kioku ha dono yo ni shite keisei sareru ka? saikin no wadai

Title Sub Title Author Publisher Publication year Jtitle Abstract Notes Genre URL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org). 記憶はどのようにして形成されるか? : 最近の話題 柚崎, 通介(Yuzaki, Michisuke) 慶應医学会 2003 慶應医学 (Journal of the Keio Medical Society). Vol.80, No.4 (2003. 12) ,p.131- 139 綜説 Journal Article http://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=AN00069296-20031200 -0131.

殴 日墜医 学 ・80(4):131∼. 且39,. 2003. 説. 綜. 記憶 は どの よ う に して形 成 され る か?一 最 近 の 話 題 慶慮義塾大学医学部生理学教室. Key. Word:memory,. glutamate. receptor,. ゆ. ざユ. ろち. すけ. 柚. 崎. 通. 介. long-term. potentialion,. long-term. depression,. cerebellum. 調 べ た り,動 物 で は脳 の 各 部 位 を 破 壊 す る こ と に よ り, 情 報 を 得 る しか なか っ た の だ が,近 年 のPETやfMRI. は じめ に. な どの 機能 的 イ メ ー ジ ング技 術 の 進 歩 に よ り,各 種 情 報 記憶 が ど の よ う に して 形 成 ・3P:#i'1さ れ,ど て 失 わ れ て い くの か,と. の よ うに し. い う根 源 的 な問 題 につ い て私 た. ち はい った いどれ くらいの 知識 を得 て きた ので あ ろ うか?. 処 理 時 に 活性 化 され る神 経 回 路 に 関 す る知 見 は飛 躍 的 に 拡 大 した. 行 動 レベ ルで の記 憶 。学 習 の研 究 は,従 来 行 わ れ て い. 記 憶 の メ カニ ズムの 研 究 は.人 間 が 人 間 た り うる究 極 の. た ウサ ギ ・ラ ッ トな どの 動 物 の み で な く,遺 伝 子 操 作 が. 機 能 を理 解 す る,と い った純 粋 科 学 的 な 意 味 の み で な く,. 容 易 な マ ウ ス にお いて実 験 パ ラ ダイ ムが確 立 しっ っ あ る,. どの よ うにす れ ば子 供達 の 脳 機能 を育 む こ とが で きるか,. 具 体 的 に は,マ ウ ス で は海 馬 が関 与 す る記 憶 は迷 路 学 習. あ る い は,ど の よ うにす れ ば老 化 や 疾 患 に伴 う痴 呆 を 防. な ど空 間 情 報 の 記 憶 を テ ス トす る.こ れ に対 して,小 脳. げ る か,と い った教 育 的 あ る い は臨 床 的 な観 点 か ら も非. が 関 与 す る記 憶 は,条 件 づ け反 射 や 眼 球 運 動 の調 節 学 習. 常 に重 要 な問 題 で あ る,. と して テ ス トす る こ とが で き る.例 え ば,音 刺 激 の み で. 記憶 の 本 体 は,神 経 細 胞 間 の接 続 部 で あ る シナ プ スの. は マ ウ ス は瞬 きを しな い が,音 刺 激 と 目へ の 直接 刺 激 を. 変 化(可 塑 性)で あ る と考 え られ て い る.し か し,神 経. 組 み 合 わ せ て与 え続 け る と,音 刺 激 の み で隅 き を す る よ. 活動 の変 化 が,ど の よ うな メ カ ニ ズ ム で シナ プ スの 変 化. うに な る.こ の 記憶 の 形 成 に は 小 脳 の 神 経 回 路 が 必 須 で. に 変換 され 貯 蔵 され るの か,と い った基 本 的 な 問 題 に っ. あ る.. い て は.依 然 と して わ か らな い点 が 多 い,丁 度10年 に、 私 は同 じテ ー マで 総 説 を轡 い たP.本. 前. 総 説 で は,他. 細 胞 レベ ル で の シナ プ ス可 塑 性 の モ デ ル と して は,長 期 増 強(Long・term. potentialion:LTP)と. depression=LTD)と. 長 期 抑圧. 分野 の研 究 者 や 研 究 者 の卵 の 方 た ち を念 頭 に,そ の 後 の. (Long-term. 進 歩 の一 端 を概 説 し,さ らに 私 た ち の 研 究 室 で の 仕 事 を. け 研 究 さ れ て き た,こ. 簡 単 に紹 介 した い.. も見 られ るが,学 習 に伴 って 神 経 活 動 が`n進 す る と,海. の2っ. 馬 で は神 経 細 胞 間 の 迷 絡,す. 個体の記憶と細胞の記憶. 向 上 して,主. にLTPが. が 異 な る.例 え ば,「 非 陳 述 記 憶 」 は,ピ. ア ノが.ヒ手 に. 弾 け るよ うに な る,車 が 運 転 で き るよ う に な る,な ど と. なわ ち シナ プ ス 伝 遠 効 率 が. 起 き.逆. 逮 効 率 が 低 下 してLTDが 人 間 の記 憶 に は さ ま ざ まな 穂 類 が あ り,そ れ ぞ れ 性 質. い う現 象 が と りわ の 現 象 は海 馬 で も小 脳 で. に小 脳 で は シナ プ ス伝. 起 き る.(第1図).学. 習原理. と して海 馬 で は塑 像 の,小 脳 で は彫 像 の 原理 を 用 い て い る とい わ れ る所 以 で あ る. LTPとLTDが. 発 見 さ れ て か ら,当. 然 の ことなが ら. い った 行動 や技 術 に直 結 した 記 憶 で.小 脳 が 大 き く関 与. これ らの 細 胞 レベ ルで の 記 憶 が 本 当 に 個 体 レベ ル で の 記. して い る.こ れ に対 して 「陳 述 記 憶 」 は,言 葉 で説 明 で. 憶 に 必 要 か っ 十 分 で あ るの か が検 討 さ れ て きた,例. えば. き る記憶 で,海 馬 の 関 与 が 必 須 で あ る.こ れ らの個 体 レ. 迷 路 学 習 を行 っ た動 物 か ら取 り出 した 海 馬 切 片 に お いて. ベ ル で の 記憶 を,そ の もと に な って い る神 経 回 路 や,さ. はLTPが. らにそ れ を 支 え る分 子 の レベ ルで 理 解 す る こ とが,神 経. よ りLTPを. 科 学 の 最 大 の課 題 で あ る.従 来 は脳 疾 患 愚 者 の 脳 機 能 を. 成 績 が 向 上 す る な ど の実 験 で あ るが,な か なか 決 定 的 な. 一131一. 起 き易 い とか,逆. に 生 き た動 物 に電 気 刺 激 に. 引 き起 こ して や る と,そ の 後 の 迷 路 学 習 の.

