penggunaan obat pada gangguan hati

PENGGUNAAN OBAT

PENGGUNAAN OBAT

PADA GANGGUAN HATI

PADA GANGGUAN HATI

FUNGSI HATI

FUNGSI HATI

•

•

Hati merupakan organ metabolisme yang

Hati merupakan organ metabolisme yang

terbesar dan terpenting dalam tubuh.

terbesar dan terpenting dalam tubuh.

•

•

Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan

Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan

metabolisme banyak senyawa endogen dan

metabolisme banyak senyawa endogen dan

klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan

klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan

toksin yang lain dari tubuh.

toksin yang lain dari tubuh.

•

•

Fungsi utama hati :

Fungsi utama hati :

•

•

Penyimpanan

Penyimpanan

Hati menyimpan energi, vitamin, mineral, darah dan

Hati menyimpan energi, vitamin, mineral, darah dan

substansi lain yang berperan dalam pembentukan dan

substansi lain yang berperan dalam pembentukan dan

regenerasi darah.

regenerasi darah.

•

•

Homeostasis (glukosa)

Homeostasis (glukosa)

•

•

Sekresi (garam empedu)

Sekresi (garam empedu)

•

FUNGSI HATI

FUNGSI HATI

•

•

Hati merupakan organ metabolisme yang

Hati merupakan organ metabolisme yang

terbesar dan terpenting dalam tubuh.

terbesar dan terpenting dalam tubuh.

•

•

Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan

Hati terlibat dalam sintesis, penyimpanan dan

metabolisme banyak senyawa endogen dan

metabolisme banyak senyawa endogen dan

klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan

klirens senyawa eksogen, termasuk obat dan

toksin yang lain dari tubuh.

toksin yang lain dari tubuh.

•

•

Fungsi utama hati :

Fungsi utama hati :

•

•

Penyimpanan

Penyimpanan

Hati menyimpan energi, vitamin, mineral, darah dan

Hati menyimpan energi, vitamin, mineral, darah dan

substansi lain yang berperan dalam pembentukan dan

substansi lain yang berperan dalam pembentukan dan

regenerasi darah.

regenerasi darah.

•

•

Homeostasis (glukosa)

Homeostasis (glukosa)

•

•

Sekresi (garam empedu)

Sekresi (garam empedu)

•

•

• SintesisSintesis

Sintesis protein plasma (albumin,

Sintesis protein plasma (albumin, transftransferrin, lipoprotein)errin, lipoprotein)

•

• Pembentukan (dan destruksi)Pembentukan (dan destruksi)

25-hidroksilasi vitamin D

25-hidroksilasi vitamin D₃₃ (vitamin D (vitamin D₃₃ atau kolekalsiferol atau kolekalsiferol adalah

adalah prekursprekursor or dari dari 1,25-dihidroksik1,25-dihidroksikolekalsifolekalsiferol, bentukerol, bentuk aktif vitamin D).

aktif vitamin D).

Produksi 1,25-dihidroksikolekalsiferol memerlukan Produksi 1,25-dihidroksikolekalsiferol memerlukan hidroksilasi molekul kolekalsiferol posisi

1-hidroksilasi molekul kolekalsiferol posisi 1- αα dan posisi 25. dan posisi 25.

Hidroksilasi pada posisi 25 terjadi di

Hidroksilasi pada posisi 25 terjadi di hati, hidroksilasi padahati, hidroksilasi pada posisi

1-posisi 1-αα terjadi di ginjal. terjadi di ginjal. •

• Metabolisme (karbohidrat,protein dan lemak)Metabolisme (karbohidrat,protein dan lemak) • • DetoksifikasiDetoksifikasi • • KlirensKlirens • • FiltrasiFiltrasi •

• Penyeleksian dan perlindunganPenyeleksian dan perlindungan

Fagosit

Fagositosis mikroorganisme yang berkembang dalam osis mikroorganisme yang berkembang dalam darahdarah dan juga sel darah merah yang tidak

PENYAKIT HATI

•

Penyakit hati akut

-

Penyakit hati akut dapat berupa penyakit ringan

dan dapat sembuh sendiri (

self-limiting

) atau

dapat berkembang menjadi sakit hati kronis.

-

Contoh dari penyakit hati akut adalah hepatitis

A.

