BAB I
BAB I
PENDAHULUAN
PENDAHULUAN
A.
A. Latar
Latar Belak
Belakang
ang
Hati
Hati merumerupakpakan an ororgan gan terterbesar besar daldalam am tubtubuh uh manumanusia, sia, memmempunpunyaiyai berat sekitar 1.5 kg. Walaupun berat hati hanya 2-3% dari berat tubuh , berat sekitar 1.5 kg. Walaupun berat hati hanya 2-3% dari berat tubuh , namun hati terlibat dalam 25-30% pemakaian oksigen. Sekitar 300 milyar namun hati terlibat dalam 25-30% pemakaian oksigen. Sekitar 300 milyar se
sel-l-sesel l hahati ti teterurutatama ma hehepapatotosisit t yayang ng uumlmlahahnynya a kkururanang g lelebibih h !0!0%,%, merupakan tempat utama metabolisme intermedier "#oolman, $ &ohm #.H, merupakan tempat utama metabolisme intermedier "#oolman, $ &ohm #.H, 2001'.
2001'. Ha
Hati ti mmananususia ia teterlrletetak ak papada da babagigian an aatatas s (a(a)u)um m ababdodomimininis, s, didibaba*a*ahh dia+ragma, dikedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada dia+ragma, dikedua sisi kuadran atas, yang sebagian besar terdapat pada se
sebebelalah h kkanananan. . eeraratntnya ya 12120000-1-1000 0 grgramam. . erermumukakaan an atatas as teterlrletetakak bersentuhan diba*ah dia+ragma, permukaan ba*ah terletak bersentuhan di bersentuhan diba*ah dia+ragma, permukaan ba*ah terletak bersentuhan di at
atas as ororgagan-n-ororgagan n ababdodomemen. n. HeHepapar r didi/k/ksasasi si sese(a(ara ra ererat at ololeh eh tetekkanananan intraabdominal dan dibungkus oleh peritonium ke(uali di daerah intraabdominal dan dibungkus oleh peritonium ke(uali di daerah posterior-po
postesteriorior r yayang ng beberdrdekekatatan an dedengngan an )e)ena na (a)(a)a a in+in+ererior ior dan dan menmengagadakdakanan kontak langsung dengan dia+ragma.
kontak langsung dengan dia+ragma.
Hepar
Hepar dibungkus dibungkus oleh oleh simpai simpai yg yg tebal, tebal, terdiri terdiri dari dari serabut serabut kolagen kolagen dandan aringan elastis
aringan elastis yg yg disebut disebut #ap#apsul sul lisson. lisson. Simpai Simpai ini ini akan akan masuk masuk ke ke dalamdalam pa
pareren(n(hyhym m hehepar par menmengigikukuti ti pempembubululuh h dadarah rah gegetah tah benbenining g dan dan duduktuktuss biliaris. assa dari hepar seperti spons yg terdiri dari sel-sel yg disusun di biliaris. assa dari hepar seperti spons yg terdiri dari sel-sel yg disusun di da
dalam lam lemlempepengngan-an-lelempmpengenganan plaplate te didimanmana a akakan an mamasusuk k kke e dadalamlamnyanya sistem pembuluh kapiler yang disebut sinusoid. Sinusoid-sinusoid tersebut sistem pembuluh kapiler yang disebut sinusoid. Sinusoid-sinusoid tersebut be
berbrbeda eda dedengngan an kakapilpilerer-k-kapiapiler ler di di babagigian an tutububuh h yanyang g lalain, in, ololeh eh kakarerenana lapisan endotel yang meliputinya terediri dari sel-sel +agosit yg disebut sel lapisan endotel yang meliputinya terediri dari sel-sel +agosit yg disebut sel kup+er. Sel kup+er lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh sel-sel kup+er. Sel kup+er lebih permeabel yang artinya mudah dilalui oleh sel-sel mak
tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. ada tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. ada pemantauan selanutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli 4i pemantauan selanutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli 4i tengah-tengah lobuli tdp 1 )ena sentralis yg merupakan (abang dari tengah-tengah lobuli tdp 1 )ena sentralis yg merupakan (abang dari )ena-)ena hepatika ")ena-)ena yang menyalurkan darah keluar dari hepar'.4i bagian )ena hepatika ")ena yang menyalurkan darah keluar dari hepar'.4i bagian tepi
tepi di di antaantara ra loblobuli-uli-lobulobuli li terterhadahadap p tumptumpukukan an araringaingan n ikaikat t yanyang g disedisebutbut trak
traktus tus portportalisalis &67&674 4 yaityaitu u traktraktus tus porportalitalis s yanyang g mengmengandandung ung (aba(abang- ng-(ab
(abang ang )).po.portarta, , 7.7.hephepatiatikaka, , dudu(tu(tus s bibilialiariris.8s.8ababang ang dadari ri )en)ena a poporta rta dadann 7.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah 7.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah banyak per(abangan Sistem bilier dimulai dari (anali(uli biliaris yang halus banyak per(abangan Sistem bilier dimulai dari (anali(uli biliaris yang halus yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. 8an
8anali(ali(uli uli akakan an menmengelugeluarkarkan an isinisinya ya ke ke daldalam am intrintralobalobularularis, is, dibdiba*a a*a keke da
dalam lam emempedpedu u yg yg leblebih ih bebesar sar , , air air kkeleluar uar dardari i salsalururan an emempedpedu u menmenuuuu kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 9 merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 9 25% oksigen darah. 7da beberapa +ungsi hati yaitu :
25% oksigen darah. 7da beberapa +ungsi hati yaitu :
1. ;ungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat 1. ;ungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat 2. ;ungsi hati sebagai metabolisme lemak
2. ;ungsi hati sebagai metabolisme lemak 3. ;ungsi hati sebagai metabolisme protein 3. ;ungsi hati sebagai metabolisme protein
<. ;ungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah <. ;ungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah 5. ;ungsi hati sebagai metabolisme )itamin
5. ;ungsi hati sebagai metabolisme )itamin . ;ungsi hati sebagai detoksikasi
. ;ungsi hati sebagai detoksikasi
=. ;ungsi hati sebagai +agositosis dan imunitas =. ;ungsi hati sebagai +agositosis dan imunitas !. ;ungsi hemodinamik
!. ;ungsi hemodinamik
Hati
Hati menerima menerima > > 25% 25% dari dari (ard(ardia( ia( output, output, aliran aliran darah darah hati hati yangyang normal > 1500 (( menit atau 1000 9 1!00 (( menit. 4arah yang mengalir normal > 1500 (( menit atau 1000 9 1!00 (( menit. 4arah yang mengalir di dalam a.hepati(a > 25% dan di dalam ).porta =5% dari seluruh aliran di dalam a.hepati(a > 25% dan di dalam ).porta =5% dari seluruh aliran da
darah rah kke e hathati. i. 7li7liraran n dardarah ah kke e hehepar par didipenpengagaruruhi hi ololeh eh +ak+aktor tor memekakaninis,s, pen
pengarugaruh h perpersarasara+an +an dan dan horhormonmonal, al, aliraliran an ini ini beruberubah bah (epa(epat t padpada a *ak*aktutu e?
tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. ada tersebut tebalnya 1 sel dan punya hubungan erat dengan sinusoid. ada pemantauan selanutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli 4i pemantauan selanutnya nampak parenkim tersusun dalam lobuli-lobuli 4i tengah-tengah lobuli tdp 1 )ena sentralis yg merupakan (abang dari tengah-tengah lobuli tdp 1 )ena sentralis yg merupakan (abang dari )ena-)ena hepatika ")ena-)ena yang menyalurkan darah keluar dari hepar'.4i bagian )ena hepatika ")ena yang menyalurkan darah keluar dari hepar'.4i bagian tepi
tepi di di antaantara ra loblobuli-uli-lobulobuli li terterhadahadap p tumptumpukukan an araringaingan n ikaikat t yanyang g disedisebutbut trak
traktus tus portportalisalis &67&674 4 yaityaitu u traktraktus tus porportalitalis s yanyang g mengmengandandung ung (aba(abang- ng-(ab
(abang ang )).po.portarta, , 7.7.hephepatiatikaka, , dudu(tu(tus s bibilialiariris.8s.8ababang ang dadari ri )en)ena a poporta rta dadann 7.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah 7.hepatika akan mengeluarkan isinya langsung ke dalam sinusoid setelah banyak per(abangan Sistem bilier dimulai dari (anali(uli biliaris yang halus banyak per(abangan Sistem bilier dimulai dari (anali(uli biliaris yang halus yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. yg terletak di antara sel-sel hepar dan bahkan turut membentuk dinding sel. 8an
8anali(ali(uli uli akakan an menmengelugeluarkarkan an isinisinya ya ke ke daldalam am intrintralobalobularularis, is, dibdiba*a a*a keke da
dalam lam emempedpedu u yg yg leblebih ih bebesar sar , , air air kkeleluar uar dardari i salsalururan an emempedpedu u menmenuuuu kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, kandung empedu. Hati merupakan pusat dari metabolisme seluruh tubuh, merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 9 merupakan sumber energi tubuh sebanyak 20% serta menggunakan 20 9 25% oksigen darah. 7da beberapa +ungsi hati yaitu :
25% oksigen darah. 7da beberapa +ungsi hati yaitu :
1. ;ungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat 1. ;ungsi hati sebagai metabolisme karbohidrat 2. ;ungsi hati sebagai metabolisme lemak
2. ;ungsi hati sebagai metabolisme lemak 3. ;ungsi hati sebagai metabolisme protein 3. ;ungsi hati sebagai metabolisme protein
<. ;ungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah <. ;ungsi hati sehubungan dengan pembekuan darah 5. ;ungsi hati sebagai metabolisme )itamin
5. ;ungsi hati sebagai metabolisme )itamin . ;ungsi hati sebagai detoksikasi
. ;ungsi hati sebagai detoksikasi
=. ;ungsi hati sebagai +agositosis dan imunitas =. ;ungsi hati sebagai +agositosis dan imunitas !. ;ungsi hemodinamik
!. ;ungsi hemodinamik
Hati
Hati menerima menerima > > 25% 25% dari dari (ard(ardia( ia( output, output, aliran aliran darah darah hati hati yangyang normal > 1500 (( menit atau 1000 9 1!00 (( menit. 4arah yang mengalir normal > 1500 (( menit atau 1000 9 1!00 (( menit. 4arah yang mengalir di dalam a.hepati(a > 25% dan di dalam ).porta =5% dari seluruh aliran di dalam a.hepati(a > 25% dan di dalam ).porta =5% dari seluruh aliran da
darah rah kke e hathati. i. 7li7liraran n dardarah ah kke e hehepar par didipenpengagaruruhi hi ololeh eh +ak+aktor tor memekakaninis,s, pen
pengarugaruh h perpersarasara+an +an dan dan horhormonmonal, al, aliraliran an ini ini beruberubah bah (epa(epat t padpada a *ak*aktutu e?
me
mempmperertatahahanknkan an alaliriran an dadararah.h. @b@batat-ob-obatatan an dadapapat t memembmbererikikan an e+e+ekek sam
sampiping, ng, salsalah ah satsatununya ya adadalaalah h e+ee+ek k hephepatoatotoktoksiksik, , yayaitu itu e+ee+ek k samsampipingng kerusakan sel-sel atau aringan hati dan sekitarnya akibat konsumsi suatu kerusakan sel-sel atau aringan hati dan sekitarnya akibat konsumsi suatu obat.
obat.
ada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan hati ika: ada dasarnya, obat dianggap sebagai penyebab kerusakan hati ika:
1.
1. @bat @bat terstersebut ebut terbterbukti ukti menymenyebabebabkan kan kekerusarusakan kan hathati pi padaada binatang per(obaan.
binatang per(obaan. 2.
2. $i$ikka a susuatatu u obobat at memenynyebebababkkan an gagangngguguan an papada da hahati ti sasaatat dikonsumsi dan gangguan hati sembuh saat pemberian obat dikonsumsi dan gangguan hati sembuh saat pemberian obat dihentikan, namun timbul kembali saat diberikan obat lagi. dihentikan, namun timbul kembali saat diberikan obat lagi.
B.
B. Rumusan
Rumusan Masalah
Masalah
erdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas, maka dapat erdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan di atas, maka dapat dirumuskan masalah yaitu:
dirumuskan masalah yaitu: 1.
1. @bat-obat ap@bat-obat apa saa yang dapaa saa yang dapat menimbulkt menimbulkan an oksisitas pada Hoksisitas pada Heparepar 2.
2. agaimanagaimana eka ekanisme kanisme kera dera dari suatari suatu toksiku toksikanan 3.
3. 7pa sa7pa saa e+ek toksa e+ek toksik pada hepik pada heparHarHepatepatotokotoksiksik
C. Tujuan
C. Tujuan
aksud dan tuuan pembuatan makalah ini antara lain : aksud dan tuuan pembuatan makalah ini antara lain :
1.
1. Sebagai Sebagai bahan kbahan kaian menaian mengenai egenai e+ek toksik +ek toksik pada Hepada Hepar ataupar atau Hepatotoksik.