慶題医学. A. sodn号(平. 成15f1=12月). B. 海 馬LTP. 小 脳LTD 司一 一一 平 行線 維. 錐 体 細胞 cni. 9. ・ ・ 線糠. 醐畿 9ワ σ. 登 上 線維. CA3. ∠. 歯 状回. 穎粒細胞. ブル キンエ細 胞 シナプス電流. 蔚. シナ プス継流. 協 γ一. LTD. ぴ鐡 プル キンエ緬 胞 樹 状突 起. 錐体細胞 樹状突起. 第1図. 〔}叢. γ「⇒ γ一. LTP. 細 胞 レ(:ル の 記 憶 モデ ル ーLTPとLTD. A.梅 馬CA!rr,域. 細 胞 の 樹 状 突 起 に は対 側 の 海 馬か ら交 連 線NE, CA. の 維 体 細 胞 で のLTP,錐. 3領 域 の 錐 体 細胞 か らSchaf`er側. 体. 枝が シ ナ プ. ス を形 成 す る.そ れ ぞ れ の 線 維 が 高 頻 度 刺激 さ れ る と,そ れ ぞれ の 線 維 に お い て特 異 的 に シ ナ プ ス応 答 が 持 続 的 に上 昇 し,LTPが LTPが. 成 立 す る.あ る い は,2っ. 起 き な い よ う な低 頻度 刺激 で もLTPが. の線 維 が 同 時 に刺 激 さ れ る と,普 段. 起 き る.こ れ を 異 シ ナ プ ス悔LTPと. い う. B.小. 脳 皮 質 の 唯 一 の 出 力細 胞 で あ るブ ル キ ン エ細 胞 の 樹状 突 起 に は.遣 位 部 に顎 粒 細 胞 の 軸 索 で あ る 平 行 線 維 が,近 位 部 に は 下 オ リー ブ核 の 紬索 で あ る豊 上 線 維 が,そ れ ぞ れ シナ プ ス を形 成 す る, この2つ 下 し,(畏. の線 維 が 同 時 に 刺 激 され る と,=f行 線 維 一 プ ル キ ン エ細 胞 間 の シナ プ ス応 答 が長 期 間 低 シナ プ ス性)LTDが. 因 果 関 係 を 示 す 証 拠 は な か っ た.し. か し,遺. 成 立 す る.. 伝 子 ノ ック. LTP(t_30-y181持. 続)と,必. 要 な 後 期LTP(24時. ア ウ トマ ウ ス を 切 め と す る 遺 伝 子 操 作 技 術 の 進 歩 に よ り.. 以 上 持 続)が. 個 体 レベ ル で の 記 憶 ・学 習 と 神 経 回 路 レ ベ ル で のLTP。. と 遺 伝 子 発 現 依 厚 性 に よ り.zpfl類. LTD,さ が,後. 存 在 す る.小. 脳LTDに. 間. も同 様 に保 持 時 間 のLTDが. あ るsi.. ら に は そ れ を 支 え る分 子 の レベ ル で の 知 見 と 述 す る よ うに直 接 に関連 付 け られ るよ うに な って. き た.こ. れ は 近 年 の 記 憶 の 研 究 分 野 で の,大. 互.長. きな進 歩 で. 期記 憶. 1)記. あ る.. 憶遺伝 子. 学 習 刺 激 に`半い,神 す る 遺 伝 子 群 に は.刺. 短 い記 憶 と長 い記 憶. 経 細 胞 内 でmRNA発. 合 成 を 必 要 と し な い 「最 初 期 遺 伝 子 」 と,ゆ しmRNAの. 記 憶 は保 持 時 間 の長 さか らは,短 期 記憶 と長 期記 憶 に. の カ テ ゴ リー が あ る.海. 大 き く分類 さ れ る.長 期 の シナ プ ス可 塑性 は,新 規 蛋 白. るDifferential. display法. 合 成 やRNAを. の 最 初 期 遺 伝 子 が 変 動 し,そ. 阻 害 す る と,形 成 さ れ な い が,短 期 の シ まざ ま な動 物. 種 の 多 くの 学 習 課 題 に お い て 証 明 され て い る.脳 (海 馬)を. 用 い た研 究 で も,遺 伝 子 発 現 の 不 必 要 な 早 期 一 亘32一. 窺 蛋白. っ く り変 化. 馬LTPに. お け. の 結 果 か ら は,30^一40. 類. の う ち10一 一15種. 因 子 で あ る と 推 定 さ れ て い る31.. 切片. jj5増加. 発 現 に 新 規 蛋 白 合 成 を 必 要 と す る 「後 期 遺. 伝 子 」 と の2っ. ナ プ ス可塑 性 は影 響 を受 け な い こ とが,さ. 現. 激 後 に 速 や か に 変 化 し,新. 類が転写.

袖崎:記 憶形成 機構の研究の最近の進歩. 2)軽. tissue. 写 因 子 一zit268とCRGB. 転 写 因 子 の 中 で は と りわ け21268が よ く 相 関 す る.実 お い て は,海 LTPが. 際 に,zit. 268ノ. 海 馬LTP発. ッ ク ア ウ トマ ウ ス に. 馬 で の 早 期LTPは. 特 異 的 に 障 害 さ れ,同. 現 と. 正 常 で あ る が,後. 期. 時 に 個 体 レベ ルで の 記 憶. plasminogen. activator(tPA)な. ど が 海 馬LTP. と 椙 関 す る こ と が 知 ら れ て い る.こ mRNAの. れ らの 遺 伝 子. 上 昇 と 記 憶 形 成 と の 因 果 関 係 も近 隼 次 第 に 明. ら か に な っ て き た91.例. え ばArcに. 対 す る ア ンチ セ ンス. オ リ ゴ ヌ ク レ オ チ ドを ラ ッ トの 海 馬 に 注 入 す る と,後. 期. 現 上昇. LTPや. 個 体 レ ベ ル で の 長 期 記 憶 の 形 成 が 阻 害 さ れ る.. が 長 期 記 憶 の 形 成 に 必 要 で あ る こ と が 示 さ れ た の.一 方,. tPA遺. 伝 子 の ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で も 同 様 の 報 告 が あ. 小 脳LTDに. り,逆. にtPAを. の 長 期 保 持 も 障 害 さ れ ず 。zif 269のmRNA発. お い て もjunB,. 異 的 に 上 昇 す る が,こ. c・fosな ど の 転 写 因 子 が 特. の 現 象 とLTDや. 飼 体 小脳 で の 記. 憶 形 成 と の 因 果 関 係 は 未 だ に 不 明 で あ るzi. 転 写 因 子 の 中 で は,mRNAの い カi, cyclic. AMP. (CREB)も,学. element. 長 期 記 憶 がJLIL'す る.. 脳 由 来 神 経 栄 養 因 子(Brain-derived. 発 現 量 自体 は変 化 しな. response. 過 剰 発 現 す る トラ ンス ジ ェ ニ ッ ク マ ゥ. ス で は 後 期LTPや. binding. protein. 習 刺 激 に関 辿 して特 異 的 に 活 性 化 され. factor:BDNF)は,. mRNA発. 要 と し な い,と. い う点 で は 最 初 期 遺 伝 子 に 分 類 さ れ る が,. 発 現 の 時 間 経 過 は 非 常 に 遅 く,神. 経 活 動 が充 進 して か ら. る51.CRESは,さ. ま ざ ま な 酵 素 に よ り リ ン酸 化 さ れ て. 2∼4時. 活 性 化 さ れ る が,学. 習 刺 激 の 場 合 は,カ. ル シ ウ ムー カ ル. な く小 脳LTDの. よ る1,ン 酸 化 が. 