Makalah Biofarmasi Rectal DDS 3 61214

37 

Loading....

Loading....

Loading....

Loading....

Loading....

Teks penuh

(1)

1 BAB I

PENDAHULUAN

1.1.Latar Belakang

Rute per oral merupakan pemberian obat yang paling umum dalam penelitian dan pengembangan obat baru dan bentuk sediaan, tetapi pemberian oral tidak selalu menghasilkan efek yang diinginkan atau dapat diterima oleh pasien. Obat yang absorpsinya tidak baik di saluran gastrointestinal dan tidak stabil oleh enzim proteolitik merupakan beberapa masalah pada pemberian obat pada rute oral. Beberapa obat menyebabkan iritasi lokal pada lambung atau saluran gastrointestinal atas atau membutuhkan dosis lebih dari 500 mg. Populasi pasien tertentu, umumnya anak-anak, orang tua dan pasien yang sulit menelan, seringnya kesulitan untuk mengonsumsi tablet dan kapsul oral. Sebagai tambahan, pengobatan beberapa penyakit paling baik dilakukan dengan pemberian langsung pada tempat yang sakit, umumnya pada penyakit di mata, mulut, dermal, rongga oral, dan jaringan anorektal. Pemberian oral dapat digunakan untuk tujuan drug targeted untuk jaringan yang terkena penyakit, namun terpaparnya seluruh kompartemen tubuh pada pemberian obat melalui oral tidak efisien dan bisa memicu efek yang tidak diinginkan.

Pemberian obat rektal dapat diterima baik untuk penghantaran obat lokal dan sistemik. Pemberian obat rektal efektif digunakan untuk mengobati penyakit local pada area anorektal juga untuk menghasilkan efek sistemik sebagai alternatif dari pemberian oral. Obat-obat yang mengalami metabolismee lintas pertama ketika diberikan oral, masalah ini dapat diatasi dengan pemberian obat tersebut melalui rute rektal. Formulasi penghantaran obat melalui rektal terdapat dalam berbagai bentuk sediaan, antara lain supositoria, gel, aerosol, busa (foam), krim maupun controlled release. Meskipun pemberian obat secara rektal tidak dapat menjadi rute pemberian yang umumnya diterima, penggunaan teknologi penghantaran obat rektal untuk penggunaan tertentu dan masalah terapeutik tertentu memberikan rute penghantaran obat alternatif yang dapat sukses diterapkan dalam terapi obat.

1.2.Rumusan Masalah

a. Bagaimana mekanisme pelepasan obat pada penghantaran obat melalui rektum? b. Bagaimana mekanisme absorpsi obat pada penghantaran obat melalui rektum?

(2)

2 c. Faktor-faktor apa saja yang mempengaruhi absorpsi obat di rektum?

d. Bagaimana modifikasi dan optimasi absorpsi obat di rektum? e. Apa saja contoh produk obat rektal yang beredar di pasaran ? 1.3.Tujuan

a. Mahasiswa memahami mekanisme pelepasan obat pada penghantaran obat melalui rektum

b. Mahasiswa memahami mekanisme absorpsi obat pada penghantaran obat melalui rektum c. Mahasiswa memahami faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi di rektum

d. Mahasiswa memahami metode modifikasi dan optimasi absorpsi di rektum

e. Mahasiswa memahami mekanisme pelepasan dan absorpsi dari bentuk sediaan penghantaran obat rektal yang beredar di pasaran

(3)

3 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1.Anatomi Fisiologi Rektum

Panjang rektum kira-kira 15 cm, berakhir di anus. Tanpa adanya bahan fekal, rektum mempunyai sejumlah kecil cairan (kurang lebih 2 ml) dengan pH sekitar 7. Rektum diperfusi oleh vena hemorrhoid superior, tengah dan inferior. Vena hemorrhoid inferior (dekat dengan sfinkter anal) dan vena hemorrhoid tengah masuk ke dalam vena kava dan kembali ke jantung. Vena hemorrhoid superior bergabung dengan sirkulasi mesenterika, masuk ke dalam vena porta hepatika dan kemudian ke liver.

Gambar 1. Anatomi Pembuluh Darah di Rektum, 1: vena tengah rektal; 2 : tunica muscularis : stratum longitudinal; 3: otot levator ani; 4: vena inferior rektal; 5 : otot sfingter ani externus; 6 :

vena superior rektal; 7 dan 8 : plexus venosus rektalis (submukosus); 9 : kulit; 10 : vena marginalis (Aulton,2007)

Rektum berfungsi sebagai tempat penyimpanan sementara feses. Biasanya rektum ini kosong karena tinja disimpan di tempat yang lebih tinggi, yaitu pada kolon desendens. Jika kolon desendens penuh dan tinja masuk ke dalam rektum, maka timbul keinginan untuk buang air besar (BAB). Mengembangnya dinding rektum karena penumpukan material di

(4)

4 dalam rektum akan memicu sistem saraf yang menimbulkan keinginan untuk melakukan defekasi. Jika defekasi tidak terjadi, sering kali material akan dikembalikan ke usus besar, di mana penyerapan air akan kembali dilakukan. Jika defekasi tidak terjadi untuk periode yang lama, konstipasi dan pengerasan feses akan terjadi

2.2.Formulasi Rektal yang Tersedia a. Supositoria Padat

Supositoria padat merupakan bentuk sediaan yang paling umum digunakan untuk pemberian obat rektal dan lebih dari 98 % bentuk sediaan rektal berada dalam bentuk supositoria. Umumnya bentuk sediaan ini berbentuk torpedo yang terdiri dari basis lemak atau basis larut air yang beratnya bervariasi dari 1 g (anak-anak) sampai 2,5 g (dewasa). Komposisi supositoria disesuaikan dengan sifat fisikokimia obat dan profil pelepasan obat yang diinginkan. Obat-obat lipofilik biasanya diinkorporasikan ke dalam basis larut air sedangkan obat-obat hidrofilik diformulasikan ke dalam basis supositoria berlemak.

Secara teori, metode ini memaksimalkan pelepasan obat yang segera dari basis supositoria ke dalam lingkungan rektal atau kolon bagian bawah. Untuk supositoria yang dibuat dari basis berlemak, pelelehan harus terjadi secepat mungkin pada suhu mendekati suhu tubuh (37°C). Idealnya hasil pelelehan akan memiliki sifat mudah mengalir untuk menyediakan penutupan yang luas dan tipis pada jaringan rektal, sehingga meminimalkan efek lag time yang disebabkan karena pelepasan obat yang lambat dari basis supositoria. Supositoria larut air harus melarut pada suhu 37°C untuk memfasilitasi pelepasan obat dan absorpsi obat setelah itu. Baik supositoria basis lemak atau larut air, efek potensial dari obat yang diinkorporasikan pada pelelehan atau sifat kelarutan perlu untuk dievaluasi.

b. Larutan

Larutan, suspensi atau enema merupakan bentuk sediaan rektal yang terbatas penggunaannya. Hal ini disebabkan karena ketidaknyamanan penggunaannya dan kurangnya kepatuhan pasien. Pada banyak kasus, formulasi ini dimaksudkan untuk pemberian media pengontras dan imaging agents untuk roentgenografi saluran gastrointestinal bawah.

(5)

5 c. Gel/Busa/Salep

Penggunaan bentuk sediaan gel, busa (foams) atau salep untuk pemberian rektal dapat memberikan manfaat yang melebihi formulasi cair karena retensi bentuk sediaan pada saluran rektal mengurangi masalah kepatuhan pasien. Pelepasan obat dengan bentuk sediaan semisolid biasanya terbatas untuk indikasi lokal seperti hemorrhoid dan radang perut bawah (proctitis). Pelepasan obat dan aksi farmakologik setelahnya biasanya lebih cepat dengan formulasi semisolid dibandingkan dengan supositoria padat karena tidak ada waktu tunda (lag time) untuk pelelehan atau pelarutan. Miyazaki dkk, meneliti tentang gel thermoreversible dari polisakarida xyloglucan yang diperoleh dari biji tamarind. Cairan yang mengandung 1-2 % xyloglukan membentuk gel pada temperatur 27-32°C. Suhu kemudian diturunkan dengan peningkatan konsentrasu xyloglukan. Profil pelepasan in vitro untuk indometasin dan diltiazem dikarakterisasi. Pelepasan indometasin yang lambat dari gel secara in vitro dibuktikan secara in vivo dimana diperoleh puncak absorpsi yang lebih luas dan waktu tinggal yang lebih panjang. Dari hasil penelitian tersebut diperoleh tidak ada perbedaan bioavailibilitas yang signifikan antara formulasi gel thermal dengan supositoria konvensional indometasin.

