSP yang ditandai oleh menurunnya kadar T3, T4, TSH (Thyroid Stimulating Hormone). Suatu studi yang mengambil sampel sebanyak 123 orang anak penderita infeksi SSP diperoleh 37 (30%) anak mengalami gangguan fungsi tiroid, hasil rata-rata nilai T3, T4 serum pada anak penderita infeksi SSP berat lebih rendah dibandingkan anak sehat.Data menunjukkan bahwa total T3 dan T4 dalam LCS (Liquor Cerebro Spinal) jauh lebih rendah dari T3 dan T4 serum pada anak dengan Infeksi SSP yang berat. Penurunan nilai T4 pada LCS lebih besar daripada nilai T3 pada anak dengan infeksi SSP berat. Pada anak dengan T3 yang rendah menunjukkan tingkat kelangsungan hidup yang lebih rendah dibandingkan pada anak dengan T4 rendah.5,8
Tujuan dari penulisan sari pustaka ini adalah untuk menjelaskan gangguan fungsi hormon tiroid pada anak penderita infeksi susunan saraf pusat.
Kelenjar tiroid
Kelenjar tiroid berasal dari jaringan mesodermal pada masa embrio yang berada pada dasar faring di foramen cecum, kemudian melingkar ke arah anterior trakea dan bifurkasio, membentuk dua lobus, masing-masing berukuran 4x2x1 cm. Jaringan tiroid bagian luar berada sepanjang duktus tiroglosus, yang berasal dari pangkal lidah sampai ke mediastinum. Bagian bawah duktus tiroglosus membentuk lobus seperti piramida, yang dapat teraba pada kondisi dimana terjadi infeksi dan inflamasi.9
Gambar 1. Anatomi Kelenjar Tiroid.9 Regulasi hormon tiroid
Regulasi tiroid dilakukan oleh TSH.10 Berbagai enzim dibutuhkan dalam proses sintesis hormon tiroid seperti natriumiodine symport (NIS), tiroglobulin (TBG), dan enzim tiroid peroksidase (TPO).
Hormon tiroid diiodinasi oleh tironin, yang merupakan gabungan dari dua tirosin, yang berikatan satu sama lain. Sel folikel kelenjar tiroid berfungsi khusus mensintesis protein prekursor hormon yang besar, yang menyimpan yodium pada
155
intrasel dari sirkulasi, dan mengeluarkan reseptor yangmengikat TSH atau tirotropin, yang mempengaruhi pertumbuhan dan fungsi biosintesis sel tirosit.11
Setiap folikel terdiri dari dua tipe sel yang mengelilingi inti dari koloid yaitu follicular cells, yang merupakan kandungan utama dari folikel dan calcitonin-secreting parafollicular folic cells, yang berasal dari neurogenik. Letak kedua sel ini saling
berselang. Folikel dibatasi oleh basal membran sekaligus berfungsi untuk memisahkan struktur folikel dari pembuluh darah sekitar dan pembuluh limfa, serta nervus terminal.12
Hormon tiroid disintesis dan disekresikan oleh kelenjar tiroid dan mengalami proses aktivasi dan inaktivasi oleh tahapan monoiodinasi pada target jaringan.
