T O X I C O L O G Y
DAN EKSKRESI AGENT-AGENT TOKSIS
Dr. Mansyur, DAKK
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara PENDAHULUAN :
Toksikologi adalah pemahaman mengenai pengaruh-pengaruh bahan kimia yang merugikan bagi organisme hidup.
Effek yang merugikan ini timbul akibat adanya interaksi antara agent toksis atau metabolitnya dengan system biologi organisme.
Effek toksik ini tergantung dari konsentrasi dari agent toksis atau metabolit tersebut, semakin besar konsentrasinya semakin besar pula kerusakan yang terjadi pada organisme.
Konsentrasi agent toksis ini merupakan fungsi dari jumlah racun yang dipaparkan, kecepatan penyerapannya, jumlah yang diserap, distribusinya dalam badan, maupun ekskresinya keluar dari badan.
Perlu diingat bahwa tempat kerusakan pada organisme itu tidak mesti selalu sama dengan tempat penumpukan agent toksis tersebut didalam badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar dari badan.
Tulisan ini dimaksudkan untuk membicarakan mengenai eksresi agent toksis keluar dari badan.
E K R E S I ( = pengeluaran)
Toksikan-toksikan disingkirkan dari tubuh oleh beragam jalan.
Ginjal adalah satu organ yang sangat penting untuk pengeluaran racun-racun dan kemungkinan lebih banyak zat-zat kimia disingkirkan dari tubuh melalui jalan ini dari jalan yang lain. (lihat BAB 11).
Bagaimanapun, jalan-jalan lain adalah sangat penting untuk ekskresi dari senyawa-senyawa khusus, liver dan system empedu adalah penting untuk ekskresi DDT dan timah hitam, dan paru-paru mengeluarkan gas-gas seperti CO.
Semua sekresi-sekresi tubuh memiliki kemampuan untuk mengekskresi senyawa-senyawa asing; bahkan toksikan-toksikan telah dijumpai dalam keringat, air mata, dan susu. (STOWE & PLAA, 1968).
EKSRESI melalui urine :
Ginjal adalah satu organ yang sangat berguna untuk penyingkiran toksikan-toksikan dari tubuh. Senyawa-senyawa toksik diekskresikan kedalam urine oleh mekanisme-mekanisme yang sama yang digunakan oleh ginjal untuk membuang hasil-hasil akhir metabolisme dari tubuh. Proses-proses ini adalah filtrasi glomerulus yang passif, diffusi tubulus yang passif, dan sekresi tubulus yang aktif.
Ginjal menerima sekitar 25% dari cardiac output, dan 20% dari ini disaring di glomerulus. Kapiller glomerulus mempunyai pori-pori yang besar (40 A0), dan karena itu satu senyawa akan disaring pada glomerulus kecuali berat molekulnya besar (lebih besar dari 60.000).
Kebanyakan agent-agent toksik adalah cukup kecil untuk disaring pada glomerulus. Tingkat pengikatan satu bahan toksik ke protein plasma mempengaruhi kecepatan filtrasi karena satu ikatan agent toksis adalah terlalu besar untuk melewati pori-pori.
Sekali toksikan sudah disaring pada glomerulus, dia bisa tinggal dalam lumen tubulus dan dieksresikan, atau dia bisa diserap kembali secara pasif menembus sel-sel tubulus dari nefron kedalam aliran darah. Azas-azas yang mengatur diffusi kembali dari satu toksikan menembus sel-sel tubulus adalah sama dengan yang berhubungan ke pengiriman melalui membran secara passif. Karena itu, toksikan dengan satu koeffisien partisi lipid/air yang tinggi akan diserap kembali secara passif, dan senyawa-senyawa polar dan ion tidak akan dapat berdiffusi dan karena itu akan diekskresikan kedalam urine.
Umumnya, toksikan-toksikan yang basis dikeluarkan dalam jumlah yang lebih besar jika urine bersifat asam, sementara senyawa-senyawa yang asam dikeluarkan lebih baik jika urine bersifat alkalis. Satu penerapan praktis dari pengetahuan ini adalah pengobatan keracunan pheno barbital. Karena phenobarbital adalah satu asam lemah dengan satu pKa = 7,2 persentase dari obat dalam bentuk terionisir dalam urine dapat secara nyata diganti oleh perubahan-perubahan dalam pH dalam tingkat-tingkat yang dapat diperoleh dalam urine mammalia. Karena itu, keracunan Phenobarbital dapat diobati oleh mengalkaliskan urine melalui pemberian Natrium bikarbonat, yang menghasilkan satu peningkatan ekskresi Phenobarbital yang bermakna.
(WEINER & MUDGE, 1964). Serupa, dalam keracunan salisilat yang akut, kecepatan hilangnya salisilat melalui ginjal dapat diperbesar oleh pemberian Natrium Bikarbonat.
Agent-agent Toksis juga bisa dikeluarkan dari plasma melalui diffusi pasif menembus tubulus kedalam urine. Mekanisme kemungkinan hanya memiliki arti yang kecil. Karena urine normalnya adalah asam, proses ini bisa memainkan satu peranan dalam penyingkiran beberapa basa-basa organik. Karena satu basa organic diionisir dalam lingkungan asam dari urine.
Untuk asam-asam organic, diffusi sederhana melewati tubulus ginjal memainkan peran yang kecil atau tidak berperan dalam pengeluarannya, karena senyawa-senyawa yang bersifat asam lemah sesudah disaring di glomerulus, beberapa diserap kembali oleh diffusi passif.
Jadi, pengeluaran senyawa-senyawa asam lemah oleh mekanisme-mekanisme ginjal akan memerlukan satu waktu yang lama karena sesudah mereka disaring, mereka diserap kembali secara passif.
Bagaimanapun, untuknya, asam lemah saring dimetabolisir menjadi asam-asam yang lebih kuat, oleh karenanya meningkatkan persentase bentuk-bentuk ion dan menganggu penyerapan kembali mereka ditubulus.