Ryu dkk meneliti tentang supositoria mukoadhesif cair yang dikombinasikan dengan senyawa bioadhesif dengan polimer thermal gelling. Hidroksipropilselulosa, polivinilpirolidon, carbopol, polikarbofil dan natrium alginate digunakan sebagai polimer bioadhesif dalam polimer thermal gelling yang terdiri atas poloxamer 407 dan poloxamer 188. Suhu saat terjadi gel antara 30-36°C diperoleh dengan tekanan mukoadhesif antara 430-5800 dyne/cm2. Dengan propanolol sebagai senyawa model, bioavailabilitas meningkat dengan peningkatan tekanan mukoadhesif dan jarak migrasi bentuk sediaan diturunkan. Dengan demikian tidak terdapat hubungan langsung antara bioavailabilitas dan suhu terbentuknya gel. Natrium alginat dan polikarbofil memberikan tekanan mukoadhesif terbesar dan memberikan perbaikan yang signifikan pada bioavailabilitas propranolol.

d. Formulasi Pelepasan Terkontrol (Controlled-release)

Formulasi pelepasan terkontrol dirancang untuk melepaskan zat aktif dengan cara yang terkontrol dan terus-menerus. Hidrogel menunjukkan sistem polimerik yang dapat

(6)

6 diterima pada uji klinis pada manusia untuk penghantaran terkontrol antipirin dan teofilin. Sistem penghantaran osmotik terkontrol juga terbukti berguna untuk penghantaran obat yang berefek sistemik dibandingkan dengan pemberian intravena. Karena ukuran keterterimaan total dari formulasi rektal secara signifkan melebihi ukuran yang mungkin untuk formulasi oral, pemberian rektal untuk tujuan pelepasan terkontrol memberikan manfaat yang signifikan. Faktor yang membatasi adalah kebutuhan untuk menginkoporasikan zat pengontrol yang dirancang untuk mengatur pelepasan obat yang secara sgnifikan akan meningkatkan ukuran total dari bentuk sediaan. Bentuk sediaan untuk orang dewasa yang dapat diterima adalah sampai 2,5 g, jumlah obat yang bisa diformulasi dalam bentuk sediaan pelepasan terkontrol bisa 2-3 kali lebih besar dari formulasi oral. Untuk beberapa zat terapeutik, jumlah obat yang lebih tinggi ini memberikaan keuntungan yang tidak diperoleh lewat rute oral.. Pengembangan dan pemasaran bentuk sediaan rektal pelepasan terkontrol masih belum menguntungkan karena masih enggannya pasien untuk menggunakan rute ini dan masalah kepatuhan pasien.

2.3.Masalah Fisiologis dan Farmasetik Berkaitan dengan Penghantaran Obat Rektal a. Pertimbangan Anatomi Rektum

Tidak seperti usus halus dan kolon bagian atas kolon, pembuluh darah yang terdapat pada saluran rektal tidak seluruhnya langsung menuju suplai darah ke hati. Vena hemorrhoidal bawah dan tengah dari bypass rektum, merupakan sirkulasi portal selama lintas pertama menuju sirkulasi umum, mengizinkan obat yang diserap mendesak efek sistemik disebabkan oleh metabolisme dan ekskresi via mekanisme hepatik. Saluran rektal juga dikosongkan oleh sirkulasi limfatik yang luas yang memfasilitasi absorpsi dan paparan sistemik dari obat yang terserap. Walaupun villi dan mikrovilli tidak terdapat pada jaringan rektum dan kolon, luas permukaan yang mencukupi mengizinkan absorpsi dari obat yang permeable. Kurangnya motilitas pada rektum dan kolon, menyediakan keuntungan tambahan untuk mempertahankan gradient konsentrasi yang maksimal pada permukaan absorpsi. Bersamaan dengan terbatasnya volume cairan pada bagian bawah kolon, umumnya 2-3 ml dari cairan inert mucus jika tanpa adanya feses, lingkungan yang statis dari rektum dan kolon bagian bawah menyediakan area

(7)

7 untuk mempertahankan konsentrasi obat yang lebih tinggi daripada di usus halus. Sisi negatifnya bagi potensi absorpsi, kompleks persimpangan interselular lebih ketat di kolon dan rektum dibadingkan usus halus, yang bisa menurunkan kesempatan bagi obat-obat yang larut dalam air dan berukuran kecil untuk berpermeasi ke ruang interselular dan mendapatkan akses ke sirkulasi sistemik tanpa melewati membran selular.

b. Biokimia

Metabolisme selular dari obat, saat mereka melewati sawar mukosa pada rektum atau kolon, dapat diharapkan sama seperti pada usus halus karena peralatan dasar metabolic intraselular sama pada sel epitel. Perbedaan utama pada metabolisme obat terjadi pada enzim-enzim dimana obat terpapar pada lumen usus dan membran apical dari lapisan sel epitel. Karena kolon dan rektum tidak memiliki fungsi cerna, tidak terdapat enzim lumen, yang secara aktif diekskresikan oleh usus halus bagian atas. Sehingga, obat yang tidak stabil oleh enzim proteolitik seperti peptida dan protein memiliki stabilitas yang lebih besar jika dilepaskan pada rektum atau kolon bagian bawah.

Penelitian yang dilakukan Saffran et al. menunjukkan bahwa vasopressin, peptida yang menjadi subyek hidrolisis proteolitik, lebih aktif ketika diberikan melalui rute rektal dibandingkan rute oral. Absorpsi rektal yang signifikan pada hormon pertumbuhan dan insulin juga ditunjukkan dengan bantuan zat peningkat absorpsi. Pembawa untuk vitamin juga terdapat pada jaringan usus halus. Pembawa ini tidak terdapat pada mekanisme transport di jaringan kolon dan rektal sehingga senyawa seperti asam amino, sakarida dan vitamin dan senyawa lain yang memiliki struktur yang mirip dan membutuhkan pembawa untuk absorpsinya mengurangi absorpsinya di rektal. pH pada kompartemen rektal umumnya netral, antara 7 sampai 8, dengan kapasitas dapar yang minimal jika dibandingkan dengan usus halus. Supositoria atau larutan diformulasi untuk mempertahankan pH spesifik yang bertujuan untuk mengoptimalksan absorpsi obat pada pH tersebut. Hal ini menguntungkan untuk obat yang sifat permeasinya optimal pada pH mendekati netral. Hal yang perlu diingat adalah untuk menjaga pH permukaan membrane epitel, pada rentang pH 6,0-6,5.

2.4.Keuntungan Penghantaran Obat Rektal

(8)

8 b. Rute rektal aman dan nyaman bagi pasien usia lanjut dan muda

c. Pengenceran obat diminimalkan karena volume cairan residu rendah d. Rektum umumnya kosong

e. Adjuvant absorpsi memiliki efek lebih jelas daripada di saluran pencernaan bagian atas f. Enzim degradatif dalam lumen rektal beradapadakonsentrasi yang relatif rendah

g. Terapi dapat dengan mudah dihentikan

h. Eliminasi lintas-pertama (first-pass elimination) obat oleh hati dihindari sebagian

Rute rektal sering digunakan ketika pemberian bentuk sediaan melalui mulut tidak sesuai, misalnya, dengan adanya mual dan muntah, pada pasien tidak sadar, jika menderita penyakit pada pencernaan bagian atas yang dapat mempengaruhi absorpsi obat, atau jika rasa obat tidak menyenangkan atau tidak stabil oleh asam.

2.5.Kerugian Penghantaran Obat Rektal

a. Kurangnya keterterimaan dan kepatuhan pasien

Pemberian supositoria yang kurang nyaman bagi pasien menurunkan kepatuhan pasien. b. Potensi untuk hilangnya obat

Setidaknya ada dua masalah umum yang dapat menyebabkan hilangnya obat pada pemberian rektal. Pertama, untuk absorpsi yang efektif, sediaan harus tertahan dalam rektum, sehingga jika sediaan atau bagiannya hilang dari rektum, absorpsi obat akan menurun. Kedua, terdapat kemungkinan obat atau beberapa eksipien penting berinteraksi dengan isi rektum seperti feses atau cairan rektum. Hal ini dapat menurunkan absorpsi obat dan mengurangi keefektifan obat.

c. Terbatasnya cairan dalam rektum

Jumlah cairan rektum sekitar 3 ml, jumlah yang kecil jika dibandingkan dengan jumlah cairan di saluran gastrointestinal ketika obat diberikan secara oral. Volume cairan yang sedikit tersebut dapat membatasi pelarutan obat, khususnya yang memiliki kelarutan dalam air yang rendah. Hal ini juga menjadi masalah apabila pelarutan pembawa merupakan rate determining step pada pelepasan obat dari pembawa.

d. Formulasi

Terdapat begitu banyak variabel dan pertimbangan formulasi yang dapat menyebabkan kesulitan dalama absorpsi obat melalui rektal, termasuk pelelehan dan sifat pencairan

(9)

9 pembawa. Kelarutan obat dalam pembawa, ukuran partikel obat, kapasitas penyebaran pembawa, viskositas pembawa dan eksipien pada suhu rektum, dan kemungkinan retensi obat oleh eksipien, semua itu dapat mempengaruhi kecepatan pelepasan dan selanjutnya absorpsi obat. Lebih jauh lagi, pKa obat, pH cairan rektum, adanya dapar, dan kapasitas dapar pada cairan rektum juga koefisien partisi dari obat mempengaruhi absorpsi obat dan harus dipertimbangkan saat memformulasi supositoria atau bentuk sediaan rektal yang lain. Suhu penyimpanan, waktu dan kondisi penyimpanan ditemukan memberikan efek baik pada stabilitas dan sifat pelepasan obat dari bentuk sediaan rektal. Setiap pertimbangan faktor-faktor di atas menyebabkan kesulitan dalam formulasi, pembuatan dan distribusi dari sediaan rektal.

e. Biaya

Supositoria dan bentuk sediaan rektal lain memerlukan biaya yang lebih banyak untuk penyiapan dan pencampuran dibandingkan tablet sederhana.

2.6. Mekanisme Pelepasan Obat Melalui Rektum

Lima puluh persen aliran darah dari rektum memintas sirkulasi portal (melalui hati-biasanya pada rute oral), sehingga biotransportasi obat oleh hati dikurangi. Bagian obat yang diabsorpsi dalam 2/3 bagian bawah rektum langsung mencapai vena cava inferior dan tidak melalui vena porta. Keuntungan pemberian melalui rektal (juga sublingual) adalah mencegah penghancuran obat oleh enzim usus atau pH dalam lambung.

