Medinaa, Fernando Pereiraae Ermelinda Santos Silvaa

(1)

www.elsevier.pt/ge

ARTIGO

ORIGINAL

Doenc

¸a

hepática

autoimune

na

crianc

¸a

e

no

adolescente

-dificuldades

no

diagnóstico

Marta

Rios

a,∗

,

Teresa

São

Simão

a

,

José

Ramón

Vizcaíno

b

,

Margarida

Medina

a

,

Fernando

Pereira

a

_e

_Ermelinda

_Santos

_Silva

a

a_Unidade_de_{Gastrenterologia}_Pediátrica,_Centro_Hospitalar_do_Porto,_Porto,_Portugal b_Servic_¸o_de_Anatomia_Patológica,_Centro_Hospitalar_do_Porto,_Porto,_Portugal

Recebidoa16desetembrode2011;aceitea9dejaneirode2012 DisponívelnaInterneta 28dejulhode2012

PALAVRAS-CHAVE Hepatiteautoimune; Colangite

esclerosante primária;

Síndromedeoverlap; Crianc¸a

Resumo

Introduc¸ão: Adoenc¸ahepáticaautoimune(DHAI)podeenvolverpredominantementeos hepa-tócitos ou o epitélio dos ductos biliares intra/extra-hepáticos, ou ambas as estruturas (simultaneamenteoudeformasequencial),denominando-se,respetivamente,hepatite autoi-mune(HAI),colangiteesclerosanteprimária(CEP)esíndromedeoverlap(SO).

Objetivo: ConhecerasdificuldadesdediagnósticodeDHAInumapopulac¸ãopediátrica. Métodos: Estudoretrospetivodoscasosseguidosnumhospitalpediátriconosúltimos19anos. Resultados: Foramincluídos20doentes(10M,10F):HAI-10,CEP-7,SO-3.Amedianadeidades àdatadeaparecimentodossintomasfoide9,0anoseàdatadediagnósticode11,5anos.Dos 10doentescomHAI,3tinhamscorepré-tratamentodediagnósticoprováveletodosscore pós-tratamentodediagnósticodefinitivo.Em1doenteapresenc¸adeds-DNAobrigouadiagnóstico diferencialcomlúpus.Dos7doentescomCEP,apenas2apresentavamanomaliasimagiológicas das viasbiliares e 4lesões histológicas ductulares. Trêsdoentes apresentaram critérios de diagnósticodeSO,umdeaparecimentosequencial.

Conclusões: AsmaioresdificuldadesforamencontradasnosdoentescomCEPemestadioinicial enosdoentescomSO,sobretudonocasodeapresentac¸ãosequencial.Destacam-setambém asdificuldadesemefetuarodiagnósticodiferencialentreHAIcomoentidadeindependentee outrasdoenc¸asautoimunesmultissistémicascomatingimentohepático,comoolúpus eritema-tososistémico.

Abreviaturas: Acs,anticorpos; AI,autoimune; AMA,anticorposantimitocondriais;ANA,anticorposantinucleares;ALT,alanina amino-transferase;anti-LC1, anti-citosolhepáticotipo 1;AST, aspartatoaminotransferase; AUDC,ácidoursodesoxicólico; ANCA’s,anticorpos anticitoplasmadosneutrófilos;BT,bilirrubinatotal;BD,bilirrubinadireta;CBP,cirrosebiliarprimária;CEP,colangiteesclerosante primá-ria;CMV,citomegalovírus;CPRE,colangiopancreatografiaretrógradaendoscópica;CU,coliteulcerosa;DII,doenc¸ainflamatóriaintestinal; DHAI,doenc¸ahepáticaautoimune;EBV,epstein-barrvírus;FA,fosfatasealcalina;GGT,gama-glutamil-transferase;HAI,hepatite autoi-mune;LES,lúpuseritematososistémico;PR3,anti-proteinase3;SO,síndromedeoverlap;SMA,anticorposanti-músculoliso;TC,tomografia computorizada.

∗_Autor_para_{correspondência.}

Correioeletrónico:martariospinho@gmail.com(M.Rios).

(2)

KEYWORDS Autoimmune hepatitis;

Primarysclerosing cholangitis; Overlapsyndrome; Child

Autoimmuneliverdiseaseinchildrenandadolescents-difficultiesondiagnosis

Abstract

Introduction:Autoimmuneliverdisease(AILD)mayinvolvepredominantlythehepatocytesor theintra/extra-hepaticbileductepithelium,orbothstructures,namingrespectively, autoim-munehepatitis(AIH),primarysclerosingcholangitis(PSC),andoverlapsyndrome(OS). Aim:ToidentifythediagnosticdifficultiesofAILDinapaediatricpopulation.

Methods:Retrospectivestudyofthecasesfollowedinapediatrichospitalinthelast19years. Results:Included20patients(10M,10F):AIH-10,PSC-7,OS-3.Medianageatthetimeofonset ofsymptomswas9,0yearsandatthedateofdiagnosiswas11,5years.Ofthe10patientswith AIH,3hadapre-treatmentscoreofprobablediagnosis,andallhadapost-treatmentscoreof definitivediagnosis.In1patientthepresenceofdsDNAforcedthedifferentialdiagnosiswith lupus.Ofthe7patientswithPSC,only2hadabnormalitiesofthebiliarytractonimaging,and4 histologicallesionsintheducts.ThreepatientshaddiagnosticcriteriaforOS,1withsequencial presentation.