2. Antuk mengetahui toksikan yang dapat merusak Hepar.
3. Antuk mengetahui mekanisme suatu toksikan yang dapat merusak Hepar.
BAB II
TINJAUAN PUSTAA
Hati merupakan organ yang paling penting dalam toksisitas obat dengan dua alasan, yang pertama se(ara +ungsional, letaknya diantara tempat absorpsi dan sirkulasi sistemik dan merupakan tempat utama dalam metabolisme dan eliminasi senya*a asing, yang kedua adalah karena hati merupakan organ target dari obat senya*a yang toksik. #erusakan hati yang diinduksi oleh obat "466', menimbulkan masalah klinis, 466 telah menadi penyebab utama pada kerusakan hati akut dan tranplantasi hati di negara-negara barat. Hepatotoksik intrinsik yang disebabkan oleh o)erdosis a(etaminophen merupakan kasus utama dari 466 di amerika serikat dan inggris. Sebaliknya, hepatotoksik yang disebabkan oleh kebanyakan obat lainnya adalah idiosinkrasi, dengan kata lain bah*a keadian 466 sangat ke(il pada pasien yang diberikan obat pada dosis terapinya dan
resiko dari kerusakan akut pada hati yang melibatkan idiosinkrasi suatu hepatotoksin bisanya kurang dari 1 per 10000 pasien. Bamun lebih dari 1000 obat dan produk herbal menghasilkan e+ek idiosinkarsi hepatotoksik dan ternyata idiosinkrasi menyumbang 10 % dalam kasus kerusakan akut pada hati.
466 uga merupakan tantangan terbesar bagi pemerintah dan industri, karena merupakan penyebab utama dari penghentian ui preklinis dan klinis bagi seumlah obat dan merupakan suatu ad)erse rea(tion yang umum teradi yang mengakibatkan obat tersebut ditolak untuk dipasarkan. Bamun dalam banyak kasus, obat diketahui memiliki e+ek hepatotoksik setelah beredar di pasaran, dan 466 uga lah yang membuat obat tersebut ditarik dari pasaran atau diharuskan untuk memberi label tentang adanya kemungkinan 466. Salah satu yang menarik adalah 466 dapat mengikuti semua bentuk penyakit hati baik akut maupun kronis. 7spek lain yang menarik adalah teradinya idiosinkrasi pada 466 yang tidak dapat diprediksi dan banyaknya senya*a kimia bersi+at hepatotoksik yang menyebabkan 466 idiosinkrasi. 7spek tersebut mengindikasikan bah*a terdapat berbagai enis struktur dan tipe sel target, banyaknya mekanisme yang terlibat dan pentingnya +aktor resiko pasien. Selama beberapa tahun terakhir berkembang berbagai persepsi mengenai keseluruhan proses maupun urutan proses yang terlibat dalam kerusakan sel hati se(ara umum dan 466 se(ara khusus, yang berdampak pada dilakukannya penelitian yang bertuuan untuk mengetahui bagaimana mekanisme teradinya hepatotoksik. adahal sebelumnya yang menadi +okus penelitian adalah bagaimana suatu obat tertentu dapat menyebabkan kerusakan a*al pada sel hati.
466 umumnya diklasi/kasikan ke dalam hepatotoksik intrinsik )s idiosinkrasi, tapi kemudian berubah menadi alergi dan non alergi. Hepatotoksik intrinsik merupakan dose-dependent dan diprediksi hanya teradi pada dosis diatas dosis terapi, sedangkan hepatotoksik idiosinkrasi teradi tanpa adanya ketergantungan akan dosis dan tidak dapat diprediksi pada kisaran dosis mana hal ini teradi. eradinya reaksi alergi akibat hepatotoksik idiosinkrasi dikarakterisasi melalui mun(ulnya geala tertentu dan adanya reaksi imun seperti demam, ruam kulit, eosino/lia dan terbentuknya suatu antibodi. eala klinis lainnya dibedakan antara hepato(ellular, (holestati( atau mi?ed li)er enCyme pattern, kriteria histologis, onset kronis )s akut, dan tingkat keparahannya. embagian kelompok ini sangat berguna dalam praktek klinis karena akan menabarkan bagaimana (iri klinis dari 466 untuk tiap-tiap obat, dan akan memberikan petunuk mengenai mekanisme yang terlibat dalam 466 oleh obat-obat tersebut.
Bamun demikian, kita harus menyadari bah*a pembagian ini hanya bersi+at deskripti+ dan berdasarkan kriteria klinis maupun histopatologi. embagian kelompok ini akan uga memberian in+ormasi yang salah apabila digabung dengan konsep mekanis yang ada dan mungkin memang akan menadi dasar bagi paradigma klasik yang sangat berbeda dengan konsep mekanisme hepatotoksik terkini. Sebagai (ontoh, kesalahan konsep yakni ada senya*a tertentu yang elas termasuk baik dalam kelompok hepaotoksik idiosinkrasi maupun intrinsik, dan dosis atau kerusakan sel yang langsung tidak berperan penting pada teradinya hepatotoksik idiosinkrasi. 7kan tetapi, se(ara tak terduga 466 dapat teradi pada dosis yang rendah dan sering pada senya*a transaminase. 6soniaCid merupakan salah satu
(ontoh hepatotoksin yang mengakibatkan hepatotoksik intrinsik ringan dan uga idiosinkrasi yang parah pada 466.
Hambatan utama pada pengelompokan berdasarkan mekanismenya adalah bah*a 466 tidak bisa hanya dikarakterisasi dengan hanya kerusakan a*al tetapi uga melibatkan banyak mekanisme, sistem regulasi dan +aktor resik dengan interaksi yang sangat kompleks, hal ini uga menelaskan bagaimana tidak banyak terdapat model penelitian untuk mengetahui mekanisme bagi kebanyakan hepatotoksin,potensi sebuah obat menadi hepatotoksin sering kali tidak diketahui sebelum dia dipasarkan, dan kontribusi yang pasti di berbagai proses yang mengakibatkan 466 pada manusia uga tidak dapat diketahui, dan pengobatan yang tepat untuk 466 tidak tersedia ke(uali untuk hepatotoksik yang diinduksi oleh 77. enyelesaian yang mungkin tepat untuk problem ini adalah sebuah model penelitian yang umum yang merupakan gabungan dari prinsip mekanisme a*al dari to?i( li)er (ell inury dengan pengetahuan terkini mengenai regulasi komplek dari kerusakan )s proses proteksi yang terlibat dalam proses rusaknya sel hati.