Supositoria, yang dipakai secara rektal mengandung zat aktif yang tersebarkan (terdispersi) di dalam lemak yang berupa padatan pada suhu kamar tetapi meleleh pada suhu sekitar 35ºC, sedikit di bawah suhu badan. Jadi setelah disisipkan ke dalam rektum sediaan padat ini akan meleleh dan melepaskan zat aktifnya yang selanjutnya terserap dalam aliran darah.

(10)

10 Gambar 2. Mekanisme Pelepasan Zat Aktif dari Basis Supositoria (Aulton, 2007)

Secara rektal supositoria digunakan untuk distribusi sistemik, karena dapat diserap oleh mukosa dalam rektum. Aksi kerja awal dapat diperoleh secara cepat, karena obat diabsorpsi melalui mukosa rektal langsung masuk kedalam sirkulasi darah, serta terhindar dari pengrusakan obat dari enzim didalam saluran gastro-intestinal dan perubahan obat secara biokimia didalam hepar. Obat yang diabsorpsi melalui rektal beredar dalam darah tidak melalui hati dahulu hingga tidak mengalami detoksikasi atau biotransformasi yang mengakibatkan obat terhindar dari tidak aktif.

Penyerapan direktum dapat terjadi dengan tiga cara yaitu: a. lewat pembuluh darah secara langsung

b. lewat pembuluh getah bening

c. lewat pembuluh darah secara tidak langsung melalui hati.

Penyerapan hanya terjadi pada pembuluh darah secara langsung lewat inferior dan vena intermedier yang berperan dan membawa zat aktif melalui vena iliaca ke vena cava inferior. Menurut Quecauviller dan Jund bahwa penyerapan dimulai dari vena haemorrhoidalles inferior terutama vena haemorrhoidalles superior menuju vena porta melalui vena mesentricum inferior. Saluran getah bening juga berperan pada penyerapan rektal yaitu

(11)

11 melalui saluran toraks yang mencapai vena subclavula sinistra. Menurut Fabre dan Regnier pengaruh tersebut hanya berlaku pada obat-obat yang larut lemak.

Mukosa rektum dalam keadaan tertentu bersifat permeabel sempurna. Penyerapan rektum kadang-kadang lebih baik dari penyerapan bukal. Selain itu penyerapan juga tergantung pada derajat pengosongan saluran cerna jadi tidak dapat diberlakukan secara umum. Bahkan bebrapa obat tertentu tidak diserap oleh mukosa rektum. Banyak obat yang tidak diresorbsi secara teratur dan lengkap dari rektum, sebaiknya diberikan dosis yang melebihi dosis oral dan digunakan pada rektum kososng, akan tetapi setelah obat diresorbsi efek sistemisnya lebih cepat dan lebih kuat dibandingkan per oral, berhubung vena-vena bawah dan tengah dari rektum tidak tersambung pada sistem porta dan obat tidak melalui hati pada peredaran darah pertama, sehingga tidak mengalami perombakan FPE (first pass effect). Pengecualian adalah obat yang diserap dibagian atas rektum dan oleh vena rektalis superior disalurkan ke vena portae dan kemudian ke hati, misalnya thiazinamium.dengan demikian penyebaran obat di dalam rektum yang tergantung dari basis supositoria yang digunakan, dapat menentukan rutenya kesirkulasi darah. Supositoria dan salep juga sering kali digunakan untuk efek lokal pada gangguan poros-urus, misalnya wasir.

2.7. Absorpsi Obat Melalui Rektum

Terdapat beberapa faktor yang harus diatasi untuk obat dapat diserap setelah pemberian rektal. Jika obat diberikan dalam bentuk supositoria, pelelehan atau pencairan basis harus terjadi dan hal ini akan menentukan penyebaran dosis ke seluruh rektum. Obat juga harus melarut pada cairan rektal yang jumlahnya terbatas, antara 1 ml sampai 3 ml. Jumlah obat yang tersedia untuk diserap bisa dikurangi oleh isi lumen, adsorpsi isi lumen dan defekasi. Obat kemudian harus berdifusi melewati air dan lapisan mucus menuju epithelium.

Obat bisa diserap melalui sel epitel atau melalui tight junction, dengan mekanisme transport pasif. Vena balik dari kolon dan vena di rektum atas merupakan vena portal menuju ke hati. Jika obat diberikan pada bagian atas rektum, maka obat akan diangkut ke sistem portal dan akan mengalami metabolisme lintas pertama di hati. Satu-satunya cara menghindari metabolisme lintas pertama adalah memberikan obat pada bagian bawah rektum.

(12)

12 Absorpsi obat melalui epitel rektal melibatkan dua rute transport yaitu rute transelular dan rute paraselular. Mekanisme pengambilan pada rute transelular bergantung pada lipofilisitas sedangkan rute paraselular adalah difusi obat melalui ruang antara sel-sel epithelial. Absorpsi rektal dari obat bergantung pada beberapa sifat obat seperti koefisien partisi dan ukuran molecular. Koefisien partisi yang kecil, ukuran molecular yang besar, muatan dan kemampuan pembentukan ikatan hydrogen yang tinggi adalah faktor-faktor yang menyebabkan absorpsi yang rendah dari obat. Faktor lainnya adalah adanya feses yang bisa mengubah absorpsi obat. Larutan, suspensi dan supositoria merupakan bentuk sediaan yang umum untuk pemberian rektal. Kandungan rektal umumnya bersifat basa dan larutan basa biasanya cepat diserap dibandingkan larutan yang bersifat asam. Larutan berair dan alkohol diserap dengan cepat sedangkan suspensi dan supositoria absorpsinya lambat dan kontinyu. Metode utama yang digunakan untuk memperbaiki absorpsi rektal dari obat termasuk :

 Modifikasi formulasi untuk memperbaiki tahap pelarutan dari obat-obat yang kelarutannya dalam air kurang baik.

 Modifikasi fungsi barrier dari mukosa membran rektal.

 Modifikasi kimia dari obat untuk meningkatkan koefisien partisi.

2.8. Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Absorpsi Rektal

Faktor – faktor yang mempengaruhi absorpsi obat per rektal : a. Faktor Fisiologis

Rektum mengandung sedikit cairan dengan pH 7,2 dan kapasitas daparnya rendah. Epitel rektum keadaannya berlipoid, maka diutamakan permeabel terhadap obat yang tak terionisasi. Jumlah obat yang diabsorpsi dan masuk ke peredaran darah umumnya tergantung dimana obat itu dilepas direktum.

b. Faktor Fisika Kimia dari Obat atau Basis

Urutan peristiwa yang menuju absorpsi obat melalui daerah anorektal secara diagram adalah sebagai berikut :

Obat dalam pembawa → Obat dalam cairan – cairan kolon → Absorpsi melalui cairan rektal. Bila jumlah obat dalam cairan renal ada diatas level yang menentukan laju maka peningkatan konsentrasi obat yang nyata tidak mempunyai peranan dalam mengubah laju

(13)

13 absorpsi obat yang ditentukan. Tetapi konsentrasi obat berhubungan dangan laju penlepasan obat dari basis supositoria. Adanya surfaktan dapat atau tidak dapat mempermudah absorpsi tergantung pada konsentrasi dan interaksi obat yang mungkin terjadi. Ukuran partikel obat secara langsung berhubungan dengan laju absorpsi.

Koefisien partisi, ukuran molekular, muatan (terionisasi-tidak terionisasi) dan kemampuan pembentukan ikatan hydrogen merupakan faktor fisika kimia obat yang mempengaruhi absorpsi obat di rektum.

2.9. Pencegahan Metabolisme Lintas Pertama

Pemberian obat melalui rektal sebagian bertujuan untuk mencegah metabolisme lintas pertama di hati. Vena superior rektal yang terdapat pada bagian atas rektum menuju vena portal dan hati sedangkan vena inferior dan tengah rektum yang terdapat di bagian bawah rektum dan memasuki vena cava inferior dan tidak melewati hati sebelum memasuki sirkulasi umum. Sehingga obat yang diberikan pada bagian bawah rektum tidak melewati hati dan menghindarkan terjadinya metabolisme lintas pertama hepatik dan meningkatkan sirkulasi sistemik. Hal ini telah diteliti dan dibuktikan dnegan lidokain, obat yang klirens hepatiknya tinggi.

Ketika lidokain dalam bentuk sediaan pelepasan terkontrol osmotik, diberikan pada bagian bawah rektum menghasilkan konsentrasi yang rendah dari metabolit lintas pertama lidokain dan konsentrasi yang tinggi dari lidokain. Hal ini merupakan indikasi penurunan eliminasi lintas pertama. Hasil yang sama ditemukan dengan propanolol dan juga peningkatan bioavailabilitas rektal dari morfin pada pria. Bisa disimpulkan bahwa eliminasi lintas pertama hepatik bisa dihindari dengan pemberian obat pada bagian bawah rektum.

2.10.Karakteristik dan Pengaturan Absorpsi

a. Modifikasi atau Kontrol Absorpsi Obat Rektal

 Partisi pH

Mekanisme absorpsi dari rektum sama dengan bagian –bagian pada saluran gastrointestinal, yaitu difusi pasif. Obat diserap paling baik melalui mukosa rektal dalam bentuk tidak terionisasi atau netral. Obat-obat dengan koefisien partisi yang tinggi (lebih lipofilik) cenderung diabsorpsi lebih baik. Jika obat bisa berada dalam

(14)

14 bentuk tidak terionisasi pada pH fisiologik, faktor-faktor lainnya tetap, maka absorpsi bisa diperbaiki.