上 昇 す る こ と を 私 た ち は 見 出 し た".ま. モ デ ュ リ ン キ ナ ー ゼiv(CaMKIV)に. 主 体 で あ る6i.ハ エ や ア メ フ ラ シ に お い て はCREBの. 機. 間 後 以 降 に 上 昇 し て く るio.m.海 後 に も特 異 的 にBDNF. じ たBDNF蛋. 能 を 阻 害 す る と長 期 記 憶 の 形 成 が 阻 害 さ れ る こ と が 証 明 さ れ た.マ. と の 精 合 を 阻 害 す る と,海. る.CREBaと. △ の2亟. 通 り 海 馬LTPや. 類 のCREB遺. 俵子が あ. ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は,予. 迷 路 学 習 隙 害 が 報 告 さ れ たSi.た. 最 近 に な り,こ. たCREBa,△,β. ア ウ ト マ ウ ス で はLTPも. の3重. 等 動 物 と は 違 い,哺 response. CREBの. ノ ック. 個 体 レベ ル で の長 期 記 憶 の形. 成 も正 常 で あ る と の 報 告 が 出 て き て い る7,.し. ATF-1が. だ し. の 結 果 は む しろ マ ウ ス の 系 統 に 依 存 し た. 人 工 的 な 現 象 で あ り,ま. AMP. 想. 乳 類 で はCREB以 element. か し,下. modulator. ウ ス で は,. 代 慣 的 に!二昇 し て い る の で,こ. みで. mRNA発. 現 が. た神 経 活 動 に 応. 期LTPが. パ ー ゼC活. 馬 に お け る 早 期LTPは. 障 霧 さ れ る.. BDNF. 容 体TrkB. TrkHの. 正常. ボ スホ リ. BDNFノ. 性 化 部 位 を 変 異 させ た ノ ッ ク イ ンマ ウ ス は. ,. ッ ク ア ウ トマ ウ ス と 似 た 所 見 を 示 す こ と か ら,. BDNFはtxホ. リパ ー ゼCγ を 介 して イ ノ シ トー ル3リ. ン酸 受 容 体 か ら細 胞 内Caを. 放 出 さ ぜ ,こ. 活 性 化 し, CREBの. れが お そ ら く. リ ン酸 化 に つ な が る も. の で あ ろ う と 想 定 さ れ て い るui.. (CREM)や. 同 様 の 機 能 を 持 うて い る こ と が 分 か っ て い る. ノ ッ ク ア ウrマ. で あ る が,後. CaMKIVを. 外 に も, cyclic. 馬LTPの. 白 の 分 泌 元 進 も 報 告 さ れ て い る.. の ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス やBDNFとBDNF受. ウ ス に お い て は3種. neurotrophic. 現 に新 規 蛋白 合破 を必. CREMの. 発現 量 が. 4)今 後 の展 望 学 習 刺 激 に伴 う遺 侵 子 群 の 発 現 量 の変 動 が,単 経 活 動 に 付 随 した現 象 に過 ぎな いの か,長. の 結 果 か ら,CREBが. なる神. 期記 憶 の 固 定. 哺 乳 類 で 長 期 記 憶 の 形 成 に 関 与 して い る こ と を 否 定 は で. 化 に因 果 関 係が あ るの か,と い う問題 は長 年 の課 題 で あ っ. き な い.. たが,近 年 の マ ウ ス遺 伝 子操 作 の 進 歩 に よ り,少 な くと. 一 方,CREB信. 号 系 の 抑 制 分 子 も神 経 活 動 に 依 存 し. て 活 性 化 さ れ る.こ. れ らの 分 子 は ハ エ や ア メ フ ラ シで の. も い くっ か の 遺 伝 子 は,短 期 記 憶 か ら長 期記 憶 の 問 定 化 に 必 要 か つ 十 分is. 「メ モ リー ス イ ッ チ」 と して 働 い て. 学 習 課 題 に お い て、 短 期 妃 憶 か ら長 期 紀憶 へ の 固 定 化 を. い る こ とが 明 らか に な りつ つ あ る.し か し,ど の よ う な. 妨 げ る.マ. プ ロ グ ラ ムの ス イ ッチ をOnに. ウ ス の 場 合,C/EBP転. 抑 制 型P,さ. な い.例. ら に そ れ と 協 調 し て 働 くATF4はCREH. 信 号 系 を 阻 害 して お り,こ り除 く と.長. 写 因 子 の う ち δ や,. 期LTPの. の 形 成 がiwLし,「. れ らの 長 期 記 憶 抑 制 因 子 を取. 発現 や個 体 レベ ル での 長 期 記 憶. 頭 の よ い 」 マ ウ ス と な るm.. え ばCREBが,ど. す るの か が 未 だ に わ か ら の 遺 伝 子 の 発 現 を調 節 して. い るの で あ ろ うか?前 述 のzit 268の 軽 写 調 節 領 域 に は 2個 のCREBの. 糖 合 部 位 が あ る が,こ. の よ う な遺 伝 子. は無 数 に あ る.ま た多 くの メ モ リー ス イ ッチ分 子 は,他 の経 路 の ス イ ッチ も蔽 ね て い る こ とが 多 く,話 しは さ ら. 3)転 写 因 子以 外 の 最 初 期 遺 伝 子. に 難 しい.例. 転 写 因 子 以 外 の 最 初 期 遺 伝 子 と して は,機 能 が 不 明 の. プ ログ ラム の ス イ ッ チ と して も働 い て い る こ とが 明 らか. 分 子Arc,神 HomerやNarp,さ. 経 伝 達 物 質受 容 体 の 果 檀 に関 与 す る らに細 胞 外 基 質 の 分 解 酵 素 で あ る 一133一. え ばCREBやC/EBPな. ど は神 経 細 胞 死. に な って い る. 一 方,成. 熟 した マ ウ ス を,「 豊 か な環 境 」 に置 くと,.

慶悪医学. 80巻4.号(.,:成!5年12月). ミ3一. 海 馬 の 歯 状 回 で の 神 経 細 胞 の 新 生 が 充 進 し,ま たLTP. タ ン トマ ウ ス の 解 析 を 通 して,GluRの. ゲ ー ト機. もuiき や す くな る こ とが 分 か って き たiai.神 経 細 胞 の新. 構 や 会 合 機 構 に っ い て 新 しい 知 見 を 褐 っ つ あ る.興. 生 と長 期記 憧 の成 立 との 関 係 にっ いて の 研究 は,こ れ か. あ る 読 者 は 他 の 総 説 を 参 照 さ れ た いIS161.. 味の. らの 課 題 で あ る, 2)後. 2.短. 期 記憶. ろ か 前 か 一 沈 黙 の シ ナ プ ス は 語 る(第2図). 海 馬LTPに. 数 時 間以 内 の持 続 時 間 しか な い,遣 伝 子 発現 に依 存 し. お い て,グ. ル タ ミ ン酸 を 介 す る シ ナ プ ス. の 伝 達 効 率 が 充 進 す る 分 子 機 構 と して は,シ. ナ プ ス前部. な い短 期 の記 憶 は ど の よ うに して 起 き るの で あ ろ うか?. か ら の グ ル タ ミ ン酸 の 放 出 量 が 変 化 す る か(プ. これ ま で 細 胞 レベ ル に お い て 早 期(1∼3時. あ る い は シナ プ ス 後 部 に 存 在 す るGluRの. LTPやLTDの. 