Metabolisme dimulai dengan pemecahan T4 menjadi T3 melalui outer ring deiodination (ORD) atau metabolit inaktif yaitu rT3 melalui inner ring deiodination (IRD). Hormon triiodothyronine mengalami inaktivasi oleh IRD menjadi diodothyronine. Hormon tiroksin dan T3 dimetabolisme oleh
konjugasi grup phenolic hydroxyl dengan sulphate dan glucuronic acid.13,14
Cara kerja hormon tiroid di dalam tubuh
Pengatur terbesar fungsi tiroid dilakukan oleh tirotropin (Thyroid-Stimulating Hormone, TSH).10 TSH Releasing Hormone (TRH) menstimulasi sel tirotropik di hipofisis anterior untuk menghasilkan TSH, yang merangsang sekresi hormon tiroid.11 Jika tidak ada TRH, kadar FSH dan T4 akan sangat menurun.10
Proses deiodinasi pada hipofisis dan jaringan perifer memodulasi fungsi hormon tiroid untuk mengubah dalam bentuk T4 menjadi bentuk T3 yang lebih aktif. Bentuk T3 tersebut akan dimodulasi oleh reseptor T3 dengan cara aktivasi gen spesifik, kemudian berinteraksi dengan ikatan lain. TSH Releasing Hormone yang dihasilkan oleh hipotalamus mencapai hipofisis anterior melalui sistem portal hipotalamus-hipofisis dan menstimulasi sintesis dan produksi TSH.11 Sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis dibawah pengaruh umpan balik positif yang diatur oleh TRH.10
Kadar yodida pada kelenjar tiroid berasal dari darah dan kembali ke jaringan perifer dalam bentuk hormon. Substansi utama dalam sintesis hormon tiroid adalah yodida dan tirosin. Yodium diserap dari sistem pencernaan bagian atas dan didistribusikan ke pool yodida di luar kelenjar tiroid. Pool ini memiliki yodida yang relatif konstan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Akumulasi yodida pada kelenjar tiroid dalam bentuk organik secara langsung berhubungan dengan jumlah yodida yang akan dikonversi dalam bentuk organik pula. Jumlah yodida yang akan dikonversi berbanding terbalik dengan yang akan dieksresikan melalui ginjal. Eksresi yodida paling banyak terdapat pada urin, selebihnya dieksresikan dalam bentuk keringat, air liur, dan pencernaan.15
Tabel 1. Nilai rujukan untuk kadar T4 total, T3, T4 bebas dan TSH16
Hormon Usia Nilai normal
T4 (µg/dL) Bayi prematur(26-30 minggu hari ke 3-4) 2.6-14.0
Bayi aterm : Usia 1-3 hari 8.2-19.9
I minggu 6.0-15.9
1-12 bulan 6.1-14.9
Prepubertas : 1-3 tahun 6.8-13.5
3-10 tahun 5.5-12.
Anak pubertas (11-18 tahun) 4.9-13.0
F T4 (µg/dL) Bayi prematur (26-30 minggu hari ke 3-4) 0.4-2.8
Bayi aterm : Usia 1-3 hari 2.4-4.0
Usia 1-12 bulan 0.9-2.6
Prepubertas 0.8-2.2
Anak pubertas 0.8-2.3
T3 (ng/dL) Bayi prematur (26-30 minggu hari ke 3-4) 24-132
Bayi aterm : Usia 1-3 hari 89-405
I minggu 91-300
1-12 bulan 85-250
Prepubertas ( 1-10 tahun) 119-218
Pubertas ( 11-18 tahun 80-185
TSH( µU/mL) Bayi prematur (26-30 minggu hari ke 3-4) 0.8-6.9 Bayi aterm
4 hari 1.3-16
1-12 bulan 0.97-7.7
Prepubertas 0.6-5.5
Peran hormon tiroid pada metabolisme tubuh
Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme hampir di seluruh jaringan tubuh, seperti pertumbuhan dan perkembangan, konsumsi oksigen, pembentukan energi, fungsi saraf, metabolisme lemak, karbohidrat, protein, asam nukleat, vitamin, dan ion organik. Kecepatan rata-rata metabolisme meningkat 60% sampai 100% di atas normal saat sejumlah besar hormon tiroid disekresikan.15,17
Hipotiroidisme sebagai salah satu bentuk gangguan fungsi tiroid pada infeksi SSP
Hipotiroidisme merupakan gangguan metabolisme hormon tiroid yang ditandai dengan defisiensi aktivitas maupun produksi hormon tiroid. Hipotiroidisme merupakan bentuk gangguan hormonal yang sering dijumpai pada anak. Pada keadaan hipotiroidisme primer dijumpai produksi TSH yang sangat tinggi. Pada hipotiroidisme sekunder dijumpai produksi hormon TSH yang rendah, sedangkan hipotiroidisme tersier produksi hormon Thyrothropin Releasing Hormone (TRH) sangat rendah.16
Penyebab hipotiroidisme primer ada beberapa, diantaranya tiroiditis limfositik kronik, penyakit Hashimoto, abnormalitas kongenital, defisiensi iodine, pemberian obat-obatan seperti antitiroid dan anti epilepsi.