7da tiga tahapan umum dalam mekanisme teradinya 4rug-6ndu(ed i)er 6nury "466'
!. Mekan"sme a#al t$ks"s"tas % D"re&t &ell stress' D"re&t m"t$&h$n(r"al "m)a"rment' (an reaks" "mun s)es"*k.
aik metabolit obat ataupun obat induk dapat menyebabkan dire(t (ell stress, dan mengganggu +ungsi mitokondria serta menstimulaasi suatu respon imun. DnCim pemetabolisme obat yang sangat berperan dalam pembentukan suatu metabolit reakti+ yang toksik adalah kelompok sitokrom <50 "8E<50', yang berperan pada metabolisme obat +ase 1. 7kan tetapi metabolisme +ase 66 uga dapat menghasilkan metabolit yang bersi+at hepatotoksik seperti asil
glukoronida yang telah diketahui menyebabkan 466. etabolit reakti+ dapat menyebabkan stress pada sel melalui banyak mekanisme termasuk diantaranya deplesi dari glutathione "SH' atau berikatan dengan suatu enCim, lemak, asam nukleat, dan stuktur sel lain. Selanutnya metabolit reakti+ atau parent drug mungkin dapat spesi/k menghambat +ungsi hepar tertentu seperti api(al "(anali(ular' bile salt eFu? pump "SD 78 11 gene' yang dimana akan menimbulkan penumpukan substratnya di dalam sel yang menyebabkan kerusakan sekunder pada sel hepar.
ada tahap penyerangan mitokondria, maka metabolit reakti+ ataupun parent drug melepaskan atau menghambat alur respiratory dari mitokondria yang menyebabkan deplesi 7 sehingga meningkatkan umlah rea(ti)e o?ygen spe(ies "&@S', menghambat G-oksidasi yang mengarah pada steatosis, merusak 4B7 mitokondria atau menyisip di proses replikasinya, atau se(ara langsung menyebabkan mito(hondria permeability transition "' yaitu dengan membuat lubang di poreI yang letaknya ada dibagian dalam membran. 6nilah yang mungkin merupakan a*al teradinya kerusakan yang melibatkan penghambatan transport elektron mitokondria sampai tahap kritis dan peningkatan akti)asi &@S dan $B# di sitosol diatas batas yang ditentukan hingga menimbulkan kerusakan hepar. 6nhibisi a*al dari transport elektron mitokondrial tidak dapat ditentukan dari nilai 7 yang tinggi, sehingga dibutuhkan suatu marker yang bisa mendeteksi kerusakan mitokondrial seak dini.
&espon imun spesi/k yang melibatkan sel sitotoksik yang bersamaan dengan lepasnya sitokin inJamasi yang ditimbulkan oleh metabolit reakti+ yang berikatan se(ara ko)alen dengan protein yang kemudian dikenali sebagai suatu antigen baru "pembentukan hapten'. Selanutnya mun(ulnya maor histo(ompatibility (omple? "H8' 9dependent pada antigen presenting (ells akan mengakti+kan proses terbentuknya suatu antibodi against haptens atau autoantibodies against (ell stru(ture seperti enCim 8E<50.
4alam beberapa kasus kerusakan a*al uga menargetkan nonparen(hymal li)er (ells. 8ontohnya adalah adanya toksisitas yang terhadap sel epitel empedu oleh metabolit Ju(lo?a(illin atau akti)asi langsung sel steallate oleh methotre?ate yang menyebabkan /brosis. Hepatotoksin yang berbeda memiliki pola yang khusus dalam mekanisme kerusakan a*alnya. Bamun satu yang harus disadari bah*a satu obat bisa saa melalui banyak mekanisme yang teradi bersamaan, dan bah*a banyak obat yang masih belum diketahui mekanismenya seperti apa dalam menimbulkan kerusakan hepar. ekanisme kerusakan a*al yang spesi/k ini uga bisa disebut upstream e)entsI yang pada tahap selanutnya akan berlanut
ke do*nstream e)entsI yang tidak spesi/k yang melibatkan innate immune system yang tugasnya menyeimbangkan respon pro dan anti inJamasi yang menentukan proses lanutnya untuk kerusakan yang makin parah ataukah pemulihan.
+.Mekan"sme kemat"an sel (")erantara" $leh rese)t$r ,ang men,e-a-kan )eru-ahan )ermea-"l"tas m"t$k$n(r"a
un(ulnya (ell stress dan reaksi imun spesi/k menyebabkan . $ika mekanisme a*al ini tidak teradi se(ara langsung pada target dan merusak +ungsi mitokondria, maka mekanisme ini teradi melalui dua alur, salah satunya melalui alur langsung yang diinisiasi oleh (ell stress yang parah "intrinsi( path*ay' atau
melalui (ara tidak langsung dengan death re(eptor ampli/ed yang dipi(u oleh (ell stress ringan danatau reaksi ion imun spesi/k "e?trinsi( path*ay'.
ada alur intriksik, stress intraselular yang parah mengakti)asi alur reti(ulum endoplasmi(, permeabilitas lisosom, atau (-un9B-terminal kinase "$B#' yang kemudian mengakti)asi pro apoptoti( "a?, bak, bad' dan menghambat anti apoptotik "bel-2, bel?' yang merupakan anggota protein bel2, kemudian mengakti)asi . Sedangkan alur e?trinsik, kerusakan a*al yang ringan dapat teradi ika response inJmasi karena mild stress dan +aktor tambahan memodulasi system imun ba*aan ,dimana sinyal dari sitokin "6-12' yang memi(u atau men(egah "6<, 610, 613, 8-1' luka biasanya seimbang. Sebagai konsekuensinya, sel li)er yang sensiti+ menadi lebih rentan terhadap e+ek letal dari tumor ne(rosis +a(tor alpha "B;K', +as lingand "+as', dan inter+eron gamma "6;L'. Hal ini sangat penting ika memikirkan bah*a hati sebagai organ utama dalam detoksi/kasi se(ara konstan terpapar hingga membuat selnya menadi stress yang akan mengakti+kan B;K dan +as. $ika a*alnya sebuah reaksi imun spesi/k, maka H8-dependent antigen yang terbentuk akan merelease B;al+a dan ;as dari #upMer (ell "hepati( ma(ro+ag' dan sel sitotoksik. Sesuai dengan hipotesis bagi penyakit autoimun, haptenisasi sendiri tidak (ukup untuk memi(u teradinya +rank allergi( hepatoto?i(ity, karena membutuhkan stimulasi tambahan yang disebut
danger-signalI. $ika metabolit reakti+ menyebabkan stress sel ringan atau mun(ulnya inJamasi, bersamaan dengan lepasnya sitokin akan dibentuk sebuah danger signalI yang dapat meningkatkan keberadaan H866-dependent antigen, membuat hepatosit lebih mudah luka, sehingga menyebabkan autoimmune hepatoto?i(ity. erlepas dari bagaimana e?trinsi( path*ay dimulai, pada akhirnya B; K dan ;as berikatan pada intra(ellular death re(eptors, serta B; dan ;as reseptor-asso(iated death domain proteins "&744;744' akan mengakti)asi inisiator (aspase !. 7kti)asi kompleks death-re(eptor uga disebut sebagai death-indu(ing signaling (omple? "46S8'. Walaupun (aspase ! dapat memulai apoptosis melalui akti)asi langsung dari e+ektor (aspase 3, , dan =, namun akti)asi langsung ini tampak terlalu lemah dalam hepatosit untuk memperantarai apoptosis. @lehkarenanya diperlukan sebuah mekanisme ampli/kasi: (aspase ! dapat mengakti)asi protein pro-apoptitik (l-2 "seperti id', serta signaling (eramides.