Toksikan-toksikan juga dapat diekskresikan kedalam urine oleh sekresi aktif. Disana ada dua proses-proses sekresi tubulus, satu untuk anion-anion organic (asam-asam) dan yang lain untuk kation-kation organic (basa-basa).
PAH (Para amino Hippurat) adalah bentuk dasar untuk satu agent yang diekskresikan oleh system pengiriman asam organic, dan NMN (Normal Methyl Nicotinamide) adalah bentuk dasar untuk basa. Sistem-sistem ini terletak di proximal convoluted tubulus, dan berlawanan dengan penyaringan, toksikan-toksikan yang terikat ke protein diperoleh secara penuh untuk pengiriman aktif.
Proses-proses ini memiliki semua sifat-sifat khas dari satu system pengiriman aktif; karena itu berbagai senyawa-senyawa berlomba satu dengan yang lain untuk sekresi. Kenyataan ini dipergunakan selama perang dunia II ketika persediaan Penicillin terbatas dan permintaan bertambah. Karena PNC dikeluarkan secara aktif oleh system pengangkutan asam organic ginjal, asam lain yang ekskresinya terlihat akan berlomba dengan ekskresi Penicillin (PNC) akan memperpanjang lama kerja Penicillin tersebut. Untuk tujuan ini dikenalkan PROBENECID.
Melalui proses perlombaan yang sama, toksikan-toksikan lain, yang diangkut melalui system pengangkutan asam organic, dapat menghasilkan satu kenaikan konsentrasi asam urat plasma dan mebuat satu serangan GOUT, karena system pengangkutan asam organic secara normal mengeksresi asam urat.
Mekanisme-mekanisme ekskresi ginjal (filtrasi glomerulus, sekrresi ginjal, absorpsi kembali atau setiap kombinasinya) biasanya membuang sebagian dari toksikan dalam darah dan dilepaskan ke ginjal.
Telah diketahui bahwa polimer karbohidrat INULIN tidak terikat keprotein plasma ataupun diserap kembali dari tubulus, tetapi memasuki urine melalui penyaringan. Sebenarnya, semua inulin yang disaring pada ginjal jadi diekskresikan kedalam urine, tetapi karena ginjal menyerap kembali 99% dari air yang disaring, air ini kembali kealiran darah tanpa INULIN didalamnya.
Dengan perkataan lain : ginjal telah membersihkan satu volume besar dari plasma dari INULINnya oleh proses-proses penyaringan cairan dan INULIN dengan diikuti penyerapan kembali cairan tanpa inulin.
Volume ini dikenal sebagai : CLEARANCE dan satuan-satuannya adalah ml per menit. Dengan perkataan lain : CLEARANCE adalah satu volume teoretis plasma dari mana semua zat kimia tersebut dikeluarkan persatuan waktu.
Karena inulin tidak ada yang diserap ada yang diserap kembali sesudah disaring, clearancenya (C1in) adalah sama dengan GFR (Glomerulus Filtration Rate).
Beberapa zat-zat diserap kembali kedalam aliran darah bersama cairan sesudah mereka disaring diglomerulus. Untuk zat-zat ini, volume plasma yang dibersihkan adalah lebih kecil dari volume yang disaring (Clx lebih kecil dari Clin). Untuk zat-zat yang disekresi oleh ginjal, volume dari plasma yang dibersihkan dari zat dapat lebih besar dari GFR karena secara teori semua zat kimia yang mencapai ginjal dapat dibersihkan oleh sekresi aktif (Clx), dan harus diingat aliran plasma ginjal (660 ml per menit) adalah jauh lebih besar dari GFR (125 ml per menit).
Jadi dengan membandingkan renal clearance dari satu toksikan ke yang dimiliki INULIN, orang dapat menentukan bagaimana zat-zat itu dieksresikan oleh ginjal. Bagaimanapun, sesudah zat kimia disaring atau dieksresikan kedalam tubulus, toksikan itu, jika dalam satu bentuk larut lemak, dapat diserap beberapa toksikan-toksikan, lebih dari satu proses yang bertanggung jawab untuk eksresi toksikan melalui urine, dan pemakaian penghambat-penghambat kompetitif dari system pengangkutan aktif dan perubahan-perubahan dalam kesetimbangan asam basa bisa diperlukan untuk penggungkapan secara sempurna mekanisme eksresi.
Orang harus ingat bahwa hanya bagian toksikan yang tidak terikat keprotein-protein plasma diperoleh untuk filtrasi sedangkan kedua toksikan yang terikat dan tidak terikat diperoleh untuk sekresi.
Meskipun Clearance memberitahu kita mengenai volume plasma yang sebenarnya yang dibersihkan dalam satu menit, dia tidak memberitahu satupun mengenai kecepatan penurunan konsentrasi toksikan plasma oleh proses ekskresi ginjal.
Untuk ini kita membutuhkan untuk mengetahui volume distribusi (Vd) yang jelas. Jelasnya semakin besar volum distribusi, semakin lambat turunnya tingkat plasma dari toksikan. Untuk contoh : jika satu toksikan diekskrresi sendirian oleh penyaringan glomerulus (125 ml permenit), waktu paroh dari toksikan akan jadi sekitar 16 menit, jika dia menyebar dalam air plasma (3 liter), tetapi akan jadi sekitar 210 menit jika dia menyebar dalam air tubuh total (38 liter).
Karena beberapa fungsi-fungsi ginjal belum sempurna berkembang pada waktu lahir, beberapa zat-zat kimia asing disingkirkan sangat lambat dan demikian lebih toksis dalam yang baru lahir dari yang dewasa.
Untuk contoh : Clearance Penicillin oleh bayi-bayi yang baru lahir premature hanya sekitar 20% dari yang diamati pada anak-anak yang lebih besar (BARNETT, 1949). Telah ditunjukkan bahwa perkembangan system pengangkutan asam organic ini pada bayi baru lahir dapat dirangsang melalui pemberian substrat-substrat yang secara normal diekskresikan oleh system ini (HIRSH & HOOK, 1970).