 Kelarutan

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, volume cairan dalam rektum sangat kecil. Pada banyak kasus, dipercaya bahwa obat harus dilarutkan dulu dalam cairan rektal agar dapat diabsorpsi. Hal ini membutuhkan kelarutan obat yang sangat tinggi untuk obat bisa diserap dengan efisien dari rektum. Voigt dan Falk melaporkan hubungan langsung antara kelarutan dalam air dengan kecepatan pelepasan untuk 35 senyawa yang berbeda. Umumnya, ketika senyawa berada dalam bentuk kelarutan yang relative rendah (asam netral) atau dalam bentuk yang lebih larut air (contohnya, garam natrium), kelarutannya lebih tinggi dan kecepatan melarutnya juga lebih tinggi dalam cairan rektal, sehingga absorpsinya lebih baik. Faktor ini harus diseimbangkan dengan fakta bahwa bagian yang tidak terionisasi cenderung lebih cepat melewati mukosa rektal. Kelarutan obat juga mempengaruhi pemilihan basis supositoria atau pembawa lainnya. Umumnya, obat harus memiliki kecenderungan yang kecil untuk tetap tinggal dalam pembawa saat pembawanya meleleh atau melarut. Oleh karena itu biasanya disarankan bahwa obat-obat yang larut air paling baik diberikan dalam pembawa yang berlemak dan senyawa yang lebih lipofilik pada pembawa yang larut air.

 Ukuran molekular

Semakin kecil ukuran molekul obat, semakin siap atau cepat obat tersebut diabsorpsi. Untuk molekul-molekul yang besar, beberapa tipe transport terfasilitasi atau penggunaan zat peningkat penetrasi (penetration enhancers) dapat meningkatkan absorpsi obat dari rektum juga rute penghantaran obat yang lain.

 Muatan

Molekul yang bermuatan kurang efektif untuk melewati mukosa rektal dibandingkan molekul yang netral. Hal ini bisa diatasi dengan memodifikasi pH atau dengan mengizinkan zat yang bermuatan untuk berinteraksi dengan molekul atau ion yang lain yang membantu menetralisir muatan. Pasangan ion, sebagai contoh, dapat digunakan untuk mengatasi masalah ini. Dari sudut pandang kelarutan zat yang

(15)

15 bermuatan umumnya lebih disukai. Zat peningkat penetrasi bisa memperbaiki penghantaran obat-obat yang larut dalam air.

 Adsorpsi non-spesifik

Sifat permukaan dari padatan dapat mempengaruhi secara signifikan obat tersebut ketika mencapai antarmuka antara pembawa dan cairan rektal. Jumlah pembasahan, yang ditunjukkan dengan sudut kontak, yang terjadi atau berubah pada saat tegangan antarmuka akibat interaksi dengan surfaktan dalam pembawa atau cairan rektal bisa berefek pada disolusi dan selanjutnya absorpsi obat. Hal ini seringnya meningkatkan ketersediaan obat. Di sisi lain, adsorpsi atau pembentukan kompleks dengan surfaktan dapat menurunkan ketersediaan obat an absorpsinya.

 Penyebaran formula yang diberikan

Untuk absorpsi obat yang optimal, merupakan hal yang penting untuk supositoria atau pembawa meleleh atau melarut dengan cepat dan tersebar pada seluruh dinding rektum. Oleh karena itu sifat rheologik dari pembawa dapat memberikan efek yang signifikan pada pelepasan obat dan kemampuan obat untuk kontak dengan mukosa rektal. Beberapa studi menganjurkan viskositas pembawa merupakan hal yang sangat penting untuk pelepasan obat dari pembawa. Walaupun sifat sebar menentukan secara langsung area dimana pelepasan dari pembawa terjadi dan kemudian absorpsi, terdapat juga kesulitan bahwa konsentrasi dan aktivitas termodinamika obat bisa menurun jika tersebar terlalu banyak dan tersebar sampai bagian atas rektum. Hal ini dapat menyebabkan absorpsi pada vena hemorrhoidal atas dan menuju ke sirkulasi darah dan meningkatkan metabolisme lintas pertama.

 Optimalisasi Absorpsi Obat

- Enhancing agents (Zat Peningkat)

Lebih dari 20 tahun, berbagai zat telah diidentifikasi secara signifikan mampu meningkatkan permeabilitas dari saluran gastrointestinal untuk absorpsi obat. Kerja peningkat absorpsi dari berbagai adjuvant pembantu absorpsi antara lain, asilkarnitin, asilkolin, salisilat, garam empedu, derivate fenotiazin, enamin dan asam-asam lemak. Zat pengkhelat kuat dan fenotiazin meningkatkan absorpsi rektal baik senyawa dengan bobot molekul tinggi maupun rendah dengan rasio absorpsi yang konstan melalui rute paraselular. Dietilmaleat meningkatkan

(16)

16 absorpsi rektal dari senyawa bobot molekul rendah melalui rute transelular. Berbagai salisilat, dietil etilen malonat, dan berbagai macam asam-asam lemak ditemukan meningkatkan absorpsi baik melalui rute paraselular dan transelular. Pemberian obat rektal cocok menggunakan zat peningkat absorpsi.

Dengan menggunakan zat-zat seperti asilkarnitin dan asilkolin, peningkatan yang efektif pada permeabilitas dan peningkatan absorpsi hanya terjadi sementara yaitu 30-60 menit, sehingga sangat penting untuk obat dan zat peningkat absorpsi berada pada penghalang mukosa pada waktu yang bersamaan dengan konsentrasi yang cukup untuk memberikan efek perubahan permeabilitas. Motilitas yang rendah dan terbatasnya isi cairan pada kompartemen rektum merupakan kondisi ideal. Jika diberikan secara oral, zat peningkat absorpsi kurang efektif dibandingkan dengan diberikan rektal, hal ini disebabkan karena motilitas yang tinggi dan pengenceran obat dan enhancer. Penentuan rancangan dan kinerja dari supositoria solid rektal harus memiliki profil pelepasan dari kedua zat tersebut (obat dan enhancer agents) sehingga menambah kerumitan dalam proses formulasi.

- Kontrol pH

pH cairan rektal memiliki efek yang penting dalam absorpsi obat dari rektum. Karena cairan rektal memiliki kapasitas dapar yang relative rendah dan volume cairan rektal yang kecil, dapat diperkirakan bahwa kandungan bentuk sediaan rektal akan sangat mengontrol pH rektum selama pemberian. Berdasarkan hal ini, formulator dapat menggunakan karakteristik pH dari obat dan memasukkan dapar yang cocok dan bahan tambahan lain dalam bentuk sediaan untuk mengontrol pH. Suatu penelitian melaporkan bahwa larutan dengan kapasitas dapar 0,1 sudah cukup untuk mempertahankan pH sekitar 5,9 selama perfusi pada manusia. Pada penelitian ini, pH kembali ke nilai normal dengan kecepatan sekitar 1,5 unit pH per menit, yang diikuti dengan pengeluaran perfusat. Tubuh tampaknya mencoba untuk mempertahankan pH pada permukaan penyerapan tetapi dibutuhkan sedikit waktu untuk mengembalikan pH ke pH

(17)

17 normal setelah pemberianbentuk sediaan rektal yang memiliki kapasitas dapar yang signifikan.

- Solubilizing agents

Diperkirakan bahwa solubilizing agents dapat meningkatkan kecepatan pelepasan obat dari basis supositoria, mungkin dengan memodifikasi viskositas dan tegangan antarmuka pembawa dengan cairan rektal. Sebagai tambahan solubilizing agent atau surfaktan juga dapat memberi efek pada penyalutan mucus dari membrane rektal. Zat ini dapat meningkatkan absorpsi dengan mengurangi ketebalan lapisan yang harus dilewati oleh obat atau bertindak seperti penetration enhancer dengan meningkatkan permeabilitas membrane dengan merusak mukosa rektal. Nishihata dkk melaporkan bahwa natrium lauril sulfat berinteraksi dengan fraksi lipoidal dari membran rektal dengan efek yang irreversible dalam waktu yang singkat. Untuk basis yang berminyak, solubilisasi, dengan pengurangan viskositas pembawa, dapat memperbaiki penghantaran obat rektal

- Viscosity modifiers

Tekanan lumen pada mukosa rektal bisa bekerja sebagai shearing stress dan mempengaruhi sifat rheologis dari zat yang memiliki sifat plastik atau pseudoplastis. Viskositas merupakan hal yang sangat penting untuk pelepasan obat dari supositoria ketika bahan yang meleleh merupakan cairan Newtonian. Umumnya, semakin rendah viskositas, semakin cepat dan semakin sempurna pelepasan obat dari pembawa dan semakin tinggi absorpsi obat.

2.11. Zat-zat Peningkat Absorpsi di Rektum

Kebutuhan untuk menemukan rute non-invasif pada pemberian protein dan peptide telah membuat perhatian terfokus pada rute pemberian yang lain. Penghantaran obat peptide protein melalui rektal memberikan keuntungan sebagai berikut: Tingkat aktivitas protease yang rendah pada daerah pankreatik dan pencegahan metabolisme lintas pertama. Akan tetapi bioavailabilitas protein dan peptide terapeutik melalui pemberian rektal rendah tanpa adanya zat peningkat absorpsi. Berbagai bahan tambahan yang membantu absorpsi dengan mekanismenya dijelaskan di bawah ini.