. A)$)t$s"s (an Nekr$s"s
menyebabkan inJu? proton besar-besaran melalui membrane dalam mitokondria, yang menghentikan sintesis 7 oleh mitokondria. enipisnya 7 mitokondria yang disebabkan oleh menyebabkan teradinya pelebaran matriks dan permeabilisasi membran luar mitokondria serta pe(ahnya membran dengan melepaskan sitokrom 8 dan protein mitokondria pro-apoptotik lainnya dari ruang intermembran menuu ke sitosol.
ada apoptosis, sitokrom 8 kemudian berikatan pada sebuah (ytoplasmi( s(aMold "apa+-1' dan pro-(aspase N, membentuk sebuah kompleks yang disebut apoptosome, yang mengakti)asi signaling pro(aspase N. roses ini membutuhkan 7 dan hanya dapat dimulai bila tidak mun(ul dengan (epat dan bersama-sama di seluruh mitokondria. Hanya ika beberapa mitokondria tertinggal utuh dan melanutkan sintesis 7, akti)asi pro-(aspase N dan memungkinkan protein mitokondrial pro-apoptotik lainnya mengakti)asi (aspase 3. #emudian (aspase 3
akan meme(ah protein sel spesi/k dan lebih auh lagi akan mengakti)asi pro-(aspase , =, dan 2, yang memiliki protein targetnya masing-masing. Bekrosis, sebaliknya, berkembang ika luka a*al yang teradi sangat parah sehingga se(ara (epat terbentuk di seluruh mitokondria, atau ika mekanisme lain menyebabkan menipisnya 7 mitokondria se(ara (epat dan parah, menghalangi alur apoptosis. 6ni sangat khas untuk hepatotoksin yang se(ara langsung menyebabkan inisiasi stress sel yang sangat besar. agaimanapun, ketiadaan 7 uga akti)asi alur ekstrinsik akan menghantarkan kepada kematian sel nekrotik. #esimpulannya, mitokondria merupakan tokoh penting dalam kematian dan kehidupan sel dalam hepatotoksisitas: mereka dapat menadi target dari inisiasi toksisitas langsung, memegang peran penting dalam signaling dari alur ekstrinsik dan intrinsik.
@bat 7nti yang telah diketahui berdasarkan penelitian terkini mempunyai kemungkinan sebagai 466 adalah &i+ampisin dan 6BH berikut tinauan molekuler yang memungkinkan untuk teradinya hepatotoksik pada penggunaan obat anti .
Bama #imia : 5, , N, 1=, 1N, 21-Heksahidroksi-23-metoksi-2, <, 12, 1, 1!, 20, 22-heptametil-! OB-"<-metil-1-piperaCinil' +ormimidoilP-2, =- "epoksipentadeka O1, 11, 13P trienimino' na+to O2, 1-bP +uran- 1, 11-"2H'-dion-21-asetat.
Sinonim : &i+ampi(inum, &i+ampin, &i)alCadin, 3-OQ"<-etil-1- piperaCinil' iminoR metilP ri+amisin.
&umus olekul : 8<3H5!B<@12. erat olekul : !22,N5.
emerian : Serbuk hablur, (oklat merah.#elarutan : Sangat sukar larut dalam air, sukar larut dalam etanol, eter dan aseton, mudah larut dalam kloro+orm, larut dalam etil asetat dan dalam metanol
"4epkes &6, 1NN5 S*eetman, 1NNN'. Penggunaan (an Cara Pem-er"an
&i+ampisin adalah kelompok antimikobakterial dan digunakan untuk pengobatan berbagai enis in+eksi. Sering digunakan dalam bentuk kombinasi dengan antibakterial lainnya untuk menghindari resistensi dan untuk pengobatan tuberkulosis. enggunaan pada pasien de*asa se(ara umumnya adalah 00 mg per hari melalui mulut pada keadaan lambung kosong. Sedangkan pada pasien anak-anak diberikan dosis 10 mgkg hingga 20 mgkg per hari dengan batas maksimum 00 mg per hari "S*eetman, 1NNN'.
0armak$k"net"ka
&i+ampisin segera diabsorbsi dari saluran pen(ernaan. #onsentrasi maksimum obat dalam plasma adalah = Tgm sampai 2< Tgm setelah 2 am sampai < am pemberian dosis 00 mg. Hal ini dapat berbeda antara indi)idu yang satu dengan indi)idu yang lainnya. &i+ampisin berada !0% dalam protein plasma. Waktu paruh ri+ampisin berkisar antara 2 am sampai 5 am, dengan *aktu paruh yang lebih pendek "1 am sampai 3 am' pada penggunaan 2 minggu pertama karena ri+ampisin menginduksi metabolisme terhadap ri+ampisin itu sendiri. &i+ampisin se(ara (epat dimetabolisme di hati menadi 25-@-deasetilri+ampisin. 4easetilri+ampisin diserap kembali ke saluran (erna dan meningkatkan ekskresi melalui +eses, tetapi siklus enterohepatik tetap beralan. Sekitar 0% obat diekskresikan melalui +eses sedangkan 30% obat diekskresikan melalui urin, setengah bagian tersebut diekskresikan dalam *aktu 2< am. etabolit +ormilri+ampisin uga diekskresikan melalui urin. ada pasien gangguan ginal *aktu paruh ri+ampisin menadi lebih panang dari normalnya "S*eetman,
1NNN eloUuin, 2002'.
E/ek Sam)"ng
D+ek samping dari penggunaan ri+ampisin adalah gangguan saluran (erna "anoreksia, diare, mual dan muntah', gangguan darah "trombositopenia, eosino/lia, leukopenia dan anemia', gangguan sara+ "sakit kepala', udema dan perubahan *arna pada urin, +eses, keringat, air liur, dahak, air mata dan (airan tubuh lainnya menadi ingga hingga merah "S*eetman, 1NNN'.