Beberapa senyawa-senyawa seperti CEPHALORIDINE menjadi nefrotoksis pada binatang-binatang dewasa tetapi tidak pada bayi-bayi yang baru lahir.
Alasan untuk ini adalah bahwa CEPHALORIDINE jadi nefrotoksis hanya apabila banyak penumpukan-penumpukan diginjal. Karena pengambilan aktif cephaloridine oleh ginjal tidak berkembang dengan baik pada bayi baru lahir, ginjal bayi baru lahir itu tidak dapat menghimpun cephaloridine dan dia bukanlah nefrotoksis.
Jika orang meningkatkan perkembangan mekanisme pengambilan dalam binatang-binatang baru lahir oleh perangsangan substrat, bayi baru lahir itu dapat mengambil cephaloridine lebih mudah dan kemudian nefrotoksisitas teramati (World dkk 1977). Serupa, nefrotoksisitas cephaloridine dapat dihalang-halangi oleh PROBENECID, yang secara berlomba menghambat pengambilan cephaloridine kedalam ginjal (TUNE dkk 1977).
EKSKRESI melalui EMPEDU:
Liver itu berada dalam posisi yang sangat menguntungkan dalam penyingkiran bahan-bahan toksis dari darah sesudah diserap oleh Tr.GI.
Karena darah dari Tr.GI melewati liver sebelum dia mencapai system sirkulasi umum, liver dapat menyingkirkan senyawa-senyawa dari darah dan mencegah penyebarannya kebagian-bagian lain dari tubuh.
Juga, karena liver adalah tempat terjadinya biotransformasi dari kebanyakan agent-agent toksis, metabolit-metabolit bisa langsung dieksresi kedalam empedu tanpa memasuki kembali aliran darah untuk dieksresi oleh ginjal.
Satu toksikan bisa dieksresikan oleh sel-sel liver kedalam empedu dan berjalan kedalam uus halus dan tinggal disana.
Bagaimanapun, jika sifat-sifat toksikan demikian menyokong absorpsinya kembali, satu siklus enterohepatic bisa dihasilkan.
Senyawa-senyawa asing dieksresi kedalam empedu sering dibagi kedalam 3 golongan atas dasar perbandingan kosentrasi mereka dalam empedu dengan yang dalam plasma.
GOLONGAN A : Zat-zat memiliki satu perbandingan mendekati 1,0 dan meliputi Na, K,
glucose, merkuri, Thallium, Cesium, Cobalt.
GOLONGAN B : Zat-zat memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih besar dari 1,0
dan biasanya diantara 10 – 1000.
Ini meliputi garam-garam empedu, bilirubin, sulfo bromo phtalein, timah
Hitam, arsen, Mn, dan beberapa senyawa-senyawa asing lainnya.
GOLONGAN C : Zat-zat yang memiliki satu perbandingan empedu ke plasma lebih kecil
Dari 1,0 diantaranya adalah inulin, albumin, Zn, Fe, Au, dan Cr. Senyawa-senyawa yang cepat dieksresikan kedalam empedu adalah kemungkinan besar zat-zat golongan B. bagaimanapun, satu senyawa tidak harus banyak
dihimpun dalam empedu untuk ekskresi melalui empedu untuk menjadi kepentingan kwantitatif.
Untuk contoh, merkuri tidak dihimpun dalam empedu ketika empedu merupakan jalan ekskresi utama untuk zat yang lambat dieksresi ini.
Mekanisme yang dipakai untuk mengangkut zat-zat asing dari plasma keliver dan dari liver ke empedu belum diketahui dengan tepat.
Sedikit diketahui mengenai mekanisme pengiriman senyawa-senyawa golongan A dan C.
Bagaimanapun, mekanisme yang difikirkan adalah bahwa kebanyakan senyawa-senyawa golongan B diangkut secara aktif menembus kedua sisi-sisi dari hepatosit melalui proses-proses pengangkutan aktif.
Liver itu sedikitnya memiliki 3 sistem pengangkutan untuk eksresi senyawa-senyawa organic kedalam empedu.
Sistem pengangkutan ASAM ORGANIK : sudah difahami secara sangat
menyeluruh dengan BSP (Sulfo Bromo Phthalein) sebagai bentuk dasar.
Kecepatan penyingkiran BSP telah lam digunakan sebagai satu ukuran fungsi hepar dan gangguan fungsinya. Ini dilaksanakan dengan menginjeksikan zat warna biru secara intra vena dan kemudian setelah satu waktu tertentu (biasanya 30 menit), satu sample darah diambil dan konsentrasi BSP plasma ditentukan. Jika fungsi liver normal, dia akan menyingkirkan zat warna itu dari plasma dan mengekskresikannya kedalam empedu. Jika konsentrasi BSP yang tersisa dalam plasma lebih tinggi pada binatang-binatang yang menerima toksikan dari pada binatang-binatang kontrol, toksikan itu mungkin menghasilkan kerusakan dalam liver.
Sistem pengangkutan yang mengekskresikan BSP juga bertanggung jawab untuk pengiriman BILIRUBIN dari plasma ke empedu, dan demikianlah jaundice terlihat sesudah satu kerusakan liver.
Untuk Ekskresi BASA-BASA : liver memiliki satu system pengangkutan aktif
sebagaimana dilakukan oleh ginjal. PAEB (= procain amide ethylbromida) adalah bentuk dasar untuk system pengangkutan ini.
Untuk Ekskresi senyawa NETRAL : seperti QUABAIN liver juga memiliki satu
system pengangkutan ketiga.
Sebagai tambahan untuk ketiga system-sistem pengangkutan senyawa-senyawa organic sedikitnya liver memiliki satu system pengangkutan untuk ekskresi logam-logam (KLASSEN, 1976).