(18)

18 Terdapat begitu banya penelitian mengenai aksi dari asam amino enamin (fenilalanin dan fenilglisin) dari betadiketon (etilasetoasetat) untuk meningkatkan absorpsi rektal. Karena enamin absorpsinya cepat dan kemampuan pengkhelat dari etilasetoasetat dan turunan enamin, banyak penelitian yang dilakukan untuk mengetahui kemampuan turunan enamin sebagai bahan tambahan untuk membantu absorpsi obat. Pembentukan asam amino dengan etilasetoasetat dalam larutan air meningkat dengan peningkatan pH larutan. Kerja peningkat absorpsi dari turunan enamin pada absorpsi rektal tikus dari CMZ (antibiotic hidrofilik) bergantung pada kemampuan pembentukan enamin. Kerja dari enamin terjadi selama periode yang pendek disebabkan karena absorpsi enamin yang sangat cepat dan degradasi pada tempat aksi (hidrolisis pada fase air). Peningkatan insulin dalam serum setelah pemberian rektal dari supositoria insulin yang mengandung enamin terjadi sangat cepat, tetapi hilangnya insulin dalam serum juga terjadi sangat cepat. Ketika supositoria enamin tanpa insulin diberikan setelah 20 menit pemberian supositoria insulin yang mengandung enamin, peningkatan konsentrasi insulin dalam serum diamati setelah pemberian kedua supositoria enamin. Hasilnya adalah periode waktu selama enamin meningkatkan absorpsi rektal insulin sangat pendek. Studi detail mengenai mekanisme untuk kerja enamin sebagai bahan tambahan belum dilaporkan.

Enamin bisa meningkatkan absorpsi rektal dari senyawa dengan bobot molekul yang relative besar seperti insulin bahkan kerjanya lebih kuat pada obat yang bobot molekulnya relative kecil. Perhatian utama untuk turunan enamin dalam penggunaannya untuk pengembangan formulasi adalah stabilitas enamin sendiri. Pada banyak kasus, enamin bisa mengalami hidrolisis yang sangat cepat pada nilai pH netral atau lebih rendah dan pada basis supositoria yang mengandung lembap.

 Salisilat dan turunannya

Telah banyak laporan mengenai penggunaan salisilat dan derivatnya sebagai bahan pembantu dalam meningkatkan absorpsi rektal dari antibiotic hidrofilik dan polipeptida. Kerja peningkatan absorpsi oleh salisilat bergantung pada konsentrasinya pada tempat aksi. Salisilat dan derivatnya membantu absorpsi baik senyawa dengan bobot molekul tinggi maupun rendah. Analog salisilat seperti 5-metoksisalisilat (5MSA) juga dapat meningkatkan absorpsi. Permeabilitas dari biru trypan dalam bentuk enema mikro di lumen rektal ditingkatkan oleh salisilat pada konsentrasi 2 %.

(19)

19 Bioavailabilitas rektal dari antibiotic bergantung baik pada konsentrasi bahan pembantu dan bentuk sediaan. Basis lipofilik supositoria merupakan pembawa yang baik untuk penghantaran beberapa obat antibiotic yang menghasilkan biovailabilitas rektal yang baik. Penggunaan basis lipofilik supositoria akan memudahkan untuk mempertahankan konsentrasi yang tinggi dari bahan pembantu di kompartemen rektal jika dibandingkan denan mikro enema yang larut air, karena salisilat lebih mudah larut jika diberikan dalam bentuk garam natrium.5MSA telah dilaporkan merupakan bahan peningkat absorpsi yang lebih kuat jika dibandingkan dengan salisilat. Pelelehan basis trigliserida terjadi sangat cepat, oleh karena itu pelepasan dan pelarutan baik bahan pembantu dan antibiotic juga terjadi sangat cepat pada saluran rektal. Baik salisilat dan 5MSA meningkatkan absorpsi rektal dari insulin, heparin, gastrin dan pentagastrun yang diberikan dalam bentuk mikroenema pada tikus.

Kerja salisilat yang menghambat agregasi sel bila dihubungkan dengan kerja adjuvant dari salisilat dalam meningkatkan rute transport paraselular pada konsentrasi salisilat yang tinggi. Salisilat menghambat agregasi sel dengan dua mekanisme, yaitu salisilat dapat memodifikasi fungsi permukaan sel yang disebabkan oleh pengikatan aresenazo III dan/atau inaktivasi calmodulin dengan menurunkan konsentrasi Ca2+ pada sitosol. Salisilat terutama diangkut melalui sel-sel epitel pada konsentrasi rendah, namun salisilat dalam konsentrasi tinggi diangkut lewat rute interselular yang dicapai pada dosis terapeutik. Salisilat dan 5MSA menghambat metabolisme dari laktat menjadi piruvat pada siklus TCA. Oleh karena itu, pemberian salisilat atau 5MSA dengan insulin dalam supositoria bisa memicu efek terapeutik sinergis demikian juga dengan efek peningkat absorpsi. Salisilat dan 5MSA merupakan adjuvant yang aman yang telah dibuktikan melalui studi sitologi.

 Asam-asam lemak

Ada banyak laporan mengenai kerja peningkat (enhancers) dari asam-asam lemak pada absorpsi rektal dan usus halus. Asam-asam lemak rantai sedang menunjukkan kerja yang paling efektif sebagai adjuvant yang membantu absorpsi pada ampisilin dan antibiotic hidrofilik untuk penghantaran rektal. Kerja peningkat absorpsi dari asam-asam lemak bergantung pada koefisien partisi. Koefisien partisi optimal adalah log P =4,2.

(20)

20 Pengambilan asam-asam lemak ke dalam jaringan rektal merupaka faktor kunci potensi asam-asam lemak sebagai adjuvant pembantu absorpsi.

 Zat pengkhelat kuat (Strong chelating agents)

Zat pengkhelat yang kuat seperti EDTA dan EGTA dapat berfungsi sebagai bahan peningkat absorpsi. Zat pengkhelat bekerja dengan menghambat agregasi dari sel-sel epitel usus dengan menghilangkan atau menutupi Ca2+ pada permukaan sel-sel epitel usus. EDTA meningkatkan transport baik antipirin (senyawa yang bobot molekul relative kecil) merah fenol (bobot molekul relative besar). Kerja peningkat transport dari EDTA dihambat oleh ouabain yang merupakan penghambat Na+K+ATPase.

 Mekanisme dari absorption enhancers

Mekanisme dimana absorption enhancers memperbaiki absorpsi dari protein dan peptide adalah termasuk dengan peningkatan fluiditas membrane, perluasan dari ruang interselular, solubilisasi dari membrane mukosa, peningkatan flux air, dan pengurangan viskositas pada lapisan mucus pada semua permukaan mukosa.

2.12 Zat Terapeutik yang diberikan rektal 1) Antikonvulsan

Sebelum ini satu-satunya metode yang tersedia untuk memperoleh efek terapi segera dari obat antikonvulsan untuk epilepsi hanya melalui rute intravena. Namun pemberian intravena memiliki beberapa masalah teknis dalam pemberiannya sehingga bentuk sediaan rektal menjadi alternatif rute pemberian obat. Diazepam sangat cepat diserap dari larutan yang diberikan rektal dalam pembawa propilenglikol-air-etanol pada sukarelawan sehat. Formulasi supositoria diazepam efektif dan aman untuk pencegahan kejang pada anak-anak sehingga formulasi dengan pelepasan yang tidak segera bisa digunakan untuk terapi profilaksis. Pada pasien epilepsi dewasa, 10 mg diazepam dalam 2 ml larutan intravena diberikan secara rektal dan konsentras obat dalam serum sebanding dengan pemberian oral dari tablet 10 mg. Bioavailabilitas rektal mencapai 81 %.

Klonazepam, diberikan secara rektal dalam bentuk suspensi 2,2 sampai 3,8 ml dalam campuran propilenglikol-air, juga mengandung asam asetat,etanol dan benzilalkohol (Rivotril) menunjukkan absorpsi yang sangat cepat. Natrium valproat

(21)

21 diserap sempurna, meskipun tidak cepat, dengan pemberian mikroenema aqueous (waktu maksimum = 2,2 jam) pada sukarelawan sehat. Bioavailabilitas rektal natrium valproat lebih baik dibandingkan sediaan tablet salut enteric. Suspensi yang mengandung 200 mg karbamazepin yang mengandung 30 % sorbitol menunjukkan bioavailabilitas rektal 80 % yang relative sama dengan suspensi oral.

2) Pengobatan pra-operasi dan induksi anestesi

Pengobatan pra-operasi biasanya diberikan secara parenteral, namun rute ini kurang nyaman untuk anak-anak sehingga perlu dicari rute pemberian yang lebih baik. Pemberian midazolam secara rektal menghasilkan aksi sedative yang memuaskan 30 menit setelah pemberian pada anak-anak. Penggunaan methoheksital melalui rute rektal untuk induksi anestesi pada anak-anak dipertimbangkan pada literature terakhir. Pada anak-anak dengan usia antara 2 sampai 7 tahun, anestesi diberikan melalui pemberian rektal larutan 15 mg/kg methoksital. Konsentrasi puncak plasma berada antara 1-6 mg/L dicapai dalam waktu 7 sampai 15 menit yang mengindikasikan absorpsi yang sangat cepat. Walaupun bioavailabilitasnya berada antara 8 sampai 32 %,, induksi anestesi yang memuaskan dicapai pada 90 % pasien anak-anak.