- Penyebab lain dari hepatitis akut termasuk obat,

dalam jumlah yang diresepkan atau overdosis,

•

Penyakit hati kronis

- Penyakit hati kronis didefinisikan sebagai radang

hatiyang terus-menerus tanpa adanya perbaikan

selama lebih dari 6 bulan.

- Kondisi ini dapat terjadi setelah serangan virus

hepatitis akut dan mungkin terjadi secara sekunder

dari penyakit autoimun (hepatitis aktif kronis

autoimun) ataupun diakibatkan alkohol atau obat

(oksifenisatin, metildopa, isoniazid)

- Penyakit hati kronis menyebabkan perubahan struktur

didalam hati yang akan menyebabkan gagal hati kronis

dan kematian.

- Alkohol merupakan penyebab penyakit hati kronis

(sirosis), paling sering terjadi di negara Barat,

sedangkan infeksi hepatitis B kronis merupakan

penyebab penyakit hati kronis yang paling sering

terjadi di Asia Timur.

MASALAH PADA HATI YANG DIAKIBATKAN

OBAT

•

Mekanisme kerusakan hati akibat obat dapat

dibagi menjadi hepatoksisitas intrinsik dan

hepatoksisitas idiosinkratik.

•

Kedua tipe tersebut dapat menyebabkan pola

kerusakan hati yang hampir sama dan

beberapa obat dapat menyebabkan lebih dari

satu jenis kerusakan.

•

Hepatotoksitas Instrinsik (dapat diprediksi)

- Hepatoksisitas instrinsik dapat diprediksi,

tergantung dosis dan melibatkan mayoritas individu

yang menggunakan obat dalam jumlah tertentu.

-

Rentang waktu antara mulainya pengobatan dan

timbulnya kerusakan hati sangat bervariasi (beberapa

 jam sampai beberapa minggu).

•

Hepatotoksisitas Idiosinkratik ( tidak dapat

diprediksi)

- Hepatotoksisitas idionsinkratik dapat terkait dengan

hipersensitivitas terhadap obat ataupun kelainan

metabolisme.

- Respon ini tidak dapat diprediksi dan tidak

tergantung pada dosis obat yang diberikan.

Contohnya :

• Klorpromazin dapat menyebabkan kolestasis yang parah

dan dapat terjadi berminggu-minggu setelah obat dihentikan. Obat yang lain adalah koamoksiclav , eritromisin, asam fusidat, glibenklamid, fenotiazin.

• Halotan mengakibatkan kenaikan transaminase serum dan

dapat menyebabkan nekrosis sel hati yang parah dan mengarah pada gagal hati yang berat dengan mortalitas yang tinggi.

• Isoniazid dapat menyebabkan peningkatan transaminase

pada 10% pasien dan jaundice pada 1% pasien dalam 2 bulan pertama. Isoniazid dapat pula menyebabkan

hepatitis akut maupun hepatitis aktif kronis.

• Hepatotoksitas yang diakibatkan sulfonamid dapat

menyerupai hepatitis virus.

• Nitrfurantoin menyebabkan kolestasis dan hepatitis akut

PENILAIAN PENYAKIT HATI

•

Pasien yang menderita penyakit hati sering

kali menunjukkan tanda-tanda yang khas,

tetapi gejala (ciri-ciri klinis) mungkin tidak

spesifik.

•

Daftar beberapa gejala dan tanda yang

biasanya muncul pada penyakit hati.

Gejala Tanda

Lemah

Penurunan berat badan Mual

Perut tidak nyaman Sedikit demam kebingungan Jaundice Asites Pruritus Edema Ensefalopati Varises esofagus

•

Gejala

Gejala yang tidak spesifik, dimana tidak

menunjukkan secara langsung adanya

gangguan hati, merupakan presentasi yang

sering dijumpai.

•

Tanda-tanda

Banyak tanda yang berkaitan dengan penyakit

hati kronis, tampaknya terkait dengn

kegagalan hati untuk menjalankan fungsi

sintesis, metabolisme dan ekskresi secara

mormal.

•

 Jaundice

- Perubahan warna kulit dan sklera menjadi kuning

yang disebabkan oleh deposisi bilirubin.Paling sering

pada pasien dengan penyakit hati dan empedu. Hal ini

akibat dari peningkatan bilirubin serum.

-

 Jaundice

 dapat disebabkan oleh peningkatan

produksi bilirubin, gangguan transpor ke dalam sel

hati, penurunan ekskresi atau kombinasi diantaranya.