Untuk contoh : Timah hitam diekskresikan dalam empedu menghadapi satu perbandingan konsentrasi empedu/plasma yang besar (100) dan ada satu pengangkutan melalui empedu yang nyta maksimum.
Apakah logam-logam lain dieksresikan kedalam empedu oleh mekanisme yang sama atau mirip ataukah logam-logam berlomba untuk eksresi melalui empedu, tertinggal untuk ditentukan.
Sebagaimana dengan sekresi tubulus ginjal. Agent-agent toksis yang diikat ke plasma-plasma protein kesemuanya didapat untuk ekskresi melalui empedu ; kenyataannya beberapa senyawa-senyawa bentuk ini diekskresikan kedalam empedu.
Masih belum diketahui, apa yang menentukan jika satu zat kimia akan diekskresikan kedalam empedu atau urine.
Senyawa-senyawa dengan berat molekul rendah, bagaimana. Sedikit diekskrresikan melalui empedu, sedangkan senyawa-senyawa dengan berat-berat molekul melebihi satu nilai minimum (kira-kira 325 atau satu nilai yang dicapai oleh satu perubahan
metabolis, biasanya penggabungan) diekskresikan dalam jumlah-jumlah yang besar dalam empedu.
Kepentingan relatif dari jalan ekskresi biliair tergantung atas bahan-bahan dan spesies yang diperhatikan.
Persentase dari beragam senyawa yang diekskresikan kedalam empedu sebelumnya sudah dibuat daftarnya (STOWE&PLAA ; PLAA 1971).
Pengaruh dari penyingkiran lintasan ekskresi biliair, dengan mengikat bile duct dari binatang pengerat, atas sifat-sifat racun dari beberapa bahan-bahan kimia yang telah diketahui diekskresikan kedalam empedu ditunjukan dalam table 3-2 :
Pengikatan bile duct (BDL = bile duct ligation) memiliki pengaruh-pengaruh yang kecil atas sifat racun beberapa zat kimia; sejumlah senyawa-senyawa bagaimanapun, menjadi lebih toksis dalam tikus BDL dari pada dalam tikus-tikus yang pura-pura dioperasi. Probenecid 1,7; colchicines 1,8 asam iopanoat 2,2; rifampicin 2,4; ouabain 3,9; digoxin 4,2; indo cyanin hijau 5,4; dan di ethyl stillbestrol (DES) sekitar 130 kali lebih toksis dalam tikus-tikus yang pura-pura dioperasi. Effek yang jelas yang dimiliki BDL atas sifat racun DES telah diteliti lebih lanjut dan dia menunjukkan bahwa lintasan biliair adalah satu-satunya jalan dimana DES bisa disingkirkan dari tubuh.
Bila jalan ini dibuang, jumah DES dalam tibuh tidak berkurang sejalan dengan waktu, dan tingkat DES yang tetap tinggi itu jadi toksis untuk binatang itu (KLASSEN, 1973 b).
Disana ada satu keberagaman spesies yang nyata dalam kecepatan ekskresi dari senyawa-senyawa asing kedalam empedu, yang menghasilkan keberagaman spesies dalam waktu paroh biologis dari satu senyawa dan sifat-sifat racunnya.
Untuk contoh : Asam organic BSP (Bromo Sulfo Pthalein) diekskresikan pada satu kecepatan yang sama pada tikus dan kelinci dan pada anjing lima kali lebih lambat. (KLASSEN & PLAA, 1967).
Kelinci PAEB (Procain AMIDE Ethyl Bromida) dari plasma ke empedu, sedangkan anjing hampir seluruhnya kekurangan kemampuan ini. (HUNTER & KLASSEN 1972). Lebih 50% dari senyawa organic netral OUABAIN dikeluarkan kedalam empedu tikus dalam 2 jam, tetapi kurang dari 3% dalam kelinci dan anjing, (RUSSEL & KLASSEN 1972) ; dan kelinci mengeluarkan timah hitam kedalam empedu pada satu kecepatan waktu paroh dan anjing pada satu kecepatan 1/50 dari yang diamati pada tikus (KLASSEN & SCHOEMAN, 1972).
Keberagaman spesies ini membuatnya sangat sulit memperkirakan informatie dari binatang-binatang laboratorium ini kemanusia.
Sekali satu senyawa diekskresikan kedalam empedu dan memasuki instestinum, dia bisa jadi kalau tidak diserap kembali atau dibuang dalam faeses. Beberapa senyawa-senyawa organic dibio transformasi kedalam metabolit-metabolit yang polar sebelum dieksresi kedalam empedu, dan yang demikian ini tidak cukup larut lipid untuk diserap kembali.
Bagaimanapun, mikroflora usus halus dapat menghidrolis berbagai gabungan-gabungan glukuronid yang memungkinkan toksikan itu untuk diserap kembali. Jika Xenobiotik diserap kembali, terjadi satu siklus enterohepatik. Satu toksikan yang menjalani satu siklus entero hepatic bisa memiliki satu waktu yang sangat panjang berada dalam tubuh jika dia secara terus menerus menjalani siklus dan dengan demikian dia bisa merupakan satu keuntungan untuk menganggu siklus itu untuk memperkuat penyingkiran toksikan tersebut dari tubuh.
Asas ini telaj dipakai dalam pengobatan keracunan methyl merkuri dengan pemberian satu RESIN THIOL ke tractus gastro in testinalis yang mengikuti merkuri, dengan mencegah penyerapannya kembali (CLAKSON & MAGOS, 1976).
Jika liver dirusak oleh penyakit atau cara-cara kimia, kemampuan ekskresi biliair dari liver selalu diturunkan. Dalam kenyataan, dari BSP dan ICG (indo cyanin green) selalu digunakan untuk liver.
Penurunan fungsi liver ini mengakibatkan waktu paroh biologis persenyawaan ini menjadi lebih panjang dan dapat menambah sifat racun dari beberapa senyawa.
Satu peningkatan dalam fungsi ekskresi hepar sudah diamati sesudah perlakuan pendahuluan dengan beberapa obat-obat.