Penyebab hipotiroidisme sekunder dan tersier adalah abnormalitas kongenital dan didapat seperti tumor di hipotalamus dan hipofisis, terapi untuk keganasan, pembedahan, dan radiasi.18
Pada pemeriksaan laboratorium, pemeriksaan nilai TSH merupakan tes awal yang baik untuk melihat adanya hipo-tiroidisme primer. Apabila nilai TSH meningkat, maka pengukuran fT4 diperlukan untuk membedakan bentuk kompensasi ataupun murni. Dikatakan kompensasi apabila dijumpai nilai fT4 normal atau hipotiroidisme primer murni bila nilai fT4 rendah. 16,19
Beberapa penelitian membuktikan adanya gangguan fungsi tiroid pada infeksi SSP dengan dijumpai total T3 dan T4 rendah dalam serum dan LCS. Data menunjukkan bahwa total T3 dan T4 dalam serum dan LCS jauh lebih rendah dari T3 dan T4 serum pada anak dengan Infeksi SSP yang berat. Penurunan nilai T4 pada LCS lebih besar daripada nilai T3 pada anak dengan infeksi SSP berat. Kemungkinan hal ini disebabkan oleh pembuluh darah otak, merupakan tight junction tidak seperti pembuluh darah kecil pada organ lain, mengalami ikatan dengan albumin plasma, prealbumin, globulin yang tidak dapat melewati pembuluh darah di otak.
Hormon tiroid memiliki permeabilitas intrinsik yang rendah pada endotelial otak sehingga hanya sebagian kecil hormon yang mampu melewati dinding kapiler melalui cara difusi bebas.5,20 Sistem transport hormon tiroid dan permeabilitas endotelial pada otak yang tidak seimbang akan memperberat infeksi SSP dan sebagai akibatnya kadar T3 dan T4 dalam LCS sangat rendah.
Umumnya, kadar T3, T4 total serum dan LCS bervariasi tergantung kondisi anak. Rata-rata T3, T4 serum pada anak infeksi SSP berat lebih rendah daripada anak sehat. Penyebab
rendahnya kadar T3 karena produksinya yang menurun sedangkan pemecahan T3nya meningkat.21,22 Pada keadaan ini, organisme bisa dengan cepat mengurangi tingkat metabolisme, sementara T3 serum menurun dan sebaliknya T3 meningkat, sehingga menguntungkan untuk keseimbangan energi.