- Jaundice dibagi tiga jenis :

• Obstruktif, berkaitan dengan penyumbatan saluran empedu

(oleh batu empedu)

• Haemolitik, berhubungan dengan destruksi sel darah merah

yang berlebihan

• Toksik atau infektif, terkait dengan kerusakan akibat bahan

Jaundice juga dapat diklasifikasikan berdasarkan letak penyebabnya:

• Arsites (ascites)

Akumulasi cairan dengan volume yang besar dalam rongga peritoneal.

• Pruritus adalah rasa gatal pada kulit.

Pasien dengan penyakit hati dengan rasa gatal yang parahdan menetap pada kulit yang disebabkan oleh deposisi garam empedu dalam kulit.

• Ensefalopati ditunjukkan dengan perubahan minat dan

perilaku, kebingungan, gangguan ritme tidur, mengatuk, akhirnya delirium dan koma. Diduga terkait dengan

metabolit toksik dalam darah yang melewati hati melalui pembuluh darah kolateral dan langsung menuju otak, mengakibatkan ensefalopati.

- Penyebab kondisi ini termasuk amonia, asam lemak bebas, asam γ-aminobutirat.

• Hipertensi portal ditunjukkan denganperkembangan

saluran kolateral di antara sistem portal dan sirkulasi sistematik berakibat peningkatan tekanan darah lokal.

TES FUNGSI HATI

•

Tes fungsi hati menggambarkan kerusakan atau radang

hati yang sebelumnya atau yang terjadi saat ini, juga

obstruksi saluran empedu.

•

Nilai normal bukan berati tidak ada kerusakan hati yang

cukup besar karena 20% pasien dengan sirosis kronis

yang stabil memiliki nilai yang normal.

•

Tes fungsi hati adalah petunjuk yang lemah mengenai

kapasitas hati untuk memetabolisme obat.

•

Tes fungsi hati ini sangat bermanfaat pada pemantauan

arah perkembangan penyakit hati (setelah diagnosa

ditetapkan)dan respon pasien terhadap pengobatan.

•

Serum bilirubin

- Bilirubin adalah pigmen empedu primer yang

merupakan hasil akhir degradasi bagian

heme

 (yang

mengandung besi)

haemoglobin.

- Bilirubin terkonjugasi dan terekskresi ke dalam empedu

oleh hati.

- Kenaikan konsentrasi bilirubin serum disebabkan oleh

kerusakan sel hati, kolestasis (obstruksi aliran empedu),

haemolysis (perusakan sel darah merah).

- Kenaikan diatas 50 mikromol/liter akan menyebabkan

Jaundice.

- Serum bilirubin berguna untuk memantau perkembangan

dan keparahan penyakit hati.

- Normalnya, bilirubin yang terdapat dalam plasma sekitar

95% dalam bentuk tidak terkonjugasi.

•

Serum transaminase

-

Serum aspartate aminotransferase

/ (AST)

(sebelumnya disebut

Serum Glutamic-Oxaloacetic

Transaminase

, SGOT)

-

Serum alanine aminotransferase

(ALT)

(sebelumnya disebut

Serum Glutamic-Pyruvic

Transamine

, SGPT)

- AST dan ALT adalah indikator yang sensitif terhadap

kerusakan sel hati.

- Keduanya ada pada sel hati dan adanya proses

penyakit akut yang merusak struktur sel hati akan

mengakibatkan pelepasan enzim tersebut ke dalam

darah.

- Kenaikan nilai AST dan ALT tidak terlalu besar atau

normal dapat dijumpai pada penyakit kronis

•

Serum alkaline phosphatase (ALP)

- Normalnya, ALP diekresi ke dalam empedu dan

diekresikan bersama empedu ke dalam usus.

- Obstruksi saluran empedu akan menstimulasi

produksi ALP dalam sel hati.

- Jika ALP meningkat bersamaan dengan

meningkatnya bilirubin merupakan indikasi

kolestasis.

- ALP saja yang meningkat dapat menjadi indikasi

infiltrasi hati (

metastases

 atau sirosis).

- ALP tidak spesifik untuk hati, konsentrasi ALP

 juga meningkat pada penyakit-penyakit tulang

(

osteomalacia

, karsinoma) trisemester ketiga

kehamilan.