Untuk contoh, PHENO BARBITAL telah ditunjukkan untuk meningkatkan hilangnya BSP dari plasma dan ekskresinya melalui empedu, bilirubin, p.a.e.b dan merkuri (KLAASEN, 1970a, 1975a).
Peningkatan dalam ekskresi melalui empedu ini bukanlah hanya di karenakan kesatu peningkatan biotranformasi (untuk pengaruh ini diamati dengan phenol 3-6 dibromo phthalein disulfonat, amaranth, dan ouabain), agent-agent yang tidak digabungkan sebelum ekskresi.
Peningkatan dalam aliran empedu yang dihasilkan oleh PHENOBARBITAL (KLASSEN, A971) tampil menjadi satu faktor yang penting dalam peningkatan ekskresi BSP melalui empedu (KLASSEN, 1970 b), tetapi faktor-faktor lain seperti peningkatan LIGANDIN, suatu protein pengikat dalam sel (REYES dkk, 1969), peningkatan kekuatan penggabungan dari liver, dan peningkatan aliran darah juga bisa jadi penting untuk mempertinggi hilangnya beberapa obat-obat dalam plasma dan ekskresi empedu sesudah pemberian Phenobarbital.
Tidak semua perangsang-perangsang enzim mikrosom menambah aliran empedu dan ekskresi melalui empedu (KLASSEN, 1969, 1970 b), 3 methyl – chloranthrene dan 3,4 benzpyrene mempunyai pengaruh yang kecil.
Satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu dapat menurunkan daya racun senyawa-senyawa asing. Perlakuan dengan PHENORBARBITAL pada binatang-binatang laboratoium telah menunjukkan peningkatan ekskresi melalui empedu dan penyingkiran METHYL MERKURI dari tubuh. KLASSEN, 1975 a, CLARKSON dan MAGOS, 1976).
Baru-baru ini dua steroid yang dikenal merangsang enzim-enzim mikrosom SPIRONOLAKTON dan PREGNOLON 16 alfa CARBO NITRIL, juga telah ditunjukkan peningkatan melalui empedu (Sigmond dan Soly, 1972).
Dua steroid-steroid ini sudah ditunjukan mengurangi daya racun dari sejumah zat-zat kimia (SELYE, 1972).
Steroid-steroid ini melindungi terhadap efek-efek toksis dari glikosida jantung oleh peningkatan ekskresi mereka melalui empedu, yang menurunkan konsentrasi mereka dalam jantung, organ sasaran untuk daya racunnya.
(CASTLE & LAGE, 1972, 1973, KLASSEN, 1974 a).
Perlindungan yang diberikan oleh spironolaktone terhadap merkuri tidak tampil berdasarkan satu peningkatan dalam ekskresi melalui empedu tetapi lebih merupakan satu perubahan dalam penyebaran merkuri.
Spironolakton dimetabolisir dalam tubuh menjadi canrenon dan thio aceta THIOASETAT membentuk satu ligand dengan merkuri ditubuh dan mengurangi konsentrasinya di ginjal, organ sasaran untuk daya racun merkuri, dan jadi melindungi binatang terhadap keracunan merkuri. (KLASSEN 1975 b).
Dalam perbedaan, daya racun beberapa senyawa-senyawa dapat dihubungkan langsung ke ekskresinya melalui empedu.
Untuk contoh : INDOMETHACINE telah ditunjukkan menghasilkan lesi-lesi diusus halus. Dia telah ditunjukkan bahwa kerentanan berbagai spesies ke respon toksis ini berhubungkan langsung ke jumlah indomethadine yang diekskresikan kedalam empedu dan bahwa pembentukan kerusakan-kerusakan diusus halus dapat dihilangkan oleh pengikatan bile duct.
(DUGGAN dkk 1975).
Sistem ekskresi hepar pada bayi-bayi baru lahir belum berkembang sempurna dan merupakan alasan lain mengapa beberapa senyawa-senyawa lebih toksis pada bayi baru lahir dari yang dewasa, (KLASSEN, 1972, 1973 a).
Misalnya : OUABAIN adalah sekitar 40x lebih toksis pada tikus baru akhir dari tikus dewasa.
Didasarkan kepada kekurang mampuan yang hampir sempurna dari liver tikus yang baru lahir untuk menyingkirkan ouabain dari plasma.
Satu ketidak mampuan relatif yang serupa untuk mengekskresikan senyawa-senyawa asing yang lain telah ditunjukkan (KLASSEN, 1973 c).
Peningkatan perkembangan mekanisme ekskresi hepar dapat dikembangkan melalui pemberian perangsang-perangsang enzim mikrosom, KLASSEN : 1974 b).
LINTASAN-LINTASAN EKSKRESI yang lain : P A R U – P A R U :
Zat-zat yang pada suhu badan utamanya berbentuk fase gas, terutama diekskresikan oleh paru-paru. Karena cairan-cairan berada dalam kesetimbangan dengan fase gas, mereka juga bisa diekskresikan melalui paru-paru. Jadi jumlah cairan yang dikeluarkan oleh paru-paru dihubungkan ke tekanan uapnya.
Asas ini digunakan secara luas untuk penentuan ethanol dalam badan.
Cairan-cairan ynag sangat mudah menguap, seperti diethyl ether hampir semata-mata diekskresikan oleh paru-paru.
Tidak ada system-sistem pengangkutan khusus yang telah dijelaskan untuk ekskresi zat-zat toksis oleh paru-paru; mereka dikeluarkan melalui DIFFUSI SEDERHANA. Pengeluaran gas-gas asing terjadi mendekati perbandingan terbalik kecepatan pengambilan gas.
Gas-gas dengan kelarutan gas/darah yang rendah seperti ENTHYLENE cepat diekskresikan, sedangkan CHLOROFORM, yang memiliki kelarutan gas/darah yang sangat tinggi, diekskresikan sangat lambat oleh paru.