B. Is$n"a1"(
Bama #ima : 7sam isonikotinat hidraCida.
Sinonim : 6soniaCidum, 6BH, 6B7H, 6sonikotinoilhidraCin, 6sonikotinilhidraCida, 6sonikotinilhidraCin, ubaCid. &umus molekul : 8H=B3@
erat molekul : 13=,1<
emerian : Hablur putih atau tidak ber*arna atau serbuk hablur putih, tidak
berbau, perlahan lahan dipengaruhi oleh udara dan (ahaya.
itik lebur : 1=0V8 - 1=3V8
#elarutan : udah larut dalam air, agak sukar larut dalam etanol,
sukar larut dalam kloro+orm dan dalam eter, praktis tidak larut dalam benCena.
6soniaCid atau isonikotinil hidraCid yang sering disingkat dengan 6BH. Hanya satu deri)atnya yang diketahui, menghambat pembelahan kuman tuber(ulosis, yakni iproniaCid, tetapi obat ini terlalu toksis untuk manusia. 6soniaCid "6BH' adalah turunan asam isoni(otini( hydraCide, obat bakterisidal pilihan untuk tuberkulosis. 6BH terkenal karena ke(enderungannya menyebabkan hepatitis dengan penggunaan kronis. @)erdosis akut isoniaCid adalah penyebab umum dari obat penginduksi keang dan asidosis metabolik. " @lson,1NNN '
Penggunaan (an Cara Pem-er"an
6soniaCid adalah turunan hidraCida dan merupakan obat utama dalam pengobatan penyakit tuberkulosis. Sering digunakan dalam bentuk kombinasi. enggunaan pada pasien de*asa se(ara umumnya adalah 300 mg per hari melalui mulut pada keadaan lambung kosong. Sedangkan pada pasien anak-anak ber)ariasi, yakni: 5 mgkg per hari "menurut @rganisasi #esehatan 4unia "World Health OrganizationWH@'', 10 mgkg per hari "di 6nggris "United KingdomA#'' dan 10 mgkg hingga 15 mgkg per hari "di 7merika Serikat "United States of AmericaAS7'' dengan semuanya men(antumkan batas maksimum 300 mg per hari "S*eetman, 1NNN'.
0armak$k"net"ka
6soniaCid segera diabsorbsi dari saluran pen(ernaan. #onsentrasi maksimum obat dalam plasma adalah 3 Tgm sampai = Tgm setelah 1 am sampai 2 am pemberian dosis 300 mg. Waktu paruh isoniaCid berkisar antara 1 am sampai am, dengan *aktu paruh yang lebih pendek pada indi)idu yang memiliki asetilator yang (epat. &ute metabolik primer adalah asetilasi dari isoniaCid menghasilkan asetilisoniaCid oleh B-asetiltrans+erase yang ditemukan dalam hati dan usus halus. 7setilisoniaCid kemudian dihidrolisis menadi asam isonikotinat dan monoasetilhidraCin. 7sam isonikotinat berkonugasi dengan glisin menghasilkan asam isonikotiurat "isonikotinil glisin', sedangkan monoasetilhidraCin yang kemudian mengalami asetilasi menadi diasetilhidraCin. eberapa bagian yang tidak dimetabolisme akan mengalami konugasi membentuk hidraCon. etabolit 6soniaCid tidak memiliki akti)itas tuberkulostatik. ada pasien dengan +ungsi ginal yang normal, lebih dari =5% dari obat diekskresikan melalui urine selama 2< am yang terutama sebagai metabolit. Seumlah ke(il obat yang diekskresikan melalui +eses. 6soniaCid uga akan dikeluarkan dari tubuh bila pasien menalani dialisis "S*eetman, 1NNN'.
E/ek Sam)"ng
D+ek samping dari penggunaan isoniaCid adalah gangguan hati "mual, muntah dan lelah', gangguan darah "anemia, agranulositosis, trombositopenia dan eosino/lia', hipersensesiti)itas "eritema' dan e+ek samping lainnya "konstipasi dan retensi urin' "S*eetman, 1NNN'.
• #erusakan parenkim hati dengan (epat, menyerupai geala
hepatitis )iral akut.
• #erusakan parenkim hati dengan lambat, menyerupai geala
hepatitis kronik akti+.
• 6n/ltrasi lemak pada sel-sel hati, menyerupai geala +atty li)er. • enghambat ekskresi empedu sehingga menimbulkan ikterus
obstrukti+, menyerupai geala kolestasis.
• erusak sel-sel saluran empedu se(ara perlahan-lahan,
menyerupai geala sirosis biliaris.
• enyebabkan granuloma sel-sel hati.
• enyebabkan luka pada parenkim hati, sehingga mendorong
terbentuknya aringan parut "/brosis' menyerupai sirosis hati.
• endorong teradinya tumor hati.
• erusak sistem pembuluh darah portal hati.
enyebab hepatotoksik diduga bersi+at multi+aktorial, namun terdapat beberapa mekanisme yang sudah diketahui dapat membuat obat tertentu bersi+at hepatotoksik, yaitu:
• eroksidasi lipid
&adikal bebas yang terkandung dalam obat dapat memi(u reaksi peroksidasi pada asam lemak tak enuh pada retikulum endoplasma sel hati, sehingga teradi degenerasi lemak dan nekrosis pada sel tersebut.
• Stres oksidati+
roses ini disebabkan pula oleh radikal bebas, serta dapat menyebabkan berkurangnya glutation dalam sel hati sehingga teradi gangguan keseimbangan kalsium dan kerusakan sel.
• enghambatan oksidasi, uga dapat menyebabkan reaksi
peroksidasi lipid.
• enghambatan sintesis protein melalui inhibisi enCim &B7
polimerase, yang menyebabkan nekrosis lemak dan kematian sel.
• enghambatan transportasi asam empedu pada sistem saluran
kanalikuler intrahepatik.
• &eaksi imunoalergenik, yaitu berupa reaksi sitotoksik akibat
paparan antigen asing.
• D+ek karsinogenesis, terutama oleh metabolit obat yang sangat
akti+ atau terakti)asi berlebihan oleh substansi asing.
BAB III
PEMBAHASAN
A. Mekan"sme He)at$t$ks"k R"/am)"s"n
&i+ampisin adalah obat antituberkulosis. &i+ampisin bisa merusak hati dengan 3 (ara :
a' engganggu proses metabolisme bilirubin dan asam empedu. D+eknya re)ersible dan mekanismenya tidak diketahui, *alaupun ada yang mengatakan e+eknya merusak hepatosit.
b' &i+ampisin menginduksi metabolisme obat di retukulum endoplasma yang mengganggu biotrans+ormasi dari Cat 9 Cat yang hepatotoksik, apalagi ika digabung dengan isoniaCid.