Menurunnya produksi T3 akan diikuti peningkatan kadar reverse T3 (r-T3) sehingga akan menurunkan metabolic clearance dan mengakibatkan ketidakseimbangan enzim 5’- deiodinase.22,23
Dengan meningkatnya keparahan infeksi SSP ada kecendrungan penurunan T4 total. Meskipun telah banyak penelitian mengenai evaluasi test T3-T4 untuk menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit yang non tiroid, kadar hormon tiroid serumnya adalah subnormal, dan hal ini dijumpai pada beberapa penyakit sistemik yang berat.5
Dari berbagai studi hubungan antara nilai TSH dengan infeksi SSP bervariasi. Secara teori ketika infeksi SSP terjadi, nilai T3, T4, TSH menurun. Hal ini dikarenakan pada infeksi SSP terjadi kerusakan respon TSH terhadap TRH. Namun pada satu studi didapatkan bahwa nilai TSH antara anak dengan infeksi SSP dengan tidak infeksi SSP tidak berbeda secara signifikan.5
NonThyroidal Illness Syndrome (NTIS)
Banyak penelitian telah menunjukkan insiden tinggi hipotiroidisme umumnya pada penyakit non tiroid. Kita ketahui di unit perawatan intensif ini biasa disebut sebagai nonthyroidal ilness syndrome (NTIS) atau euthyroid sick syndrome (ESS), yang dijumpai sekitar 44% dari pasien.11
Kelainan pemeriksaan fungsi tiroid pada pasien dengan penyakit non tiroid dapat dibagi menjadi sindrom T3 rendah, sindrom T3 rendah dan T4 rendah, sindrom T4 tinggi dan campuran. Oleh karena itu jelas bahwa perubahan T4 ke T3 dapat bervariasi menurut keadaan klinis, yang dapat mempengaruhi metabolisme hormon tiroid dan fungsi hypothalamo-pituitary-thyroid axis.24
Dinamakan ESS dikarenakan kelainan yang diamati tidak mengindikasikan adanya penyakit tiroid, tetapi lebih kepada suatu respon terhadap suatu penyakit yang terjadi. Mekanisme terjadinya NTIS sampai saat ini belum sepenuhnya jelas.25,26 Beberapa penelitian telah menunjukkan gangguan fungsi tiroid berhubungan dengan tingkat keparahan suatu penyakit.26,27
Penghambatan konversi T3 dan T4 merupakan perubahan hormon yang paling sering dan paling awal terjadi.11 Keadaan ini dapat dijumpai pada pasien yang mendapatkan terapi bedah, trauma, infark miokardium, kelaparan, dan operasi bypass.11,26
Perubahan ini terjadi berdasarkan penyakit yang mendasari, dan outcome yang terlihat pada penurunan kadar T3 dan T4 akan semakin memburuk yang dinilai dengan membandingkan nilai normal laboratorium.26
Tingkat keparahan gangguan fungsi tiroid
Tingkat keparahan perubahan neuroendokrin ini berhubungan dengan hasil pada pasien di unit perawatan
intensif.20 Bila kadar T4 kurang dari 4 µg/dl bahwa risiko mortalitas meningkat hingga 50%. Sedangkan bila didapati kadar T4 kurang dari 2 µg/dl maka mortalitas akan meningkat hingga mencapai 80%.21,28 Namun sejauh ini, masih sedikit dilaporkan perubahan hormon tiroid pada anak penderita infeksi SSP.
Pengukuran total T3, T4 dan atau LCS pada penderita infeksi SSP, anak sehat, penderita hipotiroidisme, penderita penyakit non infeksi SSP bertujuan untuk mengetahui perubahan hormon tiroid pada serum dan LCS dimana hal ini diduga berhubungan dengan infeksi SSP. Pemeriksaan T3, T4, dan TSH dilakukan dengan menggunakan pungsi vena dan pungsi lumbal. Tindakan ini dilakukan sebelum diberikan pengobatan awal.5
Penurunan kadar T3, T4 dan kadar TSH normal terjadi pada keadaan ESS tipe 1 yaitu sindrom T3 rendah, dapat dijumpai pada: pasca tindakan bone marrow puncture (BMP), penyakit Hodgkin, hepatitis, asidosis metabolik akibat diare, sepsis, ketoasidosis diabetikum.29,30
Keparahan penyakit berkorelasi dengan keparahan ESS.31 Penderita sakit berat akan mengalami penurunan kadar T3, T4 sangat hebat, keadaan ini dikenal sebagai ESS tipe 2 (sindrom T4 rendah) dimana prognosisnya buruk. Pada pasien dengan TSH yang rendah atau tidak terukur menunjukkan peningkatan morbiditas dan mortalitas.5
Derajat ESS secara signifikan mempengaruhi outcome penderita dalam berbagai kondisi. Pada ESS-1 outcome penderita baik, dan penyakit ringan-sedang. Pada ESS-2 outcome buruk dan penyakit berat. Deteksi T3, T4 dan TSH dengan serum dan LCS bernilai untuk menetapkan fungsi tiroid dan evaluasi prognosis penderita infeksi SSP.5 Ringkasan
Gangguan fungsi hormon tiroid dapat terjadi pada anak penderita infeksi susunan saraf pusat (SSP) yang ditandai oleh menurunnya kadar triiodotironin (T3). Infeksi SSP yang berat memiliki gejala seperti kejang, kegagalan pernapasan, gangguan kesadaran, demam, dan kelainan yang jelas pada Elektroensefalografi (EEG). Pada anak terinfeksi SSP dengan T3 rendah diketahui bahwa angka survival rate nya lebih rendah dibandingkan pada anak terinfeksi SSP dengan nilai tiroksin (T4) yang rendah.