Jejak penghimpunan dari gas-gas anastesi yang sangat larut seperti HALOTHANE dan METHOXY FLURANCE bisa ditunjukkan dalam udara yang dihembuskan untuk selama-selama 2 sampai 3 minggu sesudah anasthesi selama beberapa jarak.
Penyimpangan yang lama ini akibat dari pengendapan.
Agent-agent dengan larut lemak yang tinggi pada jaringan lemak.
Jika gas itu memiliki kelarutan yang sangat rendah, kecepatan pengiriman dibatasi perfusi sedangkan gas-gas dengan satu kelarutan yang tinggi, kecepatan pengirimannya dibatasi pernafasan.
TRACTUS GASTRO INTESTINALIS :
Beberapa senyawa-senyawa toksis muncul dalam FAECES. Pemuncuan dalam faeces dapat didasarkan kesejumlah faktor-faktor :
1. Zat kimia itu tidak diserap dengan sempurna sesudah ditelan melalui mulut.
2. Dia diekskresikan kedalam empedu.
3. Dia disekresikan didalam ludah,didalam cairan sekresi lambung atau usus halus, didalam sekresi pancreas dan/atau
4. Dia disekresikan oleh tractus respiratorius dan kemudian ditelan.
Lambung dan usus halus secara normalnya mensekresi sekitar 3 liter cairan perhari pada manusia dan senyawa-senyawa asing dapat dikeluarkan bersamaan dengan cairan itu.
Walaupun pengangkutan aktif sudah disarankan untuk ekskresi senyawa-senyawa melalui lambung usus, umumnya difikirkan bahwa toksikan-toksikan memasuki isi-isi lambung usus melalui DIFFUSI PASSIF, juga nilai pKa toksikan dan tingginya pH merupakan penentu-penentu yang penting dalam cara ekskresi ini.
Ekskresi melalui lambung usus ini tampil untuk memainkan satu peran kecil didalam ekskresi bahan-bahan yang sangat toksis.
Untuk kepetingan yang mungkin lebih besar adalah kenyataan bahwa senyawa-senyawa dalam SLU (= saluran lambung usus) biasanya tidak toksis sebelum penyerapan, dan apabila mereka bisa dibuang dari SLU sebelum diserap, keracunan bisa dicegah.
Karena binatang-binatang pengerat tidak menanggapi agent-agent pembuat muntah, RED SQUILL merupakan satu pembunuh binatang pengerat yang relatif
aman, karena dalam spesies lain dia menghasilkan muntah dan toksikan dibuang dari badan sebelum masing-masing effek toksik dihasilkan.
CAIRAN CEREBRO SPINAL = CSF
Satu lintasan ekskresi yang khusus adalah pembuangan bahan-bahan toksis dari CFS.
Semua senyawa-senyawa dapat meninggalkan CNS dengan aliran bagian besar dari CSF menembus vili choriales.
Jika toksikan larut lipid dia dapat keluar menembus rintangan CSF.
Sebagai tambahan, toksikan-toksikan juga dapat dibuang dari CSF oleh satu pengangkutan aktif yang serupa dengan system angkutan diginjal untuk ekskresi ion-ion organic.
S U S U :
Sekresi senyawa-senyawa toksis kedalam susu sangat penting, karena : 1. Satu bahan toksis bisa melintas dari ibu ke anak yang disusui melalui air susu
ibu.
2. Senyawa-senyawa toksis dapat melintas dari lembu-lembu kemanusia melalui jalan ini.
Agent-agent toksis diekskresikan kedalam susu melalui diffusi sederhana dan karena susu lebih asam dari plasma (pH sekitar 6,5), senyawa-senyawa BASIS dapat dihimpun dalam susu sedangkan senyawa-senyawa asam mencapai satu konsentrasi yang lebih rendah dalam susu dari pada dalam air plasma.
Lebih penting lagi, satu bagian yang cukup besar dari susu adalah LIPID (3 – 5%), yang bahkan memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dalam kolostrum yang mengikuti satu persalinan dan beberapa xenobiotik-xenobiotik yang sangat larut dalam lipid jadi berhimpun dalam susu.
Senyawa DDT dab BIPHENIL-BIPHENIL poli chlorinated & poli brominated dihimpun dalam susu, dan ini dapat merupakan satu jalan ekskresi yang besar.
Logam-logam yang mirip Calcium seperti timah hitam dan agent-agent yang dapat membentuk ligand-ligand dengan calcium, juga dapat diekskresikan kedalam susu dalam satu jumlah yang layak.
KERINGAT & LUDAH
Secara kwantitatif kedua jalan ekskresi dari agent-agent toksis kepentingannya kecil.
Kembali, ekskresi tergantung atas diffusi dari agent-agent bentuk tak terionisir, larut lemak.
Senyawa-senyawa toksis diekskresikan kedalam keringat bisa menghasilkan dermatitis.
Bahan-bahan yang diekskresi dalam ludah memasuki mulut dimana biasanya mereka ditelan dan kemudian dijumpai untuk penyerapan melalui mulut lambung usus.
PHARMAKO KINETIKA :
Pada umumnya pengaruh satu agent kimia tertentu atas organisme hidup tergantung atas tingkatan bahan-bahan didalam jaringan dan lamanya dia tinggal. Waktu yang diperlukan untuk penghimpun ini ditentukan oleh :
- jumlah toksikan dimana seseorang berhubungan dengannya.
- lamanya pemaparan dan nasib zat-zat dalam badan karena metabolisme. -
Pharmako kinitika adalah pemahaman secara kwantitatif mengenai proses-proses metabolisme dari penyerapan ( = absorpsi) penyebaran (= distribusi), bio transformai (= perubahan secara biokimiawi), sampai ke penyingkiran (= eliminasi). Pemakaian bentuk-bentuk perhitungan untuk menjelaskan proses-proses ini membolehkan peramalan mengenai beban-beban tubuh, lamanya toksikan ada dalam tubuh sesudah pemaparan diakhiri dan informasi lain yang dapat membantu dalam penaksiran bahaya zat-zat kimia tersebut kepada manusia.