3) Analgetik dan antiarthritis

Pemberian oral analgesik narkotik untuk pengobatan paska operasi dan nyeri pada kanker sering menyebabkan mual dan muntah atau kondisi pasien yang buruk. Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa morfin yang diberikan rektal memiliki bioavailabilitas yang bervariasi dibandingkan injeksi intramuscular, 30-70 % jika diberikan dalam gel yang mengandung amilum, dan 40-88 % dari supositoria padat berlemak. Peningkatan pH dari mikroenema rektal morfin dari 4,5 menjadi 7,4 secara signifikan meningkatkan jumlah absorpsi obat. Hidrogel juga digunakan sebagai pembawa untuk morfin, menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah dan tertahan dibandingkan pemberian intramuskular.

Metadon yang diberikan rektal memiliki kecepatan pengambilan yang sama dengan larutan oral, tetapi bioavailabilitasnya lebih rendah. Penggunaan pelarut glikofurol meningkatkan kecepatan dan jumlah absorpsi metadon pada sediaan mikroenema. Absorpsi rektal dari asam asetilsalisilat sangat bergantung pada tipe

(22)

22 formulasi yang diberikan, dengan hasil paling baik diberikan oleh mikroenema aqueous (20 ml pada pH 4). Sebaliknya faktor pH pada mikroenema parasetamol tidak penting. Parasetamol sangat baik diabsorpsi ketika diberikan intrarektal, walaupun absorpsinya lebih lambat dibandingkan larutan oral. Indometasin diserap sangat cepat ketika diberikan secara rektal, walaupun bioavailabilitasnya lebih rendah dari kapsul oral. Naproksen, ibuprofen dan ketoprofen sangat baik diabsorpsi melalui rektal. Diflunisal memiliki bioavailabilitas 55 % jika diberikan dalam bentuk suspensi rektal, namun bisa ditingkatkan menjadi 70-80% menggunakan kosolven (glikofural) atau dengan didapar pada pH 7,0. Pengontrolan pH penting untuk mengoptimalkan kelarutan dari berbagai obat, sebagai contoh, kodein, ketika diberikan dalam larutan pada pH 9, absorpsinya lebih baik dibandingkan dengan pada pH 4,3.

4) Antiemetik

Antiemetik yang diberikan oral memiliki banyak kekurangan sehinggal pemberian rektal dari alizaprid, prometazin dan metoklorpramid diteliti. Pemberian rektal alizaprid dalam bentuk supositoria menghasilkan rata-rata bioavailabilitas 61 % dibandingkan bolus intravena. Baik alizaprid dan prometazin memiliki profil absorpsi yang lebih lambat pada pemberian rektal dibandingkan pemberian oral dan intramuscular. Prometazin juga meyebabkan iritasi rektal yang cukup signifikan. Pada manusia, mikroenema aqueous memberikan absorpsi yang sangat cepat dan bioavailabilitas absolute sempurna. Keuntungan lain dari pemberian metoklorpramid secara rektal adalah tidak terjadinya metabolisme lintas pertama.

5) Zat Antibakteri

Metronidazol digunakan luas untuk profilaksis dan pengobatan infeksi bakteri anaerob. Untuk alasan praktis dan ekonomi, dikembangkan formulasi rektal metronidazol. Obat ini diserap dengan sangat cepat tetapi tidak sempurna dalam formulasi suspensi. Ampisilin penyerapannya tidak baik pada rektum dan dapat menyebabkan iritasi mukosa dan diare.

6) Xantin

Absorpsi teofilin dari larutan rektal sama dengan larutan oral, danumumnya terjadi sangat cepat dan sempurna. Meskipun demikian, absorpsi dari supositoria bisa bervariasi dan tidak sempurna. Menariknya, teofilin sangat baik diabsorpsi ketika

(23)

23 diberikan melalui rectal osmotic delivery device, meskipun jumlah air yang tersedia di rektum sangat rendah.

7) Obat-obat pada penyakit inflammatory bowel disease

Mesalazine adalah zat yang aktif secara local dari sulfasalazin yang digunakan dalam pengobatan inflammatory bowel disease. Obat ini dilepaskan dari bentuk sediaan oral di kolon oleh bakteri yang memecah ikatan azo. Obat ini sering diberikan dalam bentuk enema, umumnya pada pasien dengan penyakit ulcerative colitis pada kolon. 8) Obat kardiovaskular

Penghantaran obat kecepatan terkontrol dari nifedipin oleh osmotic delivery device pada sukarelawan sehat menghasilkan konsentrasi plasma tunak, dengan penurunan tekanan darah tanpa menyebabkan takikardia reflex.

(24)

24 BAB III

PEMBAHASAN

Supositoria padat merupakan bentuk sediaan konvensional yang paling sering digunakan untuk pemberian obat rektal. Bentuk sediaan supositoria merupakan 98 % bentuk sediaan rektal yang tersedia di pasaran, bentuk sediaan lainnya termasuk enema rektal, larutan dan krim rektal. Supositoria memberikan banyak keuntungan dibandingkan sediaan oral dan parenteral, antara lain pencegahan metabolism lintas pertama, dapat digunakan pada pasien yang sulit menelan, anak-anak dan orang tua, kemudian kurang menimbulkan nyeri. Namun supositoria padat yang konvensional sering menimbulkan rasa kurang nyaman bagi pasien dan penolakan dari pasien untuk menggunakannya. Selain itu, jika pada pemberian supositoria padat tanpa sifat mukoadhesif, sediaan mencapai ujung kolon, maka obat akan mengalami metabolism lintas pertama. Dari sudut pandang industri, supositoria padat juga cukup sulit untuk diproduksi dan ditangani karena membutuhkan proses pemanasan untuk melelehkan supositoria dan pengisiannya ke dalam wadah.

Untuk mengatasi masalah-masalah dari bentuk sediaan rektal yang konvensional seperti supositoria padat maka dikembangkan sistem penghantaran obat rektal yang baru seperti supositoria cair yang membentuk gel pada suhu tubuh dan memiliki sifat mukoadhesif maupun supositoria sustained release (SR) untuk mempertahankan kadar obat dalam darah.

Reanmongkol dkk (2011) meneliti tentang sifat fisikokimia, pelepasan in vitro dan in vivo serta evaluasi dari supositoria tramadol HCl dan gel rektal tramadol HCl. Supositoria tramadol dibuat dengan dua formula dengan basis yang berbeda yaitu Witepsol dan PEG, sedangkan gel rektal tramadol dibuat dua formulasi menggunakan basis poloxamer dan basis hidroksietilselulosa.

Hasil pengujian in vitro pelepasan obat, supositoria Tramadol dengan basis PEG menunjukkan pelepasan Tramadol yang cepat dan sempurna, dalam waktu 15 menit sedangkan basis Witepsol pelepasan Tramadol 93 % dalam waktu 120 menit. Pelepasan Tramadol dari gel rektal sangat cepat dan sempurna baik dengan basis poloxamer dan hidroksietilselulosa, waktu pelepasan obat adalah 15 menit untuk kedua basis hal ini disebabkan karena baik Tramadol HCl dan basis larut dalam air sehingga pelepasannya cepat. Gel rektal menggunakan poloxamer memiliki kekuatan gel yang lebih baik

(25)

25 dibandingkan hidroksietilselulosa. Supositoria dalam bentuk cair harus memiliki kekuatan gel yang sesuai sehingga tidak bocor atau keluar dari anus setelah pemberian. Poloxamer memiliki gaya mukoadhesif yang lebih besar terhadap membrane mukosa rektal dibandingkan hidroksietilselulosa. Hal ini mengindikasikan sediaan dengan poloxamer memiliki kontak yang lebih kuat terhadap membran mukosa rektal.

Gaya mukoadhesif adalah gaya dimana supositoria cair berikatan dengan lapisan mucus rektal pada suhu 36,5° Karena lapisan mucus terdiri dari rantai oligosakarida dengan asam sialik, polimer dengan gugus hidrofilik seperti karboksil dan hidroksil dapat berikatan kuat dengan rantai oligosakardia, menghasilkan gaya bioadhesi yang kuat. Semakin kuat gaya mukoadhesif, dapat mencegah supositoria yang telah menjadi gel mencapai ujung atas kolon, yang merupakan jalur metabolism lintas pertama. Tetapi jika gaya mukoadhesif berlebihan, gel dapat merusak membran mukosa rektal. Oleh karena itu supositoria cair harus memiliki gaya mukoadhesif yang seimbang.

Gambar 2. Persentase Tramadol HCl yang dilepaskan dari basis supositoria PEG dan Witepsol H15 pada berbagai waktu.

Penggunaan poloxamer sebagai basis supositoria cair juga diteliti oleh Abbas, dkk (2013) yang meneliti tentang pembuatan supositoria cair yang menjadi gel in situ dari Klorokuin fosfat. Tujuan penelitian ini adalah untuk membuat formulasi supositoria cair yang membentuk gel pada suhu tubuh, memiliki kekuatan gel yang sesuai sehingga tidak bocor dari anus setelah pemberian dan memiliki gaya biadhesif sehingga tidak mencapai ujung atas

(26)

26 kolon dan mencegah terjadinya metabolisme lintas pertama. Poloxamer digunakan karena larutannya menunjukkan fenomena “reverse thermal gelation” yaitu pada suhu rendah berbentuk larutan dan membentuk gel pada saat suhu meningkat. Poloxamer juga tidak menyebabkan kerusakan pada membrane mukosa. Selain itu pada formula ditambahkan polimer mukoadhesif seperti PVP K 30, Carbopol 934 P dan Polycarbophil untuk memperbaiki waktu retensi dalam rectum.