間以 内)の. 成 立 機 構 が 詳 細 に研 究 さ れ て き た.こ. 化 す る か(ポ. ス ト説),の2っ. と ポ ス ト説 に つ い て は,研. 分 的 に は反映 して い る こ とhs,近 年 の ノ ックア ウ トマ ウ. て しな く議 論 が 続 い お り,未. 究 者 が2陣. D記. 憶 素 子 と し て の グ ル タ ミ ン酸 受 容 体. 哺 乳 類 の 中 枢 神 経 系 で の 速 い(ミ. に よ り 担 わ れ て い る,神. 経伝達. receptor:GluR). 号 伝 達 経 路 の 変 化 で あ る.そ. 味 で,G且uRこ. そ が,脳. うい った意. に お け る 伝 逮 素 子 と 同 時 に 「記. 憶 素 子 」 で あ る. GluRは. な ど 多 くの 脳. 活 性 化 が,非. き くa-amino・3・. ナ プ ス後 常 に垂要な. 働 き を 果 た す と い う 点 は 共 通 し て い る.AMPA型. 近(一60∼ い.こ. 一80mV)で. に 存 在 す るMgイ. み,Mgイ. や カ. 静止膜電 位付. は シ ナ プ ス 応 答 に は 関 与 しな. れ はNMDA型GluRの. チ ャ ネ ル 部 分 が,細. 経 細 胞 が 十 分 に 脱 分 極 した 時 に の. オ ンが 外 れ て,. NMDA型GluRを. 介す る運. hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionate(AMPA). い シ ナ プ ス電 流 が 観 測 さ れ る.NMDA型GluRを. 型,. る シ ナ プ ス 電 流 の も う 一 つ の 大 き な 特 徴 は,AMPA型. カ イ ニ. (NMDA)型. ン 酸 型,. に 分 類 さ れ る,こ. 持 た な い 代 謝 型GluRが AMPA型. とN-methyl・D・aspartate の 他 に イ オ ンチ ャ ネ ル を. あ る.速. に よ り 担 わ れ て い る.. 子 と して はGluRIか. ら4ま. と異 な り,Caイ そ の 結 果,シ. ナ プ ス 後 部 で の 細 胞 内 のCa濃. AMPA型GluRは. 遺伝. に 上 昇 し.さ. ま ざ ま なCa依. に お. 活 性 化 す る,こ. 類 が あ り,脳. の よ う に,膜. 電 位 依 存性 に活 性 が 変 化 す. るNMDA型GluRは,細. 受 容 体 チ ャ ネ ル を 形 成 す る.細. の 役 割 を 果 た す と 考 え ら れ る.. て,お. そ ら く さ ま ざ ま な サ ブ3=.yト. し て 細 胞 表 面 に 輸 送 さ れ.さ. が,特. 異 的 に会 合. らに特 定 の シナ プ ス に定 着. す る も の と 考 え られ て い る が,そ. の過 程 につ い て は未 だ. に 分 か っ て い な い 点 が 多 い. リガ ン ド結 合 部 位 の 部 分 蛋 白 質 の 結 晶. 化 が 成 功 し,X線. に て 構 造 解 析 が 行 わ れ こ と に よ り,. り ガ ン ド とGluRの. 化 して,イ. ガ ン ド結 合 型 イ オ ン チ ャ ネ ル で は,. は ゲ ー ト機 構 と呼 ば れ,イ. Naチ. ャ ネ ル部 分 の立 体 構造 が 変. オ ン が 通 過 で き る よ う に 開 日 す る.こ. 基 礎 的 な性 質 で あ る.例. の過程. オ ンチ ャ ネ ル の 非 常1:.7(要 な. え は あ る 種 の 遺 伝 性 て ん か ん は,. ャ ン ネ ル の 突 然 変 異 に よ り,僅. の 遅 れ に よ り 起 き る,し. 逆 行 性 の 信 号 を 想 定 す る.逆. か しGluRの. て も ほ と ん ど 分 か っ て い な い.最. が 知 られ て い る.最. 近,一. ナ プ ス後 部 か ら前 部 に. 行 牲 の 分 子 と して は 一 酸 化 activating. cGMPはphosphatidylinositol P:)の. 産 生 を 増 や し,PIP2は. factorな. ど. 酸 化 窒 素 は シナ プ ス 前 部 に お. い て グ ア ニ ル シ ク ラ ー ゼ を 活 性 化 し,産. 結 合 や脱 感 作 の過 程 にっ い ての 理 解. リ ガ ン ドが 結 合 し た 後 に,チ. ナ プ ス 後 部 で のNMDA型. 活 牲 化 に 引 き 続 い て,シ. 窒 索 や ア ラ キ ド ン酸,platelet. 近 年,GluRの. が 大 幅 に 進 ん だm.リ. 胞 の 興 奮 状 態 の 検 知 器 と して. プ レ 説 を と る 場 合,シ GluRの. 度が局所 的. 存性 の 細 胞 内 信 号 伝 達 系 を. い て は こ れ ら の サ ブ ユ ニ ッ トが 会 合 して 一 つ のAMPA 胞 内 の 粗 而 小 胞 体 にお い. 介す. オ ンを 非 常 に 通 過 さ せ る こ と で あ る.. い 神 経 伝 達 は こ の う ち,. で の4種. 胞外. オ ン に よ り 塞 が れ て い る か ら で あ る.. 神 経 活 動 が 充 進 し,神. 薬 理 学 的 性 質 に よ り,大. 馬 のCAI野. イ ニ ン酸 型 と 異 な り,NMDA型GluRは. 経 細 胞 間 の 伝 逮 効 率 の 変 化 と は,. ま さ にGluR信. 営 に分 か れ て 果. 成 立 機 序 と し て,シ. 部 に お け るNMDA型GluRの. リ秒 単 位)神. は グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体(glutamate. レ説. だ に結 論 は 出 て い な い、. い ず れ の 説 に お い て も,海 部 位 に お い て は,LTPの. 性 質 や数 が 変. の 可 能 性 が あ る.プ. れ らの所 見が,個 体 レベ ルで の 短 期 記憶 を 少 な くと も部. スの 結 果 か ら明 らか に な って き た,. レ説),. 生 さ れ た. 4.5 bisphosphate(Pl シ ナ プ ス 小 胞 の エ ン ドサ. イ トー シ ス と リ サ イ ク ル を 冗 進 さ せ,そ. の結 果 グル タ ミ. ン酸 の 放 出 避 を 増 や す こ とが 分 か っ た1}1. 一 方,ポ. ス ト説 で は,NMDA型GluRの. 活性化 に引. き続 い て プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ が 活 性 化 さ れ,GluRそ. の. か 数 ミ リ秒 の 開 口. も の が リ ン酸 化 の 基 質 と して 修 飾 さ れ る と 考 え ら れ る.. ゲ ー ト機 構 に つ い. 例 え ば,G且uRlサ. 近 私 た ち は,自. 然 発症 一134一. ブ ユ ニ ッ トが リ ン酸 化 さ れ る と.チ. ネ ル の 性 質 が 変 化 し て,イ. ャ. オ ン を通 しや す く な っ た り.