Gambar (3-6) menunjukkan satu contoh dari satu bentuk perjalanan waktu-concentrasi dari satu zat kimia didalam plasma sesudah penyerapan singkat (seperti injeksi intra vena atau penghirupan zat kimia yang mudah diserap.
Dengan senyawa-senyawa seperti ini, kumpulan titik-titik yang diturunkan dari satu logaritma dari konsentrasinya dalam plasma yang merupakan satu fungsi dari waktu dapat disesuaikan dengan satu garis tunggal yang menyarankan penyebaran yang cepat dari senyawa kedalam system satu bagian. Jadi penyingkiran dari tubuh dapat dijelaskan melalui kinetika golongan pertama.
Untuk senyawa-senyawa yang disingkirkan melalui kinetika golongan pertama, waktu yang dibutuhkan untuk penurunan separoh-separoh dari konsentrasi zat kimia itu dikenal sebagai waktu paroh atau penyingkiran sparoh dari zat kimia (= t1/2) dan tinggal tetap sampai semua zat kimia disingkirkan.
Jadi selama masing-masing waktu paroh, separoh dari toksikan dalam badan pada permulaan waktu paroh akan disingkirkan, dan karena itu secara teori,s atu toksikan yang disingkirkan melalui kinetika golongan satu tidak pernah disingkirkan secara sempurna.
Penyingkiran meliputi semua perubahan biokimia dan lintasan-lintasan ekskresi. Waktu paroh dari satu zat kimia dengan tanda-tanda khas penyingkiran golongan pertama adalah bebas dari dosis.
KONSTANTE KECEPATAN golongan pertama (= Kel ) yang jelas dapat diperoleh secara grafik dimana SLOPE dari kurva kehilangan dalam plasma = - Kel/2,303 atau dari hubungan berikut : K el = 0,693
T ½
VOLUME DITRIBUSI dari satu zat kimia adalah perbandingan diantara jumlah zat
kimia dalam badan dengan konsentrasi plasmanya.
Konstante ini tidak memiliki arti fisiologis langsung dan tidak merujuk ke volume yang sebenarnya.
Berbagai organ-organ dalam badan menghimpun kebanyakan toksikan-toksikan kesatu luas yang berbeda-beda, dan jika beberapa organ-organ memiliki satu kapasitas yang tinggi untuk membuang satu toksikan dari plasma, zat kimia akan menunjukkan satu volume distribusi yang jelas besar.
Volume distribusi yang jelas dapat dihitung melalui persamaan berikut : Vd = i.v.D / C 0 dimana : i.v.D = dosis intra vena
C0 =konsentrasi zat kimia dalam plasma segera sesudah injeksi, yang diperoleh melalui perkiraan dari kurva kehilangan dalam plasma kewaktu nol.
Satu cara yang lebih baik untuk penentuan Vd adalah dengan menggunakan hubungan :
Vd = i.v.D / (AUC0 K el
Dimana Area adalah luas total dibawah kurva (konsentrasi plasma versus waktu) yang digambarkan diatas kertas grafik. Ini biasanya ditentukan melalui penghitungan luas dibawah kurva dari waktu 0 (nol) ke titik waktu terakhir dimana plasma dikumpulkan melalui penambahan luas dari trapezium-trapezium yang dibentuk oleh masing-masing dua sample plasma yang berurutan.
( A = ½ ( C1+ C2) (t 2 – t1), dimana C1 dan C2 adalah konsentrasi-konsentrasi plasma dari zat kimia pada 2 interval-interval waktu yang berurutan dan (t2 – t1) adalah interval waktu diantara kedua sample darah ditambah luas dari kurva dari sample plasma terakhir ke tak terhingga, yang dihitung melalui hubungan berikut :
Area dari t * = C t * / Kel
Dimana C * t = titik data konsentrasi plasma terakhir.
Besaran kemana satu zat kimia DISERAP ( = F) dapat diperoleh melalui kemana dari luas dibawah kurva waktu versus plasma sesudah pemberian oral dan intra vena.
Fraksi yang DISERAP ( =F ) = AUC oral AUC i.v
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat.
Jumlah total zat kimia dalam badan pada setiap saat dapat dihitung melalui perkalian konsentrasi zat kimia dalam plasma dengan volume distribusi.
Jumlah total dalam badan = C * . Vd
Parameter pharmako kinetik yang lain yang selalu dihitung untuk satu toksikan adalah TOTAL BODY CLEARANCE.
Parameter ini serupa pengertiannya dengan RENAL CLEARANCE kecuali bahwa tubuh sebagai satu kesatuan yang bekerja sebagai satu system pembuangan zat kimia. Clearance ini merupakan jumlah dari clearance-clearance zat kimia oleh pelbagai organ-organ dan jaringan tubuh. Jadi dalam hal zat kimia yang disingkirkan hanya oleh ginjal dan perubahan biokimia di hepar, Total Body Clearance ( = Clb) adalah jumlah Clearance Ginjal dan Hepar.
Clb dapat dihitung melalui persamaan berikut : C l b = Vd . Kel = DOSE i.v
AUC 0
Konsentrasi satu zat kimia dalam plasma dan jaringan-jaringan lain dan jumlah zat kimia dalam badan sesudah pemaparan atau pemberian yang berulang-ulang, jelas merupakan faktor-faktor yang penting untuk dipertimbangkan dalam nilaian toksikologis dari satu zat.
Jika waktu paroh itu kecil dihubungkan ke pemaparan, zat itu bisa disingkirkan hampir sempurna selama interval ini, dan jumlah sesudah dosis-dosis yang berurutan secara praktis akan sama kenyang sesudah dosis permulaan.
Bila waktu paroh kira-kira sama atau lebih besar dari jarak waktu pemaparan, satu jumlah toksikan yang lumayan besar akan tertinggal dalam tubuh mendahului pemaparan-pemaparan kedua dan berikutnya, dan toksikan akan menumpuk (Gambar 3-7).