Penggunaan polimer bisa menyediakan banyak adhesive sites dan rantai polimer untuk interpenetrasi dengan musin dan menghasilkan kekuatan mukoadhesif yang lebih besar. Mekanisme peningkatan efek mukoadhesif dari polimer yang berbeda-beda mungkin berhubungan dengan pengikatan hydrogen antara basis supositoria cair dengan membrane mukosa lewat gugus karboksil pada polimer mukoadhesif.

Tabel 1. Suhu pembentukan gel, kekuatan gel, daya mukoadhesif dan persentase kandungan obat dari Klorokuin fosfat pada gel in situ

Hasil pengujian pelepasan obat secara in vitro menunjukkan bahwa dengan peningkatan konsentrasi polimer mukoadhesif dari 0,3% b/b sampai 0,9% b/b difusi obat menurun dari 100,48 % menjadi 98,52 % untuk PVP; 96,52 % menjadi 90,45 % untuk Carbopol 934 P; dan 95,2 menjadi 89,06 % untuk Polycarbophil.

(27)

27 Tabel 2. Data pelepasan in vitro pada berbagai model matematika

Gambar 3. Profil pelepasan obat in vitro dari Supositoria Cair

Pada formulasi yang mengandung Carbopol dan Polycarbophil pelepasan obat menurun dengan peningkatan konsentrasi polimer tetapi pada PVP tidak terjadi penurunan pelepasan obat dengan peningkatan konsentrasi polimer. Polycarbophil memiliki penghambatan tertingi yang disebabkan karena kekuatan mukoadhesif dan viskositasnya yang tinggi. Struktur gel lebih rapat dan bertindak sebagai barrier yang resisten untuk pelepasan obat. Formulasi yang mengandung Carbopol 934P memperlihatkan kecepatan pelepasan obat yang sedang selama periode 8 jam. Dari hasil penelitian disimpulkan bahwa difusi merupakan mekanisme utama dari pelepasan obat supositoria cair dan karena nilai koefisien difusi yang diamati berada

(28)

28 pada rentang 0,339 dan 0,671 mengindikasikan bahwa pelepasan obat dari formulasi mengikuti mekanisme transport Fickian.

Ranjita dan Kamalinder (2010) meneliti tentang supositoria Parasetamol menggunakan basis Suppocire dengan atau tanpa bahan tambahan surfaktan. Hasil pengujian in vitro pelepasan obat, disolusi obat dari basis Suppocire tanpa surfaktan lambat tetapi dengan penambahan surfaktan seperti Labrasol, SLS, DOSS dan aerosil terjadi peningkatan pelepasan obat.

Kecepatan pelepasan obat dari supositoria dipengaruhi oleh karakteristik dari bahan tambahan yang digunakan, suhu leleh basis, suhu rectum dan karakteristik hidro-lipofilik dari supositoria. Karakteristik pelepasan obat yang rendah tidak hanya disebabkan karena degradasi obat atau interaksinya dengan basis. Faktor penting lainnya yang dapat mempengaruhi pelepasan obat adalah sifat penyerapan air dari basis yang dapat memfasilitasi penetrasi media disolusi ke dalam basis yang menyebabkan pembasahan dan desorpsi yang memadai bagi obat. Sehingga dapat dinyatakan bahwa sifat hidrofilik dari basis Suppocire membantu pelepasan obat parasetamol.

Tabel 3. Jenis surfaktan dan konsentrasi yang ditambahkan ke dalam formulasi supositoria Surfaktan Konsentrasi (% w/w) SLS 0,5 dan 1 DOSS 0,5 dan 1 Labrasol 2 dan 5 Lesitin 1 Miglyol 812 10 Aerosil 1 dan 2 CPGMC 2 dan 5 Span 80 2

(29)

29 Tabel 4. Hasil Evaluasi Supositoria Parasetamol yang disiapkan menggunakan Suppocire

Tabel 5. Komposisi dan evaluasi supositoria dengan basis Suppocire

Dari hasil penelitian diperoleh bahwa semakin tinggi konsentrasi surfaktan, pelepasan obat menurun. Hal ini disebabkan karena micellar entrapment dari obat, yang menyebabkan perlambatan pelepasan obat. Meskipun surfaktan pada konsenrasi optimum tidak mempengaruhi pelepasan obat, inkorporasnya ke dalam supositoria masih berguna karena memiliki efek yang mempercepat absorpsi obat.

(30)

30 Peneliti menyimpulkan bahwa penambahan surfaktan ke dalam basis Suppocire untuk pembuatan supositoria padat menghasilkan efek yang bergantung pada tipe dan konsentrasi yang digunakan. Penambahan DOSS dan aerosil menunjukkan pelepasan obat yang diperpanjang sedangkan penambahan Labrasol dan C PGM menghasilkan pelepasan obat yang lebih cepat.

Supositoria konvensional merupakan sediaan pada suhu kamar dan meleleh atau bahkan melarut pada suhu rektal. Pelepasan obat dari supositoria bisa berbeda-beda tergantung pada sifat fisikokima dan sifat dari basis yang digunakan. Jika obat dilepaskan dalam jumlah yang besar dari basis yang dipilih dan beberapa kali pemberian dibutuhkan untuk mempertahankan efek terapeutik, merupakan hal yang penting untuk memperlambat pelepasan obat dan membuatnya ditahan pada periode waktu yang panjang. Strategi yang dapat dilakukan adalah dengan memformulasi sediaan sustained release (SR).

Eman dkk (2012) meneliti tentang supositoria Sustained Release untuk Atenolol. Supositoria padat ditambahkan viscosity modifier seperti polimer-polimer selulosa pada basis atau menginkorporasi obat dalam mikrosfer dan mendispersikannya ke dalam basis. Niosome sebagai vesicular bilayer drug carriers baik digunakan untuk supositoria SR. Penambahan surfaktan non ionik tertentu pada basis supositoria larut air dapat meningkatkan struktur proniosomal yang membentuk vesikula niosomal selama hidrasi. Sebagai tambahan, terdapat laporan bahwa proniosom dapat meningkatkan stabilitas obat dan memperpanjang waktu pelepasan obat. Studi ini memperkirakan bahwa inkorporasi surfaktan non ionic pada basis lemak bisa membentuk emulsi dengan dapar pada suhu 37 ˚C. Emulsi terbentuk dengan lambat selama basis meleleh dan bercampur dengan air di rectum yang akan memperlambat kecepatan pelepasan obat.

Dalam penelitian ini, supositoria dibuat dalam dua formulasi. Formula yang pertama dibuat dengan penambahan HPMC dengan konsentrasi 5%-30% b/b diinkorporasikan ke dalam supositoria basis WH15 atau PEG melalui teknik fusi. Sedangkan formula yang kedua menambahkan Span 60 dengan atau tanpa kolesterol dilelehkan dengan WH15 atau PEG. Rasio basis dengan campuran ampifilik dijaga pada perbandingan 1:1. Massa yang telah homogeny kemudian dituang ke dalam cetakan dan dibiarkan untuk mengeras pada suhu ruangan. Adanya zat ampifilik seperti Span 60 dalam basis lemak dapat menghasilkan bentuk yang disebut supositoria tipe emulsi. Pada sisi lain, PEG adalah basis larut air dan

(31)

31 adanya zat ampifilik dapat menghasilkan vesikula niosomal selama proses hidrasi, sehingga bentuk ini bisa disebut supositoria proniosomal.

Tabel 6. Komposisi Supositoria Atenolol dengan berbagai formulasi

Pelepasan Atenolol dari basis supositoria yang berbeda-beda ditunjukkan pada gambar 2. Berdasarkan gambar 2 jelas bahwa obat pelepasannya baik pada basis hidrofilik maupun hidrofobik. Persentase obat yang dilepaskan setelah 4 jam adalah 103.8%, 91.3%, 88.8%, and 85.1% from WH15, PEGIII, PEGII, and PEGI. Hasil ini mungkin dikarenakan Atenolol memiliki koefisien partisi yang rendah (log Poctanol/water=0.23) sehingga merupakan obat yang sangat hidrofilik. Selain dari hasil pengujian juga terlihat jelas bahwa perbedaan dalam

(32)

32 pelepasan obat tidak menggunakan basis PEG dengan konsentrasi yang bervariasi. Hanya terdapat perbedaan 6 % antara basis dengan pelepasan tertinggi (PEG III) dan basis dengan pelepasan terendah (PEG I). Berdasarkan hasil tersebut, basis PEG III dipilih untuk pembuatan supositoria SR. Hasil pengujian menyatakan bahwa baik basis PEG hidrofilik dan basis lipofilik witepsol cocok digunakan untuk formulasi supositoria SR untuk Atenolol. Untuk mengontrol pelepasan Atenolol dari basis supositoria, digunakan HPMC dan Sp60/CH dan hal ini dievaluasi. Hasil evaluasi terdapat pada gambar 3-6. Penambahan HPMC pada basis supositoria PEG III dengan konsentrasi 10 % dan 20 % menunjukkan pola yang sama dengan yang diperoleh menggunakan formula PEG III murni. Namun pada konsentrasi HPMC 30 %, pelepasan Atenolol menurun sampai 50 % setelah 4 jam.

Hasil sebelumnya dikarenakan peningkatan hidrofilisitas dari basis PEG karena penambahan HPMC pada konsentrasi yang lebih rendah, sedangkan konsentrasi HPMC yang tinggi menyebabkan viskositas matriks meningkat membentuk struktur jaringan dan menghalangi difusi obat. Penambagan HPMC pada WH15 menunjukkan pola yang lebih baik dimana pelepasan Atenolol secara linear menurun dengan peningkatan konsentrasi HPMC. Pelepasan Atenolol menurun dari 94 % menjadi 22 % ketika konsentrasi HPMC ditingkatkan dari 5 % sampai 30 % pada basis WH15.