柚崎1記 憶 形 成 機 構 の研Nのrr近. A. B. 「沈 黙 」の シナ プス. NMDA型. ＼ 〔 塔論. 警硯. 測. J. ∫＼ ∼. Gluの 放 出 母 増加 sNMDA型. LTP後. ⇒. 静止 頑 電位 (・bO mV). プ レ脱. NMDA型 とAMPA型 の 混 含反x. 反応. の進歩. 9AMPoA型. C. ポ スト説. 一. 「沈 黙 」. 測 鞠倒. AMPA型 反応 出現. 新 たにAMPA型 GluRが 登場. 第2図. 「沈 黙 」 の シ ナ プ ス は 語 る. A.通 常 の シナ プ ス に,弱. い刺 激 を 与 え ると,静. で は全 く応 答 が 見 られ な い シ ナ プ ス が あ り,「 沈 黙 」 の シナ プ ス と 呼 ば れ る,シ れ て い る こと は,シ. ナ プ ス後 膜 を 脱 分 極 さ せ た 状 態 で は,NMDA受. 電 流 が観 測 さ れ る こと で 確 認 で き るlLTPを 黙 の シナ プ ス の 二 ロ つ の 解 釈.プ. 容 体 を 介 した遅 い ンナ ブ ス. 引 き起 こ す よ うな剃 激 を シ ナ プ スに 与 え る と.こ の. よ うな シナ プ ス にお い て も,静 止膜 電 位 付 近 でAMPA型 B,C沈. 止膜電位 付近. ナ プ スが 形 成 さ. レ説(B)で. の シ ナ プ ス応 答 が 見 られ る よ うに な る. は,シ. ナ プ ス後 膜 に は 元 か らAMPA一. 型と. NMDA型GluRが. 存 在 しで い るが.シ. ナ プ ス 間 隙 に 於 け る グ ル ク ミン酸 濃 度 が 低 い 場 合,感. 性 の 低 いAMPA型. は活 性 化 され な い た め に 「沈 黙 」 の シ ナ プ ス と し て振 る 舞 う と考 え る. L↑P. 誘 導 刺激 に よ り,シ ナ プ ス前 部 よ りの グル タ ミ ン酸 放 出 掻 が 増 加 す る と.。AMPA型GluRも 化 され る.ポ ス ト説(B)で あ る と考 え る.LTP誘. は,NMDA受. 受. 活性. 容 体 しか 葎 在 しな い シナ プ ス が 「沈 黙 」 の シナ プ スで. 導 刺 激 後 に,こ の よ うな シナ プ ス に新 た にAMPA型GluRが. 総 み込 まれ. る.. (コ ン ダ ク タ ン ス の 上 昇),チ. ャ ネ ル開 ロ確 率 が 上 昇 す る. こ とが 示 さ れ て い る, 近 年,沈 て,再. て,新. 黙 の シナ プ ス(Silent. synapse)の. 解釈 を巡 っ. び プ レ説 と ポ ス ト説 の 衝 実 が あ う た(第2図)⑧. 沈 黙 の シ ナ プ ス と い う の は,NMDA型 GluRの. み が み ら れ る シ ナ プ ス で,静. 全 く シナ プ ス 応 答 が な く,神 の み,NMDA型GluR由 さ れ る.面. の シナ プ ス応 答 止膜 電 位 付 近 で は. 経 細 胞 を脱 分極 さ せ た時 に. 成 立 す る と,沈. 分 極 側 で はAMPA型. の 複 合 型 の 応 答 が 観 測 さ れ る.こ. ポ ス ト説 の 立 場 か ら は,NMDA型GluRし い な か っ た シ ナ プ ス に,LTP刺 型GluR. 黙 の シナ. 止 膜 蹴 位 付 近 で はAMPA型GluR由. 来 の 速 い シ ナ プ ス 応 答 と,脱 NMDA型. 。. 来 の 遅 い シ ナ プ ス電 流 が 観 測. 白 い こ と にLTPが. プ ス は 消 失 し,静. と. 近,細. 胞 内Ca濃. た,. GluR1の. リ ン 酸 化 状 態 は,シ. に 輸 送 さ れ たGluRIの 実 際 に,GluRlの. ナ プ ス後 膜. 安 定 した 発 現 を 規 定 す る ら し い. リ ン酸 化 部 位 を 変 異 さ ぜ た ノ ッ ク イ. ン マ ウ ス でｫ.LTPや. 個 体 で の 海 馬 依 存性 学 習 が 障 害. さ れ るRu. 一 方,プ. レ 説 のi場. か ら は,AMPA型GluRは. グル. タ ミ ン 酸 に 対 す る 感 受 性 がNMDA型GiuRよ. り も低 い. の で,局. ナ プ スに. 所 的 な グ ル タ ミ ン酸 濃 度 が 低 い と,シ. AMPA型GluRが. あ っ て も.見. か け 上NMDA型GluR. し か な いSilent. synapseと. して 振 る舞 う と解 釈 され る. (第2図B).そ. し てLTP刺. ル シウ ム 。. カ ル モ デaリ. ンキ ナ ー ゼ11(CaMKD)が. と,GluR1サ. ブ ユ ニ ッ トが シ ナ プ ス 後 部 に 特 異 的 に 翰. 送 さ れ る こ と が 示 さ れIDI,ポ. たzoo.ま. か 発 現 して. 激 に よ り新 た にAMPA. 度 上 昇 に よ り,カ. 経活動充進 に伴 っ. た に シナ プ ス 後 部 に輸 送 され る こ とが 証 明 され. の 現 象 は,. fi+組み 込 ま れ る た め で あ る と 考 え ら れ る(第2. 図C).最. 個 体 レ ベ ル に お い て も,GluR]が,神. 活 性 化 され る. ス ト説 を 強 く支 持 して い る 。. 一135一. 激 に よ り,シ. ナ プ ス前 膜 よ. り グ ル タ ミ ン 酸 放 出 量 が 増 え る と,新. た に 多 くの. AMPA型GluRが. 反 応 す る よ う に な り,. Silent. apseが. LTP後. 消 失 す る.. にGluRIサ. syn・. ブ ユ ニ ッ トが シ. ナ プ ス 後 部 に 輸 送 さ れ る こ と が 証 明 さ れ て か ら,プ の 旗 色 は や や 悪 い.し. レ説. か し、 高 頻 度 刺 激 に よ りLTPを. 引 き 起 こ し た あ と の 早 い 時 期(10∼20分)に. お い て は,.

慶雁医学. プ レ説 を 支 持 す る 証 拠 は 多 い.従 時 間 的 経 過 や,刺. 80巻4号(平. って,LTP成If後. 激 パ タ ー ン に よ っ て,シ. 後 部 の 関 与 は 変 化 す る 可 能 性 が あ り,必. 成15. の. たGluR2は. ナ プ ス前 部 と. ず しもプ レ説 と. は 逆 にGRIPと. ン ドサ イ トー シ ス過 程 と し て のLTD. こ の よ う にCA且. 後 膜 か ら のGluRの. に,LTDで. は, GluRlサ. は,シ. ナプス. 4)今. は,. GluR2サ. け るG且uRの. の 実 態 で あ る,と. ブユニ ッ. ン酸 化 状 態 に よ り2種. が 結 合 す る か に よ り,GluR2サ. ン ドサ イF一. れ る か が 規 定 さ れ る と い う 仮 説 で あ る.海 LTDに. お い て,と. も にGluR2サ. イ トー ン ス がILILす し,こ. 濃 度 依 存 性 が 大 き く異 な り,細. 胞 内 信 号 伝 達 機 構 が)lid. 曲. 論. ⇒. ブ ユ ニ ッ トに 置 き 換 わ っ て い の よ う に して 個 々 の シ ナ プ. 面 白 い 仮 説 と し て 。 シ ナ プ ス 後 膜 のCaMKIIが. 結 合 し. 短期. 記 憶 か ら長 期 紀 憶 へ の 橋 渡 し分 子 で あ る と い う 説 が あ る. C. 曲. 曲. 0. D. 幽. O. ⇒. ⇒. CaMKII. 第3図. 記憶 の. AMPA型GluRの 座 席 予約. CaMKIIの リン酸 化 と シナプス後 部 への 組 込み. 「沈 黙 」 の シナプス. 「座 席 指 定 券 」 と して のCaMKI]A.. NMDA型GluRは. り シ ナ プ ス 後 膜 に 固 定 さ れ て い る.AMPA型GluRが プ ス と して 振 る 卿 う,B. はCaMKlIを. LTP誘. 導 刺 激 後,. ン酸 化 機 能 を 通 し て,り. CaMKIIは. NMDA型GluRを. AMPA型GluRの シナプス後 部 へ 組 込 み. 足 場 蛋 白 質PSD95に. よ. の シナ プ スは 沈黙 の シナ. 介 して流 入 した カ ル シウ ム イ オ ン 桔 合 す る こ と に よ り.. 細 胞 内 カ ル シ ウ ム イ オ ン が 正 常 化 し た 後 も,自. ン酸 化 状 態 を 持 続 す る.CaMKIIに. と い り た 足 場 蛋 白 質 の 複 合 体 が 結 合 す る.