Pemeriksaan fungsi hormon tiroid dilakukan dengan menggunakan pungsi vena dan pungsi lumbal. Tindakan ini dilakukan sebelum diberikan pengobatan awal. Sampai saat ini, masih sedikit laporan kasus mengenai gangguan fungsi hormon tiroid pada anak penderita infeksi SSP. Daftar Pustaka
1. Tauber MG, dan Schaad BU. Bacterial infections of the nervous system. Dalam: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, peyunting. Pediatric neurology principles and practice. Edisi ke-5. Mosby: Elsevier. 2007; h.1571-87 2. Scheld WM, Koedel U, Nathan B, Pfister HW.
Pathophysiology of bacterial meningitis: mechanism(s) of neuronal injury. The journal of infectious diseases.
2002;186:225-33
3. Tunkel AR, Glaser CA, Bloch KC, Sejvar JJ, Marra CM, Roos KL, dkk. The management of encephalitis: clinical practice guidelines by the infectious disease society of America. Clinical infectious Disease. 2008;47:303-27 4. Bale JF. Meningitis and encephalitis. Dalam: Maria BL,
penyunting. Current management in child neurology. Edisi ke-3. South Carolina: BC decker Inc. 2005;h.509-14 5. Jiao F, Zhang X, dan Bai T. Clinical evaluation of the
function of hypothalamo-pituitary-thyroid axis in children with central nervous system infection. Italian journal of pediatrics. 2011;37:11-17
6. Brinker M, Joosten KFM, Visser TJ, Hop WC, Rijke YB, Hazelzet JA, dkk. Euthyroid sick syndrome in meningococcal sepsis: the impact of peripheral thyroid hormon metabolism binding proteins. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5613-20
7. Kogai T, dan Brent GA. Thyroid hormones. Dalam: Melmed S, Conn PM, penyunting. Endocrinology: Basic and Clinical Principles. Edisi ke-2. New Jersey: Humana Press. 2009;h.267-81
8. Alayo EC, Villena J, Evans AT, dan Zimic M. Thyroid hormone levels improve the prediction of mortality among patients admitted to the intensive care unit. Int Care Med. 2005;31:1356-61
9. Ladenson PW. Greenspans's Basic and Clinical Endocrinology. Dalam:Gardner GB, Shoback D, penyunting. The thyroid gland. Edisi ke-8. California: McGraw-Hill. 2007;h.1-33
10. Brown RS. The thyroid gland. Dalam: Brook CGD, Hindmarsh PC, penyunting. Clinical pediatric endocrinology. Edisi ke-4. London: Blackwell science. 2005;h.288-306
11. Plikat Km Langgartner J, Bueliner R,et al. Frequency and outcome of patients with nonthyroidal illness syndrome in a medical intensive care unit. Metabolism. 2007;56:239-44
12. Mikati MA, Tarabay H, Khalil A, Rahi AC, dan Najar S. Risk Factors for Development of Subclinical Hypothyroidism during Valproic Acid Therapy. J pediatr. 2007;2:178-81
13. Tetlow LJ, dan Clayton PE. Test and normal value in endocrinology. Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Clinical pediatric endocrinology. Edisi ke-5. UK: Blackwell publishing. 2005;h.550-93 14. Strolin B, Whomsley R, Baltes E, Tonner F. Alteration
of thyroid hormone homeostasis by antiepileptic drugs in humans: involvement of glucuronyltransferase induction. Eur J Clin pharmacol. 2005;61:863-72 15. Fisher DA. The thyroid. Dalam: Rudolph CD, Rudolph