Penurunan kecepatan pelepasan obat disebabkan karena modifikasi viskositas yang dimiliki oleh sifat gelling pada kompenen gelling. Sifat mukoadhesi dari HPMC juga membuat formulasi ini lebih menjanjikan sebagai formulasi rektal SR.

Span 60 memiliki kemampuan untuk membentuk dalam air struktur vesikula bilayer yang disebut niosom. Sebagai sistem penghantaran obat, niosom dapat memperlambat pelepasan obat dengan penjebakan obat baik pada struktur bilayer atau pada kompartemen aqueous. Inkorporasi Span 60 ke dalam basis PEG IIII menghasilkan supositoria dengan penampilan yang baik dan sifat fisikokimia yang dapat diterima seperti yang tercantum pada tabel 2. Supositoria yang dihasilkan merupakan tipe proniosom dimana vesikula niosom terlihat pada foto setelah hidrasi dan ditampilkan pada gambar 1. Dispersi yang sempurna dari supositoria diiukuti dengan penambahan dapar panas menghasilkan disperse niosom dan efisiensi penjebakan dari Atenolol ke dalam niosom. Dari tabel 3 jelas terlihat bahwa efisiensi penjebakan Atenolol menurun dari 96,8 % menjadi 66 % ketika persentase kolesterol meningkat dari 0 % hingga 50 %. Enkapsulasi yang tinggi dari Atenolol mungkin berperan

(33)

33 dalam kelarutan obat dalam campuran lemak sebelum rekonstitusi dengan dapar yang melekatkan obat pada lapisan ganda lemak. Ketika Atenolol melekat pada lapisan ganda, ia akan berkompetisi dengan kolesterol untuk posisi pada struktur lapisan ganda dan hal ini menyebabkan penurunan efisiensi penjebakan obat dengan peningkatan konsentrasi kolesterol. Pelepasan Atenolol dari supositoria proniosomal bisa dijelaskan berdasarkan efisiensi penjebakan obat. Gambar 5 menunjukkan penurunan yang besar pada kecepatan pelepasan Atenolol ketika Span 60 diinkorporasikan ke dalam supositoria PEG dengan tidak adanya kolesterol (sekitar 17 % setelah 4 jam). Persentase pelepasan Atenolol meningkat sampai 38 % setelah 4 jam ketika kolesterol ditingkatkan sampai 50 % dari konsentrasi lemak total. Dengan peningkatan persentase obat yang tidak terjebak kecepatan pelepasan Atenolol meningkat.

Inkorporasi Span 60 ke dalam basis lemak WH15 tidak membentuk niosom selama hidrasi karena media minyak yang berlebihan yang menghambat penggabungan surfaktan menjadi struktur lapisan ganda (Gambar 1). Emulsi terbentuk dan mempengaruhi pelepasan Atenolol. Gambar 6 menunjukkan penurunan kecepatan pelepasan Atenolol dari 103 % menjadi 34 % ketika Span 60 ditambahkan pada basis WH15 dengan tidak adanya kolesterol. Sekali lagi, penambahan kolesterol meningkatkan kecepatan pelepasan obat dari 34 % pada konsentrasi kolesterol 0 % sampai 96 % pada konsentrasi kolesterol 50 %. Hal ini disebabkan karena meningkatnya lipofilisitas basis ketika kolesterol ditambahkan (Figure 6). Seperti yang telah disebutkan sebelumnya koefisien partisi obat yang rendah menyebabkan pelepasan obat yang sangat cepat dari basis lemak.

(34)

34 Gambar 4. Profil Pelepasan Atenolol dari berbagai Formulasi

(35)

35 Dari hasil penelitian tersebut peneliti menyimpulkan bahwa sediaan supositoria Sustained Release dapat digunakan untuk meningkatkan absorpsi dan memperpanjang serta mempertahankan kadar obat dalam darah dan efek farmakologinya. Supositoria SR dapat dibuat dengan polimer mukoadhesif seperti HPMC, teknologi proniosomal dalam basis hidrofilik PEG atau emulsifikasi basis witepsol dengan Span 60. Supositoria tipe proniosomal yaitu campuran witepsol dengan Span 60 dan campuran witepsol dengan HPMC menunjukkan sediaan yang tidak mengiritasi, pelepasan yang lambat dan memperpanjang efek antihipertensi dari Atenolol yang lebih baik dibandingkan pemberian oral maupun rektal dari formula pelepasan cepat.

Pengembangan sistem penghantaran obat rektal telah menghasilkan bentuk sediaan rektal yang tidak hanya dalam bentuk supositoria padat yang konvensional dan memiliki banyak masalah dari segi formulasi, produksi dan kenyamanan penggunaan pasien. Bentuk sediaan sistem penghantaran obat rektal yang telah dikembangkan antara lain supositoria cair gel in situ dan supositoria sustained release yang memiliki kelebihan dibanding sediaan rektal konvensional dalama hal pengaturan kecepatan pelepasan obat, peningkatan absorpsi dan bioavailabilitas obat.

(36)

36 BAB IV

PENUTUP A. Kesimpulan

Penghantaran obat rektal bertujuan antara lain untuk mencegah kerusakan obat di saluran gastrointestinal, menghindari efek metabolisme lintas pertama dan untuk pasien yang kesulitan untuk menelan. Formulasi untuk penghantaran obat rektal antara lain supositoria padat, enema, larutan, suspensi, gel, salep dan sediaan controlled release. Penghantaran obat rektal bisa menjadi alternatif pemberian obat untuk meningkatkan absorpsi dan bioavailabilitas obat.

Nasib obat dalam tubuh ketika diberikan dalam bentuk sediaan supositoria padat adalah basis supositoria meleleh atau melarut dan melepaskan zat aktif, kemudian zat aktif melarut dalam cairan rektum, kemudian diserap pada membran mukosa rectum menuju sirkulasi sistemik atau memberi efek lokal. Dalam bentuk supositoria cair, penambahan poloxamer akan membuat supositoria berbentuk gel ketika masuk ke dalam rectum karena peningkatan suhu sehingga mencegah terjadinya kebocoran dan mencegah sediaan mencapai ujung atas kolon, gel melarut dalam cairan rectum kemudian obat dilepaskan melalui mekanisme difusi. Sediaan supositoria sustained release dimaksudkan untuk meningkatkan absorpsi dan memperpanjang efek farmakologi obat. Supositoria SR dapat dibuat dengan polimer mukoadhesif, teknologi proniosomal dalam basis hidrofilik atau emulsifikasi basis lemak dengan surfaktan non ionic yang bekerja dengan penjebakan obat pada lapisan ganda yang terbentuk yang memperlambat pelepasan obat.

Absorpsi pada penghantaran obat rektal bergantung pada faktor fisiologis seperti isi rektum dan pH juga faktor fisikokimia obat dan basis seperti koefisien partisi, kelarutan, ukuran molekular, dan muatan. Untuk meningkatkan dan mengoptimalkan absorpsi pada penghantaran obat rektal bisa dilakukan melalui modifikasi formulasi untuk memperbaiki tahap pelarutan dari obat-obat yang kelarutannya dalam air kurang baik, modifikasi fungsi barrier dari mukosa membran rektal, modifikasi kimia dari obat untuk meningkatkan koefisien partisi. Penambahan surfaktan dan polimer mukoadhesif dapat mengubah kecepatan pelepasan obat tergantung tipe surfaktan, polimer serta basis yang digunakan.

(37)

37 DAFTAR PUSTAKA

Abbas, Z. Aditya,N.,Swamy, N. 2013. Fabrication and in vitro Evaluation of Mucoadhesive, Thermoreversible, in situ Gelling Liquid Suppository of Chloroquine Phosphate. Indian Journal of Novel Drug Delivery. Diakses dari http://www.ijndd.com/apr-jun2013/1.%20Research%20article IJNDD%20Apr-Jun%202013_60-70_SWAMY%20NGN.pdf pada tanggal 22 November 2014

Aulton, M. 2007. Pharmaceutics:The Science of Dosage Form Design. Churchill Livingstone. London

Baviskar, P.dkk. 2013. Drug Delivery on Rectal Absorption : Suppositories. International Journal of Pharmaceutical Science Review and Research. Diakses dari http://www.mdpi.com/1422-0067/15/1/342/pdf pada tanggal 22 November 2014

Eman,G.dkk. 2012. Sustained Release Rectal Suppositories as Drug Delivery Systems for

Atenolol. Journal of American Science 2012. Diakses dari

http://www.jofamericanscience.org/journals/am-sci/am0812/046_12416am0812_323_332.pdf pada tanggal 22 November 2014

Prasanna,L. Deepthi,B. Rama,R. 2012. Rectal drug delivery: A promising route for enhancing

drug absorption. Asian Pharma Press. Diakses dari

http://www.asianpharmaonline.org/AJPS/6_AJPS_2_4_2012.pdf pada tanggal 20 November 2014

Ranjita,S. Kamalinder,S. 2010. In vitro Release of Paracetamol from Suppocire Suppositories: Role of Additives. Malaysian Journal of Pharmaceutical Science. Diakses dari http://web.usm.my/mjps/mjps08012010/mjps08012010_6.pdf pada tanggal 06 Desember 2014

Swarbrick, J. 2007. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology. Informa Healthcare. New York.

Washington,N. dkk. 2001. Physiological Pharmaceutics : Barriers to drug absorption.Taylor & Francis. London

Figur

Memperbarui...

Related subjects :