こ AMPA型GluRが. 全 く な い 場 合,こ. リ ン 酸 化 し。 リ ン酸 化 さ れ たCaMK11はNMDA型GluRに. シ ナ プ ス 後 膜 に 組 み 込 ま れ る,C.. 域 で. き換 わ る べ き サ ブ ユ ニ ッ トの 数 を 記 憶 して い る. ⋮脚. しTP後. 述. の で あ ろ う か?. ⋮牌. ＼. Ca=●. 0. PSD95. ス が,置. 馬CAI領. 型 階. N蘭DA型. B. ト はGluR3サ. く こ と が 示 さ れ て い る が,ど. 発 時 の 細 胞 内Ca. 馬 で はGRIPが. のよ. ナ プ ス 後 膜 で 増 加 し たGluR]. 辮. A. た.海. 然 と し て 最 大 の 謎 で あ る.海 お い て は,シ. え ば,. は.誘. た,こ. 数 の 調 節 に よ り成 立 し た 短 期 記 憶 が.前. い て は,依. ただ. そ も そ も 海 馬 と 小 脳 のLTDで. で あ る と は 考 え に く い.ま. い う仮 説 の 大 枠 は 正 し い で あ ろ う.た. のLTPに サ ブ__ッ. トの エ ン ドサ. の 詳 し い 分 子 機 構 に は 不 明 な 点 が 多 い.例. 発現. した 長 期 の 記 憶 に ど の よ うに 置 き換 わ っ て い く の か に っ. シスさ. る こ と が 確 認 さ れ て い るM3]。. 期LTP・LTDの. 選 択 的 表 面 輸 送 や エ ン ドサ イ トー シ ス の. う なGコuRの. 馬 と小 脳 の. ブz.ッ. ナプ ス後 膜 に お. 分 子 機 構 に っ い て は 未 解 決 な 問 題 が 多 い.ま. ずれの 蛋白質. ブ ユ ニ ッ トが シ ナ プ ス. 後膜一 ヒに 安 定 し て 存 在 で き る か,エ. そ ら く,シ. 数 そ の も の の 調 節 が,早. だ し,GluRの. ン酸 化 さ れ て い な い 状 態 で はGRIP,リ 結 合 す る.い. 発現. 表 面 輸 送 や エ ン ドサ イ ト ー シ ス に よ る,. り 取 り 除 か れ る と 考 え ら れ て い る.G]uR2サ. ン酸 化 さ れ る とPICK1)が. 存在が. 馬 に は そ も そ もδ2型GluRが. も に か な り解 明 が 進 ん だ.お. ブユ. GluRの. 類 の 蛋 白 質(リ. 脳. 後 の課 題. ニ ッ トが 選 択 的 に 細 胞 表 面 か ら エ ン ドサ イ ト ー シ ス に よ. トの カ ル ボ キ シ ル 末 端 に は,り. 述 す る よ う に,小. 短 期 記 憶 形 成 の 分 子 機 構 に っ い て は,LTP。LTDと. ブ ユ ニ ッ トが 選 択 的. に 細 胞 衷 面 に 輸 送 さ れ る が,LTDで. ナプス後膜表 面. い う考. 消 失 に よ り起 こ る こ と を 示 す 証 拠 が. 増 え て き た.LTPで. に,後. 脳 で. して い な い.. 実 態 は,. 輸 送 に よ る,と. 胞 内の プ ー. 発 現 に は 。 シ ナ プ ス 後 膜 に δ2型G且uRの. 不 可 欠 で あ る が,海. 領 域 に お け る 海 馬LTPの. え 方 が 主 流 と な って き た.逆. 結 合 し たGluR2は,シ. へ の 係 留 に 必 要 で あ る .更 LTDの. シ ナ プ ス 後 膜 へ の 新 た なG】uRの. シナ プ ス 膜 表 面 に 輸 送 さ れ ず,細. ル に 係 留 さ れ る と い う デ ー タ が 得 られ て い るが,小. ポ ス ト説 は 相 反 的 関 係 で は な い だ ろ う.. 3)エ. 12月). の'RG体. シ ナ プ ス 後 膜 に 組 み 込 ま れ る.. 一136一. はActinin,. がAMPA型GluRの. Actin,4.1N,. 己 リ. SAP97. 座 席 を 予 約 す る.. D..

柚崎:紀 憶形成 機構の研 究の最近 の造歩. (第3図)211.CaMKI]は. シ ナ プ ス 後 部 の 細 胞 内Ca濃. す る こ とが で き る,こ の 仮 説 は さ ま ざ ま な最 新 の 知 見 を. 度. が 上 昇 す る と,カ. ル モ デ ュ リ ンが 結 合 して 活 性 化 型 の 立. 取 り入 れ た面 白 い仮 説 で あ り,今 後 の 検 証 が 待 た れ る.. 体 拗 造 を と る.活. 性 化 型CaMKIIは,シ. しか しこの 仮 説 で も,短 期 記憶 と,遺 伝 子 発現 に 依 存 す. NMDA型GluRのNR2Bサ に よ り,シ. ナ プ ス後 膜 の. ブ ユ ニ ッ トに 結 合 す る こ と. ナ プ ス 後 膜 肥 厚(PSD)に. CaMKIIはActininを Ari oし,ア. 介 して 細 胞 骨 格 蛋 白 ア ク チ ン と. ク チ ン は4.1NとSAP97を. CaMKIIがPSDに. 集 積 す る と,そ. た が っ て,. の 分 だ けGluR1サ. ト が シ ナ プ ス に 入 れ る こ と に な る .つ. CaMKIIがGluR1が. し,ア. ま り,. ニ ッ トに よ り リ ン 酸 化 さ れ る .す. ウ ス で は,小. の サ ブユ. な わ ち,CaMKIIは. ッ ク ア ウ トマ. 誘 導 で き な い こ と か ら,δ2型GluRは. 小 脳 で の 記tMの 成 立 に 不 可 欠 な 役 割 を 果 た す こ と が 示 唆 さ れ て い た.し. か し,そ. の 実 態 は 長 ら く謎 で あ っ たxs,.. 曲. 00. 00. 0. C. 。/δ2型 ﹂. ⇒. 蓄. 脚. ロ 膠D後. GRIP. 方,δ2型GluRノ. 児受容体 と. 脳 失 調 や 、 小 脳 に 依 存 し た 学LU1が 障 害 さ れ,. ま た 小 脳LTDも. A. ＼. ガ ン ド と して グ ル タ ミ ン酸 は 一 切 結 合 せ ず,ま. し て 扱 わ れ て き た.一. 度 が 上 昇 し た」 と い う過 去 の 履 歴 を 継 承. AMPA型. ァ ミ リー に 属 す る.し. た 神 経 伝 達 に も 直 接 関 与 し な い こ と か ら,孤. 規 に 合 成 され て. 合 体 に 参 加 し た サ ブ ユ ニ ッ ト も,他. 脳 プ ル キ ン エ細 胞 に特 異的 に 発 現. ミ ノ 酸 配 列 か らf#GluRフ. か し,リ. の サ ブ ユ ニ ッ トが 会 合 し,. お 互 い に 自 己 リ ン酸 化 を す る た め に,新. 「細 胞 内Ca濃. δ2型GluRは,小. ブ. 入 る6Y;を 確 保 す る 座 席 指 定 券 の 役. 割 を 果 た す.CaMKI1は12個. CaMKH複. 小 脳 の記 憶 と δ2型GluR. 介 してGluRIサ. ブ ユ ニ ッ ト と結 合 す る こ とが 知 られ て い る.し. s.ッ. る長 期 記 憶 との 関 速 は。 依然 と して 不 明 で あ る,. 集 積 す る.. ⇒. PICK1 AMPA型. AMPA型 は シナプ ス 後 部 にてGRIPと 給 合. Bδ2型. 、. の リン酸 化 とδ2型に. よりエン ドサ イトー シス. リン酸 化 され たAMPA型 PICK1と 結 合. δ2型. 平行 線維. T. ぐ 辱. 悩. 神 経 活動 亥 低下. 第4図. 穎粒細 胞. 小 脳LTDと. S2型が 近位の太 い樹 状 突起 に発現. シナ プ ス形 成 に お よぼ す δ2型GluRの. 立 機櫛 の モ デ ル.AMPA型GluRは. 。 足 場 撰 白 質GRIPに. プ ス後 膜 に 組 み 込 ま れ て い る.LTD誘 GluR2サ GluRを. 導 刺 激 後 に,プ. 介 す る未 知 の 信 号経 路 に よ り. AMPA!S?GluRの. られ る.8.神. ブユ ニ ッ トは 足 場 蛋 白. 経 活 動 に よ るδ2型GluRと. 菩ン. 近位 樹状 突起へ の 新規 シナプス形 成. ユ ニ ー クな 役 割. PICKIと. A,小. 脳LTDの. 成. よ り,平 行 線 維 一プ ル キ ンエ細 胞 シナ ロ テ イ ンキ ナ ー ゼCが. ブユ ニ ッ トが リ ン酸 化 され. GRlPとAMPA型GluRのiiiｰ'が. 化 され たGluR2サ. 帰.ρ. ⇒. [⇒ プルキンエ 細胞. は. 活 性fヒさ れ る と.. 外 れ る.同 時 に δ2型. エ ン ドサ イ トー シ スが 起 き る.リ. ン酸. 儲 合 す る こ と に よ り,細 胞 内 部 に 繋 ぎll二 め. 平 行 線 維 分 布 の 変 化. iE常 成 熟 マ ウ スで13,δ2型GluN. は,ブ ル キ ンエ網 胞 の 遠 位 樹 状 突 起 に選 択 的 に 発現 し.そ の 部 位 に 平 行腺 椎 が シナ プ スを 形 成 す る.神 経 活 動 を テ トロ ド トキ シ ン投 与 に よ り低 下 させ る と幽 δ2型GluRが. まず.近. 位樹伏突起 に. 発 現 す る.そ れ に 引 き続 い て,同 部 位 に平 行 線 維 が 新 規 シナ プス を 異 所 性 に 形 成 す る.. 一137一.