AM, Hostetter MK, Lister G, Siegel NJ, penyunting. Rudolph's Text Book of Pediatric. Edisi ke-21. USA: McGraw-Hill. 2003;h.2059-66
16. Susanto R, dan Julia M. Gangguan kelenjar tiroid. Buku ajar endokrinologi. Ikatan Dokter Anak Indonesia, Jakarta. 2010;h.214-19
17. Guyton AC, dan Hall JE. Hormon metabolic tiroid. Dalam: Guyton AC, Hall JE, Penyunting. Buku ajar fisiologi kedokteran, Edisi 9. Jakarta: EGC. 2010;h.1188-1201 18. Brown RS, Huang S. The Thyroid and Its Disorders.
Dalam: Brook CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Clinical Pediatric Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing. 2005;h.218-51 19. Brown RS, Huang S. The Thyroid Gland. Dalam: Brook
CG, Clayton PE, Brown RS, penyunting. Handbook of Clinical Pediatric Endocrinology. Edisi ke-5. United Kingdom: Blackwell publishing. 2008;h.84-98.
20. Das BK, Agarwal JK, Agarwal PA, dan Mishra OP. Serum cortisol and thyroid hormone levels in neonates with sepsis. Indian J Pediatr. 2002;69:663-75
21. Haentjens P, Meerhaeghe AV, dan Velkeniers B. Subclinical thyroid dysfucntion and mortality: an estimate of relative and absolute excess all cause mortality based on time to event data from cohort studies. European J Endocrin. 2008;159:329-41
22. McIver B, dan Gorman CA. Euthyroid Sick Syndrome: an overview. Thyroid. Minnesota. 1997;7:125-32 23. Rothwell PM, Udwadia ZF, dan Lawler PG.
Thyrotropin concentration predicts outcome in criticall illness. Anaesthesia. 1993;48:372-79
24. Peeters RP, Wouters PJ, Van Toor H, Kaptein E, Visser TJ, Van den Berghe G Serum 3,3’,5’-triiodothyronine (rT3) and 3,5,3’ triiodothyronine/rT3 are prognostic markers in critically ill patients and are associated with postmortem tissue deiodinase activities. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4559-65
25. Alder SM, dan Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. Endocrinol Metab Clin North Arn. 2007; 36:36:657-62
26. Kelly GS. Peripheral metabolism of thyroid hormones: a review. Altern Med Rev. 2000;5:306-33
27. Chopra IJ. Euthyroid sick syndrome: is it a misnomer?. J Clin Endocrinol Metab. Clinical Review. California. 1997;82:329-34
28. De Groot LJ: Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin. 2006; 22:57-86
29. Matsumoto M, Ishiguro H, Tomita Y, Inoue H, Yasuda Y, Shimizu T, dkk : Changes in thyroid function after bone marrow transplant in young patients. Pediatr Int. 2004;46:291-95
30. Yildizdas D, Onenli-Mungan N, Yapicioglu H, Topaloglu AK, Sert-demir Y, Yuksel B: Thyroid hormone levels and their relationship to survival in children with bacterial sepsis and septic shock. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17:1435-42
31. Ray DC, Macduff A, Drummond GB, Wilkinson E, Adams B, Beckett GJ: Endocrine measurements in survivors and non-survivors from critical illness. Intensive Care Med. 2002;28:1301-08