(' &i+ampisin sendiri bisa mengakibatkan e+ek seperti hepatitis akibat )irus. Bamun karena ri+ampisin diberikan bersamaan obat antituberkulosis yang lain, maka hepatitis akibat ri+ampisinnya sendiri masih belum dapat dipastikan.
&i+ampisin memiliki alur utama dengan deasetilasi menadi deasetil ri+ampi(in sehingga terpisah se(ara hidrolisis
menghasilkan 3-+ormil ri+ampisin. &i+ampisin dapat menyebabkan dis+ungsi hepatoseluler di a*al pengobatan, dimana dapat teradi tanpa penghentian obat ini. ekanisme ri+ampisin menginduksi hepatotoksik belum diketahui dan tidak dapat diprediksi. Sampai sekarang belum diketahui adanya metabolit toksik reakti+ dari ri+ampisin.
&i+ampisin adalah induser kuat sistem 8E<50 pada hati dan usus, yang dapat meningkatkan metabolisme dari senya*a lain. enggunaan kombinasi ri+ampisin dan 6BH telah dihubungkan dengan peningkatan risiko hepatotoksik. &i+ampisin menginduksi hidrolasi 6BH, sehingga meningkatkan produksi hydraCine ketika dikombinasikan dengan 6BH "terutama pada asetilator lambat' yang mana dapat lebih meningkatkan toksisitas dari kombinasi tersebut. &i+ampisin uga berinteraksi dengan obat antiretro)irus "ostmann, 7., et.al., 200='.
&i+ampisin merupakan akti)ator & "pregnane re(eptor'. & merupakan mediator seluler yang merespon ?enobiotik. & mediator +ungsi 8E37<, merupakan tempat binding heterodimer dengan retinoid ? reseptor. 8E37< merupakan enCim pemetabolisme pada hati. 4engan demikian &i+ampisin dapat menginduksi peningkatan ekspresi 8E37<.
2am-ar . Mekan"sme akt"3as" (an /ungs" P4R
7kti)asi & tergantung ligan pengikatan ligan, menyebabkan & membentuk heterodimer dengan reseptor retinoid "&&' yang terikat pada & respon elements, yang terletak di uung 5X gen target &, sebagai hasil akti)asi transkripsi mereka. & terutama terkait dengan respon seluler ?enobiotik, termasuk induksi enCim yang terlibat dalam reaksi oksidasi dan konugasi, serta induksi transporter ?enobiotik dan endobiotik. DnCim metabolik dan transporter yang diinduksi oleh akti)asi & dapat mempengaruhi +armakokinetik dari ?enobiotik maupun endobiotik "a, et.al., 200!'.
Hasil elusidasi struktur 3 dimensi menunukkan bah*a &-ligand binding domain memiliki (elah ikatan yang besar "lebar', sehingga memungkinkannya untuk berinteraksi dengan banyak senya*a hidro+obik. anyak ligan & yang telah berhasil diidenti/kasi, diantaranya adalah antibiotik ri+ampisin, (lotrimaCole, dan ritona)ir. 6nilah yang mendasari bah*a &i+ampisin dapat membentuk ikatan dengan & "a, et.al., 200!'.
B. Mekan"sme He)at$t$ks"k Is$n"a1"(
@bat anti kedua yang diduga uga akan mengakibatkan hepatotoksik adalah 6BH "6soniaCid'. etabolisme utama 6BH adalah asetilasi oleh enCim n-asetiltrans+erase 2 "B72' dan 8E 2D1 dan menghasilkan hepatotoksin.
2am-ar 5. Meta-$l"sme Is$n"a1"(
HidraCin merupakan penyebab hepatotoksisitas pada penggunaan 6BH. enelitian pada mikrosom li)er tikus
menunukkan bah*a terbentuk radikal B@2 selama proses metabolisme hidraCin se(ara oksidasi, yang kemungkinan merupakan penyebab utama hepatotoksisitas. enelitian menunukkan bah*a 74H lebih mudah teradi dan dapat menadi parah pada kelompok asetilator lambat. ada asetilator lambat lebih banyak 6BH yang tertinggal untuk dihidrolisis langsung menadi hidraCin serta terakumulasi sebagai asetil hidraCin yang berubah menadi hidraCin "ostmann, 7., et.al., 200='.
Huang et al. mengatakan bah*a asetilator lambat memiliki potensi 2 kali lipat mengalami 74H dibandingkan kelompok asetilator (epat. 8E2D1 (1(1 genotip berhubungan dengan tingginya akti)itas 8E2D1 dan dapat merangsang produksi hepatotoksin yang lebih banyak. enelitian menunukkan bah*a 6BH dan HidraCin dapat merangsang akti)itas 8E2D1. 6BH memiliki e+ek penghambatan akti)itas 8E172, 27, 281N dan 37<. 8E172 diduga ber+ungsi sebagai detoksi/kasi hidraCin. 6BH menyebabkan peningkatan &@S, perubahan tingkat enCim seperti Supero?ide dismutase, 8atalase, dan lu(ose--hosphate dehydrogenase. engubah tingkat (l-2a?, (yto(hrome-( translo(ation, akti)asi (aspase, dan +ragmentasi 4B7 yang dapat menyebabkan apoptosis. eningkatan &@S dapat menyebabkan kerusakan sel hati ";austo, 200'.
2am-ar 6. Mekan"sme )em-entukan R7S ,ang (a)at men,e-a-kan kerusakan sel hat"
#etika teradi kerusakan sel "seperti kerusakan 4B7', protein pro-apoptosis akan terakti)asi, yang akan mnyebabkan teradinya s "ito(hondrion ermeability ransition ores' akibatnya (yto(rhome ( "(yt (' yang terdapat didalam mitokondria dilepaskan ke sitosol. 4engan adanya (ytosoli( d7"deo?yadenosine triphosphate' atau 7, apoptoti( protease a(ti)ation +a(tor "7pa+-1' bersama dengan (ytosoli( (aspase N, d7 dan (yt (, 7pa+-1 dapat membentuk suatu apoptosome. 7kti)asi (aspase N kemudian mengakti+kan (aspase 3 dan (aspase =. 8aspase 3 yang telah diakti+kan dapat memberikan mekanisme umpan balik untuk akti)asi (aspase N. 8aspase 3 dan (aspase = merupakan protein yang mengeksekusi teradinya proses apoptosis sel. 7kti)asi dan inakti)asi diregulasi oleh beberapa protein, salah satunya protein (l2, yang merupakan protein anti-apoptosis sedangkan a? merupakan protein pro-apoptosis "ing, et al., 2005'.