慶雁医学. 80巻4号(三. 陶戊L5年12月). 行線維 一小脳 プル. は異 な り,シ ナ プ ス の 可 塑性 は恐 ら く脳 内 の あ らゆ る場. ブ コ・ニ ッ トの エ ン. 所 で 起 きて い る現 象 で あ ろ う.し か し海 馬 や小 脳 の特 定. ドサ イ トー シ ス を 制 卸 す る働 き を も っ て い る こ と を 見 出. の 神 経細 胞 で 見 っ か った原 理 は 他 の 神経 細 胞 に もあ る程. し た(第4図A)胸,δ2型GluRの. 度 敷 術 で き る と考 え られ る.た だ し,暗 闇 で 落 と した鍵. 私 た ち は 最 近,δ2型GluRは,平 キ ン エ 細 胞 シ ナ プ ス 後 膜 のGluR2サ. リ ガ ン ド結 合 予:EMS. 位 に 対 す る 特 異 的 抗 体 を 投 与 す る と,シ GluR2サ. ナ プ ス後 膜 の. ブ ユ ニ ッ トが エ ン ドサ イ ト ー シ ス さ れ,シ. プ ス 応 答 が 長 期 間 滅 弱 す る.こ 態 で あ る.ま. の 状 態 はLTDと. ナ. 同 じ状. た,.成 熟 マ ウ ス の 小 脳 の く も膜 下 腔 に こ の. 抗 体 を 投 与 す る と,一. 過 性 に小 脳 失 調 と運 動 学 習 障 筈 が. み ら れ る,δ2型GluRが. エ ン ドサ イ ト ー シ ス を 制 御 す. る 過 程 の 分 子 機 構 に っ い て は,現 中 で あ る.ま. た,こ. 在 色 々 な 角 度 か ら検 討. の 抗 体 が δ2型GluRの. す る と い う こ と は,や. は りδ2型GluRに. を探 す の に,探. シナプ ス可 塑 性 も さ らに研 究 を進 め る必 要 が あ る, 紙 面 の 都 合 で 多 くの 仕事 を紹 介 す る こ とが で きな か っ たが,こ の 分 野 に お け る私 た ち の 興 宙 の状 況 が 伝 わ れ ば 幸 い で あ る.10年. 文. は 何 らか の 未 の点 に っ. 1)柚. い て も 検 討 中 で あ る.. 崎 通 介,御 子 発 現. 面 白 い こ と に,δ2型G且uRは,シ. ナプスの形成 に も ず,δ2型GluRの. ス 形 成 異 常 は,シ ス 後 部(プ. の シナ プ. ナ プ ス 前 部 の 平 行 線 維 終 末 や,シ. ル キ ン エ 細 胞 の 樹 状 突 起 上 の 神 経 棘)の. 崎 通 介:小. 脳 の 「記 憶 」と そ の 異 常.最. 数そ. A.. synaptic. x験. 医 学,. 新 医 学,54:. 常 に特 徴 的 で. シナ プ ス の 接 触 状 態 を調 節 す る可. Norle>P:Immediate・eadp. function.. genes. Neurobiol. Learn. Mem. and. 70:37-43,. 1998. ナプ. の も の に は 変 化 が な く,接 触 状 態 に あ る シ ナ プ ス の 数 の. あ り,δ2型GluRは. 期 記 憶 と 後 期 遺 伝. isss. 3)Lanahan. A)Jones. MW,. TV,. み が 特 提 的 に 減 少 し て い る と い う点 が,非. 川my雄:長. デ ル に お け る 解 析.. ノッ. 行 線 雛 一 プ ル キ ン エ 細 胞 シナ プ 後 に 減 少 し て い る.こ. 子 柴 克 彦,香. 一 小 脳 の02ti!モ. iao-iaa,. ス の 数 が 正 常 の60%前. 献. 12:23-29,1994 2)柚. ク ア ウ トマ ウ ス で は,平. 後 に ま た進 歩 を 概 説 す る機 会 が 来 る. こ とを 楽 しみ に して い る,. 機能 を 修 飾. 知 の リ ガ ン ドが 存 在 す る こ と を 示 唆 す る が,こ. 特 徴 的 な 重 要 な 役 割 を 果 た す.ま. しや す い か ら,と い う理 由 で寵 燈 の 下 だ. け を探 して い る可能 性 を念 頭 に 置 い て,他 の 脳 部 位 で の. Erringlon. Garel. S,. ML,. Charnay. S:Arequirement Zif268. Bozon. for. in. the. memories.. F .inc. late. A.. Larochc. S.. immediate. of. Neurosci. M.. PJ. B,. the. expression. Nat. 5)Mayford. French. P,. Bliu Davis. early. LTP. and. gene. long-term. 4:289-296,2001. Kandel. ER:Genetic. approaches[o. 能 性 が 示 唆 さ れ る:51. memory. δ2型GluRは. 成 熟 動 物 の 小 脳 で は,プ. ル キ ンエ細 胞. の 樹 状 突 起 の 遠 位 部 分 に 特 異 的 に 発 現 し,そ 維 が シ ナ プ ス を 形 成 す る.非 物 の 小 脳 に,テ. storage.. 6)Kang. こに 平 行線. H.. Sun. tion. トロ ド トキ シ ン を 投 与 し て 神 経 活 動 を 低. 型GluRが. ず プ ル キ ン エ 細 胞 の 近 位 樹 状 突 起 に δ2. of. 異 所 恒iに発 現 し,そ. れ に 引 き 続 い て,平. 行線. H,. sponse. 図B)22'.こ. dependent. 短 期 の 記憶 形 成 に. memory.. Cell. DP,. G.. Frey)U,. Gass Lipp. of. in. Wilson. neural. the. actin. consolida・. 106:771-783,2001 P,. protein. synap[ic. TR.. role. signaling. clement-binding. hippocampal. Soderling. important. Wolter. Schutz. 15:463-470,1999. CM,. CaMKIV. D,. 維 シ ナ プ ス が 近 位 樹 状 突 起 に 新 し く 形 成 さ れ る(第4 の よ う に,δ2型GluRは. Atkins. long-term. Nelzl. Genet. 5:An. I[}'・dependent. 7)Balschun. 下 さ せ る と,ま. LD,. MA.Tonegawa. 常 に 面 白 い こ と に,ik:?A動. Trends. Mantamadiotis HP:Docs. have. plasticity. a pivotal. and. memory?1Neurosci. T, cAMP. re・ role. in. hipPocampus・. 23:6304-6314,. ?003. 関 与 す る の み で な く,シ. ナ プ ス の 形 成 。維 持 な ど の 形 態. 的 な 変 化 を 介 す こ と に よ り,長. 8)Chen. 期 の 記 憶 形 成 に も関 与 す. A,. る 可 能 性 が 出 て き た.. Cepeda. 皮 肉 な こ と に,長. ment. GluR. い 間,継. 子 扱 い さ れ て き た δ2型. fi+,小 脳 の 紀 憶 機 構 の み で な く,短. Aluzzio. IA,. P.. Yonan. M,Pavlidis. 1, Gilliam of. 期 記憶 か ら長. REB-2)and. 