•

Gamma glutamyl transferase (GGT,

γ 

GT,

transpeptidase)

- Nilai GGt meningkat pada kebanyakan tipe penyakit

hati, tetapi terutama sekali pada obstruksi saluran

empedu (kolestasis).

- Sintesisnya ditingkatkan oleh obat-obat yang

menginduksi enzim (fenobarbital, fenitoin, rifampisin)

konsumsi banyak alkohol.

•

Albumin plasma

- Albumin plasma disintesis di hati dan perubahan

konsentrasi serumnya merupakan petunjuk yang

berguna terhadap fungsi sintesis hati maupun tingkat

penyakit hati kronis.

- Konsentrasi albumin plasma menurun pada penyakit

hati kronis cenderung normal pada tingkat awal

hepatitis akut karena waktu paruhnya yang panjang

(sekitar 20 hari)

• Prothrombin time (PT)

- Protombrin adalah faktor pembekuan darah yang

disintesis di dalam hati dan mempunyai waktu paruh dua

sampai tiga hari.

- Protrombin tidak diukur secara langsung tetapi diukur

sebagai

 prothrombin time ( 

PT) yaitu waktu yang diperlukan

untuk menghasilkan fibrin clot dalam plasma pada kondisi

standar.

- Prothombin time biasanya dieksresikan sebagai INR rasio

antara

 prothombin time

pasien dibandingkan dengan

prothombin time kontrol normal.

- INR diperpanjang oleh adanya kegagalan sel hati

(berkaitan denganpenurunan sintesis oleh hati) dan

kolestasis (berkaitan dengan penurunan absorpsi vitamin K)

-

Prothombin time

sangat bermanfaat untuk

memperkirakan tingkat keparahan penyakit hati, baik akut

maupun kronis.

Karakteristik rentang nilai baku dalam serum

orang dewasa normal

Tes labotarium Rentang nilai baku

Bilirubin (bilirubin total) Bilirubin (direct )

(mengukur bilirubin yang terkonjugasi) Apartase transaminase (AST)

Alanine transamine (ALT) Alkaline phosphotase (ALP)

Gamma Glutamyl Transferase (GGT) Albumin

Prothrombin time (PT)

International Normalised Rasio (INR)

2-20 mmol/liter 3-17 mikromol/ liter 0-35 unit/ liter 0-35 unit/ liter 25-100 unit/ liter 5-45 UI/ liter 35-55 g/ liter Sekitar 10-14 detik 1-1,2

•

Tes untuk abnormalitas fungsi hati

Interpretasi sederhana nilai tes terhadap

abnormalitas fungsi hati :

•

Reduksi massa sel hati yang berfungsi

perpanjangan prothrombin time

•

Kerusakan sel hati terutama akan

menyebabkan peningkatan nilai ALT dan

AST

•

Hambatan aliran empedu menyebabkan

peningkatan ALP, bilirubin terkonjugasi, dan

GGT, walaupun peningkatan GGT ini kurang

spesifik

Interpretasi sederhana nilai tes

terhadap abnormalitas fungsi hati

HEPATITIS AKUT KOLESTASIS (Obstruksi pada sistem empedu) PENYAKIT HATI ALKOHOLIK KRONIS (sirosis) ALP N / + +++ N / + ALT +++ N / + N / + AST +++ N / + N / + GGT N / + ++ +++

BILIRUBIN N / +++ + sampai +++ + sampai +++

ALBUMIN N N Rendah

Prothombin Time N atau diperpanjang

N atau diperpanjang

Diperpanjang

PERUBAHAN FARMAKOKINETIK PENTING PENYAKIT HATI

• Absorpsi obat

Pada kolestasis,absorpsi obat yang larut lemak dapat menurun

• Distribusi obat

- Sejumlah besar obat terikat protein yan tersirkulasi, biasanya albumin tetapi dapat juga dengan globulin, lipoprotein, asam glikoprotein.

- Hanya molekul yang tidak terikatlah yang tetap bebas dan aktif

secara farmakologi, sedangkan molekul terikat yang tersikulasi tidak aktif secara farmakologi.

-Penyakit hati kronis dapat menyebabkan hipoalbuminemia dan peningkatan senyawa endogen (bilirubin) dapat berkompetisi pada tempat ikatan di protein.

- Penggunaan obat yang secara normal sangat besar keterikatannya dengan protein karena peningkatan konsentrasi diazepam,

tolbutamid, fenitoin dan warfarin dalam keadaan bebas akibatnya adalah peningkatan toksisitas.