2am-ar 8. Mekan"sme a)$)t$s"s karena akt"3as" &as)ase' B&l9+:Ba;' &,t$&hr$me9& transl$&at"$n' (an /ragmentas"
2am-ar !<. T,)"&al m"t$&h$n(r"$n9me("ate( an( &as)ase9 (e)en(ent )ath#a,
Bilai kritis yang dapat diambil sementara adalah kita perlu hati-hati dalam penggunaan obat anti khususnya untuk anak-anak karena adanya kemungkinan yang (ukup kuat teradinya
2am-ar =. Im)l"kas" kl"n"s P4R
6mplikasi klinis yang paling umum untuk akti)asi & adalah teradinya interaksi obat-obat. engaturan multi terapi adalah alasan utama untuk mengatasi interaksi obat, terutama untuk pasien dengan tuberkulosis, kanker, H6Y, penyakit antung, dan diabetes. 6denti/kasi & membantu mengungkapkan mekanisme molekuler teradinya interaksi obat. #etika dua atau lebih obat digabungkan, dan satu adalah ligan &, dan yang lainnya adalah substrat dari gen target & yang mengkode enCim atau transporter, interaksi obat-obat dapat teradi. #onsekuensi klinis interaksi obat dimediasi & umumnya menurunkan e/kasi terapi dan, kadang-kadang meningkatkan toksisitas obat.
BAB I>
PENUTUP
A. es"m)ulan
&i+ampisin, 6soniaCid "6BH' dan iraCinamid adalah 3 enis obat pertama yang bersi+at hepatotoksik. ;aktor risiko hepatotoksisitas yaitu : ;aktor #linis "usia lanut, pasien *anita, status nutrisi buruk, al(ohol, punya penyakit dasar hati, karier HY, pre)alensi tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, 8 lanut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan status asetilatornya' dan ;aktor enetik. &isiko hepatotoksisitas pasien 8 dengan H8Y atau H6Y yang memakai @7 adalah <-5 ? lipat. elah dibuktikan se(ara meyakinkan adanya keterkaitan antara H7-4&2 dengan tuber(ulosis pada berbagai populasi dan keterkaitan )ariasi gen B&76 dengan kerentanan terhadap tuber(ulosis.
resentasi klinis hepatitis akibat @bat 7nti uberkulosis "@7' terkait mirip dengan hepatitis )irus akut. @7 bisa menyebabkan hepatotoksisitas dengan tingkat geala yang ber)ariasi dari asimtomatik hingga simptomatik seperti mual, muntah, anoreksia, aundi(e "enyakit kuning', dll. DnCim hati transaminase mengalami kenaikan seperti pada kegagalan hati akut. $ika dalam pasien tuber(ulosis yang sedang dalam pengobatan @7 dan memberikan geala hepatitis akut seperti di ba*ah ini, maka hal ini dapat diadikan a(uan diagnose hepatotoksisitas imbas @7 telah teradi. 6ndi)idu yang diangkiti akan mengalami sakit seperti kuning, keletihan, demam,
hilang selera makan, muntah-muntah, s(lera ikterik, aundi(e, pusing dan ken(ing yang ber*arna hitam pekat.
4is+ungsi hati dapat dide/nisikan sebagai peningkatan enCim hati alanine transaminase "7' hingga 1,5 kali di atas batas atas normal atau paling tidak terdapat peningkatan dua kali dalam empat minggu pengobatan tuber(ulosis. #enaikan progresi+ 7 dan kadar bilirubin auh lebih berbahaya. eberapa penulis menyarankan menghentikan obat-obatan hepatotoksik ika tingkat 7 meningkat tiga kali atau lebih dibandingkan dengan normal, sementara yang lain merekomendasikan lima kali. 4rug-6ndu(ed Hepatitis dapat diklasi/kasikan berdasarkan potensi masing-masing @7 yang menyebabkan hepatotoksisitas.
B. Saran
engelolaan @7 perlu diperhatikan agar keadian hepatotoksik obat dapat diminimalisir sehingga pengobatan dapat beralan e+ekti+. &ekomendasi Basional untuk mengelola hepatotoksisitas @7 antara lain:
• $ika pasien tediagnosa hepatotoksik @7, maka pemberian @7
tersebut harus dihentikan.
• unggu sampai aundi(e "penyakit kuning' hilang atau sembuh terlebih
dahulu.
• $ika pasien telah menyelesaikan tahap intensi+, berikan 6BH dan
Dtambutol sampai !
bulan pengobatan untuk Short Course Kemoterapi (SCC) atau 12 bulan untuk reimen standar. "#ishore, dkk, 2010'
&ekomendasi British Thoracic Societ "S' untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas
• 6BH harus diberikan dengan dosis a*al 50 mg hari, dinakikkan
perlahan sampai 300 mg hari setelah 2-3 hari. $ika tidak teradi reaksi, lanutkan.
• Setelah 2-3 hari tanpa reaksi terhadap 6BH, tambahkan &i+ampisin
dengan dosis =5 mg hari lalu naikkan menadi 300 mg setelah 2-3 hari, dan kemudian <50 mg "Z50 kg' atau 00 mg "[ 50 kg' yang sesuai untuk berat badan pasien. $ika tidak ada reaksi yang teradi, lanutkan.
• 7khirnya, piraCinamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg hari,
meningkat menadi 1,0 g setelah 2-3 hari dan kemudian ke 1,5 g "Z50 kg' atau 2 g "[ 50 kg'. "#ishore, dkk, 2010'
DA0TAR PUSTAA
7ditama, Eoga dkk. edoman 4iagnosis dan enatalaksanaan uberkulosis di 6ndonesia. 6ndah @Mset 8itra ra/ka. $akarta. 200.
7min, \ulkiJi dan 7sril ahar. engobatan uberkulosis utakhir. uku 7ar 6lmu enyakit 4alam Ani)ersitas 6ndonesia $ilid 66. alai enerbit ;#-A6. $akarta. 200.
ayupurnama, utut. Hepatotoksisitas 6mbas @bat. 7ar 6lmu enyakit 4alam Ani)ersitas 6ndonesia $ilid 6. alai enerbit ;#-A6. $akarta. 200.
;akultas #edokteran Ani)ersitas 6ndonesia.1NN5. !arma"ologi dan Terapi edisi #. $akarta: aya aru.
#ishore Y, alaian S, audel &, ishra , rabhu , Shankar &. $rug %nduced Hepatitis &ith Anti'tuercular Chemotherap Challenges and $i*culties in Treatment . #athmandu Ani)ersity edi(al $ournal "200=', Yol. 5, Bo. 2, 6ssue 1!, 25-20