期 記 憶 形 成 へ と 橋 渡 しす る 分 子 機 構 を 解 明 す る 糸 口 と し. Kandel. お わ りに io)Lu. 本 総 説 で は。 海馬 と小 脳 に お け るd己憶 機 構 の最 近 の研. 一138一. Verbitsky Grody. inhibitor. proteins.. Ycuron. MB,. enhance plasticity of. in. ATF4(C. 39:655-669,. 2003. [unction. 究 につ い て 概説 した.記 憶 の 種 類 に よ り関 与 す る脳 部 位. synaptic. an. 9)Guzowski)F:Insights. て 大 き く 期 待 さ れ て い る,. D. 5.. ER:Inducible and. expressing. C/EBP. Bartsch. Vronskaya. storage. mice. G.. AG. TC.. memory. transgenic. kfalleret. into. in. using. antisense. aging. approaches. B:BDNF. lation. u)Berninger. memory. oli80nucleolidc. gene. consolidation. and. Hippocampus and. Learn. immediate・early. hippocampal. fluomscent. im・. l2:86-104,2002. activilydependent. s}「naμic. modu・. Mem]0:86-98.2003 B,. Schinder. AF,. Poo. MM;SS'napt【ic. reli・.

ffiA.$:起憶 形 成 機 構 の 研究 の最 近 の進 歩. ability. corre1ales. aptic. with. potentiation. factor.. Learn. 12)Ernfors. P.. rosine. reduced by. 4fem. to. syn・ ell. neurotrophic. 6:232-242.1999. Bramham. residue. susceptibility. brain-derived. LTP.. coupling. Trends. of. Neurasci. a. IrkB. ty・. G,. ependent repair.. Prog. Brain N,. Sun. of. H.. Gage. FH:Activity-d. Res. neuronal. plasticity. Chen. with. kainatc.. GQ,. 崎 通 介:開. Nature. E:Structure COM. ー ト)一. in. com・. VS:New. function for. of. S2. insights. g]utamatc. reveals. its. the. receptors一 family's. on. orphan. and. ograde. Buchanan. J., Holz. The. regulation. and. recycling.. 18)Malenka. RC,. Neuron. of Nat. Keio. l. Med. Smith. vesicle. SJ:Re[r. Y.. Shi. SH.. htalinou. R;Driving. by. and. LTP. endocytosis. Wang. IA.. AMPA. speak. Piccini. receptors. interaction.. A.. up.. Poncer. into for. Science. T,. Svoboda transmission. K,. by. driving. Huganir. Kim. CH,. Petralia. RS,. RL:Phosphorp. GluRI and. subunit. retention. YT:Regulation. G,. Liu. of. AMPA. transmission. is. rr. of. spatial. L,. Becker reccp・. by. internalization.. of. IC,. synapses. GluRl. AMPA. T,. tuns.. EMDO. clathrin-. Neuron. 25;. H.. CaMKII(unction. 一. 且39一. clus【ers. H:Disrupti. fo且lowing. incerebellar. Rev. long・. Purkinje. Ncurosci.. role. Res. Launcy D, of. ncu・. Cesa. receptor:10. Mikawa T,. and. R,. S.. Miyamoto. competition. en【tihers. Proc. Natl. years. A,. ccrebellar. Rasc[ti. R,. Sci. T ,. Yuzaki in. Harvey. R,. Nat. S【rata in. P:. activity. heterologous USA. M AA-IPrl. function.. receptors. between Acad. Torashima. receptors. delta-2. dependent. behavioural. 96:11-22,2003. Kasaura. glutamate. and. basis. 3:ns-190.2002. delta2-glutamate. trafficking. molecular. synaptic. Slutamatc. T.. 6:669-876.2003 L,. H:The. Neurosci S2. H,. Cline in. Nat. Neuroxi. 200且. recep・. Hirai. l l9:2765-277A.2000 J, Schulman. of. S.. GIuR2. induction. receptor. Role. Mikawa. receptor. depression. 27)Morando. and. R:Experience AMPA. Launey. Yanagihara. 287:2262-2267,. Malinow. H, C.. Ahmadian. synaptic. term. New Esleban. WH.. receptor. later. 2000. strengthenins. M,. 26)Hirai. synapses. CaMKfl:requirement. domain. 20)Takahashi. Sheng. 25)Yuzaki¥1:The. 6:925-932,2003. RA:Silent. M.. He. 112:631-6A3,2003 JN'Ju. S,. of. 19:473-476.1997. 19)Hayashi. PDZ. synaptic. Neurosci. Nicoll. RW,. Man. L.. plasticity. Lin. memory. KD,. JS,. Dins. receptor. synaptic Cell. ?4)Lisman. r㏄ep. 52:92-99,2003 17}Micheva. S.. AMPA. HY,. 23)Matsuda. 験 医. structure. ↑he. secrets.. Yu. Han. 649-662.2000. 突 然 変 異 マ ウ ス の 解. into. for. dependent. i8:14to-tn:13,2000. 16)Yuzaki,. quired. 299:1585-1588,2003. K,. Gallagher. the. tor-mediated. 折 が 開 い た グ ル タ ミ ン 酸 受 容 体 の 機 能 解 明 の 扉,実 学,. R1. of. LE.. Gouaux. Science. G.. lation. 22)Man. self. 395:913-917,1998. か れt_m!(ゲ. Takamiya. memory.. and. l27:35-48,2000. Y.. a glutamate-receptor]igand・binding. plex 15>柚. Praag. regulation. 14)Armstrong of. van. synapses.. HK,. Wenthold. 26:171-173,. 2003 13)Kempermann. into. Lee. Rumbaugh. CR:The. to. tors. 98二9954-9959,. after・.