•

Metabolisme obat

- Metabolisme obat terutama terjadi di hati

oleh sistem enzim sitokrom P450 yang

berlokasi di retikulum endoplasmik halus sel

hati (hepatosit).

- Metabolisme terjadi di dalam dua fase :

 Fase 1 - melibatkan perubahan kimia pada struktur

dasar obat, contohnya dengan oksidasi, reduksi dan hidrolisis.

 Fase 2 – melibatkan konjugasi, contohnya dengan

sulfatasi (sulphation), glukuronidasi, metilasi, atau

asetilase. Produk akhir konjugasi adalah senyawa yang lebih polar yang dapat diekresikan dalam empedu dan urin.

•

Metabolisme lintas pertama (First pass/

pre-systemic metabolism)

- Metabolisme lintas pertama oleh hati

menggambarkan bahwa obat dapat

dimetabolisme sesudah absorpsi tetapi sebelum

mencapai sirkulasi sistemik.

- Metabolisme lintas pertama oleh hati dapat

terjadi setelah pemberian secara oral.

- Pada sirosis hati yang parah, gangguan fungsi sel

hati, eliminasi lintas pertama akan menurun dan

ketersediaan sistemik akan meningkat.

•

Ekskresi obat

- Beberapa obat, seperti rifampisin dan asam

fusidat, diekresikan lewat empedu tanpa

perubahan dan dapat terakumulasi pada

pasien dengan

intrahepatic

 atau

extraheptic

obstructive jaundice

 sehingga diperlukan

FARMAKODINAMIK

•

Pada penyakit hati yang parah, banyak obat yang dapat

memperburuk gangguan fungsi otak juga dapat

menimbulkan ensefalopati hepatik.

obat-obat tersebut termasuk obat sedatif, analgesik opioid,

diuretika yang menyebabkan hipokalemia dan obat-obatan

yang menyebabkan konstipasi.

•

Narkotika, seperti morfin dan peditin, benzodiazepin

terhadap sirosis.

•

Penurunan sintesis faktor pembekuan darah oleh hati,

diindikasikan dengan

 prothombin time

yang lebih panjang.

•

Perubahan keseimbangan cairan dan elektrolit.

- Retensi natrium dapat diakibatkan dengan lebih cepat

oleh obat AINS atau kortikosteroid.

PEDOMAN UMUM DALAM PEMILIHAN OBAT UNTUK

PASIEN DENGAN PENYAKIT HATI

•

Perubahan perlakuan terhadap obat pada

penyakit hati

- Pada pasien dengan penyakit hati, kapasitas

hati untuk memetabolisme/ mengeliminasi

obat dapat terganggu.

- Kelainan struktur ataupun fungsi akan

mempengarui kemampuan dan efektivitas hati

dalam hal memperlakukan obat.

- Perubahan - perubahan ini menyebabkan

tosisitas karena obat atau memperburuk

kondisi klinis pasien.

•

Hepatotoksitas

- Obat dapat menyebabkan kerusakan

langsung sel hati atau mempengaruhi

fungsinya.

- Oleh karena pasien dengan penyakit hati

lebih berisiko terhadap toksisitas obat,

perhatian khusus harus diberikan terkait

dengan obat-obat yang digunakan.

Obat-obat yang harus dihindari

• Sedatif 

- Terdapat kenaikan sensitivitas terhadap obat-obatan dengan efek sedatif dan/ atau hipnotik.

- Obat-obat seperti ini dapat mengganggu penilaian status pasien dan menimbulkan koma.

• Obat-obat yang menginduksi gangguan elektrolit

- Diuretika dan obat-obat yang mengakibatkan gangguan elektrolit (Hipokalemia dan hipovolemik) dapat ikut berperan dalam

mengakibatkan ensefalopati hepatik (diuretika).

• Obat-obat yang terkait dengan perdarahan atau perubahan

fungsi platelet

- Gangguan hati menyebabkan penurunan atau gangguan produksi faktor pembekuan darah, maka risisko perdarahan pada pasien

akan meningkat.

- Aspirin dan obat AINS harus dihindari, menyebabkan perdarahan gastrointestinal, memiliki efek antiplatelet dan toksik terhadap ginjal, terutama pada pasien dengan retensi cairan (obat AINS, warfarin, aspirin)