Gambar 3 – 7 :
Dengan menganggap bahwa bahwa proses-proses penyingkiran golongan pertama yang mengikuti satu dosis tunggal tidak berubah, penumpukan konsentrasi atau jumlah dalam badan, seperti ditunjukkan dalam gambar (3-7) turun naik diantara pemaparan-pemaparan.
Konsentrasi rata-rata pada puncak, C, dapat ditentukan oleh persamaan berikut : C = F. D
Vd Kel
Dimana adalah konstante interval waktu diantara pemberian atau pemaparan.
Beban badan rata-rata pada keadaan tetap (X) dijelaskan oleh hubungan berikut : X = C V d
Sering terjadi, sesudah pemberian satu zat kimia keseekor hewan, orang tidak melihat satu penyingkiran pangkat satu dari badan.
(yakni : perilaku kinetis dari satu system satu bagian), tetapi lebih merupakan satu penyingkiran berpangkat dua seperti yang ditunjukkan dalam gambar 3-8.
Penempatan obat dikatakan mengikuti satu bentuk dua bagian. Jika satu zat kimia diinjeksikan secara intra vena biasanya dia mengambil beberapa waktu sebelum disebarkan didalam tubuh. Selama fase DISTRIBUSI ( ), konsentrasi 2 zat-zat kimia dalam plasma akan berkurang lebih cepat dari fase sesudah distribusi ( ).
Fase Distribusi bisa berlangsung hanya dalam beberapa menit atau beberapa jam atau beberapa hari. Apakah fase distribusi ini jelas atau tidak, tergantung atas waktu dari sample-sampel plasma.
Jika satu zat kimia nasibnya dapat dijelaskan oleh satu bentuk 2 (dua) bagian, kumpulan titik-titik semilogaritma dari konsentrasi plasma sebagai satu fungsi dari waktu sesudah pemberian intra vena dapat dipecahkan kedalam komponen-komponen berpangkat dua.
Ini dapat dikerjakan secara grafik oleh methode dari sisa-sisa (juga disebut “FEATHERING”) sebagai ditunjukkan dalam gambar, dimana fase ( ) diperkirakan ke waktu nol (0) dan perbedaan diantara titik-titik yang teramati dan garis yang diperkirakan (diekstrapolasi) dikumpulkan untuk memebri garis baru ( ).
Slope-slope dari komponen berpangkat cepat ditandai sebagai - / 2.303 dan yang lambat sebagai - /2.303.
Perpotongan dari sumbu-sumbu konsentrasi ditandai A dan B.
Satu kemiringan pangkat dua dari zat kimia dari plasma biasanya membenarkan dari satu titik pandang pharmako kinetika-penampilan dari badan sebagai satu system yang terbuka, dua ruang atau bagian dan garis lurus. Dia biasanya dianggap bahwa zat kimia dibuang dari pusat atau ruangan plasma seperti ditunjukkan dalam gambar (3-9) alasan untuk anggapan ini adalah bahwa liver dan ginjal, tempat-tempat yang besar dari perubahan biokimia dan ekskresi, dilebur dengan baik dengan darah dan jadi dengan cepat dapat dicapai zat kimia didalam bagian pusat. Konstante-konstante kecepatan diantara kedua bagian-bagian ini dan ekskresi diberikan oleh persamaan berikut :
K21 = B + A A + B
Kel = --- K21
K12 = + - K21 - Kel
Perlu dicatat bahwa konstante kecepatan penyingkiran (Kel) dalam satu model 2 bagian tidak sama seperti pangkalan waktu paroh ( ) sebagaimana yang ada dalam satu model satu bagian.
Penentuan dari konstante-konstante kecepatan ini mengizinkan satu penilaian mengenai sumbangan relatif dari proses distribusi dan proses penyingkiran ke penampilan konsentasi zat kimia itu versus waktu dari zat kimia tersebut.
Yang jelas VOLUME PENYEBARAN (V d) dari satu zat kimia dalam satu system dua bagian dapat dihitung dari persamaan berikut :
D V d = ---
( AUC)
Penyingkiran dari beberapa zat-zat kimia boleh jadi lebih rumit dari apa yang dapat dijelaskan oleh satu model dua bagian, dan satu model banyak bagian boleh jadi diperlukan.
Toksikan yang disebarkan dengan lambat-lambat dan dilepaskan dari bagian-bagian dalam seperti dalam lemak dan tulang-tulang bisa memerlukan model-model banyak bagian.
KESIMPULAN :
Manusia berada dalam hubungan yang terus menerus dengan agent-agent toksis.
Agent-agent toksis ini ada dalam makanan yang dia makan, air yang diminum dan udara yang dihirup.
Tergantung pada sifat-sifat fisika dan kimia dari agent-agent toksis, mereka bisa diserap oleh saluran lambung usus, paru-paru, dan atau kulit. Untungnya, badan mempunyai kemampuan untuk memetabolisir dan mengeluarkan senyawa-senyawa ini kedalam urine, empedu dan udara. Bagaimana, bila kecepatan penyerapan melebihi kecepatan ekskresi, senyawa toksis akan menumpuk kesatu konsentrasi kritis dalam badan, dan akan terlihat effek dari agent tersebut.
KEPUSTAKAAN
1. Robert K.Murray.MD,PhD dkk : Harper’s Biochemistry Edisi ke 22 Toronto Doull, M.D,PhD Alih bahasa : dr.Andry Hartono EGC
2. John Doull,M.D,PhD : TOXICOLOGY : The Basic Science of Poisons Second Edition, Mc Millan Publishing Co, New York 1980
3. B.G.KATZUNG : FARMAKOLOGI DASAR DAN KLINIK Alih bahasa : dr.binawaty dkk : RGC 1986
4. GILEBRT W CASTELLAN : PHYSICAL CHEMISTRY, Second Edition Univ.of Maryland Addision Wesley Publishing Company 1971