Conclusions:ThemajordiagnosticdifficultieswereencounteredinpatientswithPSCinearly stage,andincasesofOS,especiallytheoneofsequentialpresentation.Alsonoteworthyare thedifficultiesofthedifferentialdiagnosisbetweenHAIasanindependententityandother multisystemautoimmunediseaseswithliverinvolvement,suchassystemiclupus erythemato-sus.

Introduc

¸ão

A doença hepática autoimune (DHAI) é responsável por 2 a 5% dos casos de hepatopatia crónica na criança1,2_. Resultadeintolerânciaimunológicacontraascélulas hepá-ticas, comevolução parainflamação crónica e destruição progressiva3_. _Este _processo _pode _envolver predominante-mente os hepatócitos ou o epitélio dos ductos biliares intra e/ou extra-hepáticos, denominando-se respetiva-mente hepatite autoimune (HAI) e colangite esclerosante primária (CEP)3---5_; _a _cirrose _biliar _primária _(CBP) _nunca foidiagnosticada em idade pediátrica. Aspetos sugestivos deambas asdoenças (HAI e CEP) podemestar presentes nomesmo doente,simultaneamentenaalturado diagnós-tico,ouemalturasdiferentesaolongodaevoluçãodasua doença, designando-se nesse caso «síndrome de overlap» (SO)5---8_._Na_idade_pediátrica_é_{particularmente}_frequente_o overlapHAI-CEP.

Existem scores de diagnóstico de HAI validados para adultose que sãoaplicados na populac¸ãopediátrica1,9---11_, masnãoexistemcritériosdediagnósticobemdefinidosde CEP1,4,6,7_._Para_além_das_dificuldades_por_vezes_notadas_em afirmarodiagnóstico,adistinc¸ãoentreHAI,CEPeSOpode sermuitodifícil.

Na idade pediátrica há alguns estudos sobre HAI1,2,4,8,12---29_, _mas _são _mais _raras _as _{publicac¸ões} _sobre CEPeSO8,28---33_.

Oobjetivodestetrabalhoéconhecerasdificuldadesde diagnósticodeDHAInumapopulac¸ãopediátrica.

Material

e

métodos

Estudoretrospetivobaseadonaconsultadosprocessos clí-nicosdas crianc¸as e adolescentes com DHAIseguidos nas

consultasdeHepatologiaedeGastrenterologiadeum hos-pital pediátrico, no período de janeiro de 1992 a 31 de dezembrode2010.

Parâmetros analisados: sexo, idade, aspetos clínicos, estudoslaboratoriais,imagiológicosehistológicoseresposta aotratamento.

O diagnóstico de HAI foi estabelecido segundo os cri-térios doGrupo Internacional paraEstudo daHAI (IAIHG), publicadosem19939_e_revistos_em₁₉₉₉10_e_em₂₀₀₈11_.

Em todos os doentes foi efetuado o seguinte estudo analítico: hemograma, bilirrubinas e enzimas hepáticas, proteinograma, imunoglobulinas e auto-anticorpos (auto-Acs), estudo da coagulac¸ão, serologias víricas (anti-HAV, AgHbs, anti-HCV,EBV,CMV), ␣-1-antitripsina e ceruloplas-minaséricasedoseamentodocobreurinário.

Foiefetuadabiópsiahepáticaemtodos,sendooexame histológico realizado pelo mesmo anatomopatologista, à excec¸ão dos casos 11 e 20 (biópsia realizada noutra instituic¸ãohospitalar).Apósodiagnóstico,todososdoentes com HAI e SO efetuaram tratamento com imunossupres-sores(prednisolona 2mg/kg/dia,máximo 60mg/dia, e/ou azatioprina 0,5-2,5mg/kg/dia) e todos com CEP e SO foram medicados com ácido ursodesoxicólico (AUDC) 15-20mg/kg/dia,em2tomas.

Resultados

Duranteesteperíodoforamdiagnosticados20casosdeDHAI: 10-HAI,7-CEPe3-SO.Cincodestescasosforam previa-mentepublicados(casos2,6,7,8e18)13,31_.

Sexo,idadeeaspetosclínicos

(3)

18 Idade

HAI CEP SO

16

14

12

10

8

6

4

2

0

1 2

Caso 3 4 5 6 7 8 9

HAI - 7,5 anos CEP - 10,0 anos

Idade início sintomas Idade diagnóstico

Mediana 11,5 anos HAI - 11,5 anos CEP - 11,0 anos Mediana 9,0 anos

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

Figura1 Idadeàdatadeiníciodossintomaseàdatadodiagnóstico.

8

6

4

2

0

Início insidioso

Hepatite aguda

Sintomas de DII

Achado ocasional

3

3 3

2

1 2

1 5

CEP HAI SO

Figura2 Formadeapresentac¸ão.

Amedianadeidadesàdatadeaparecimentodos sinto-masfoide9,0anos (mínimo4,0 emáximo 16,0)eà data dodiagnóstico de11,5anos (mínimo 6,0e máximo 17,0), ouseja,cerca de2,5anos depoisdoinício da sintomato-logia---figura1.Verificou-sequenogrupodedoentes com HAI,amedianadeidadesàdatadeaparecimentodos sinto-masfoiinferior(7,5anos)emrelac¸ãoaosdoentescomCEP (10,0 anos) e que o diagnóstico foi efetuado mais tarde (mediana deidades:HAI- 11,5anos eCEP- 11,0anos)

---figura1.

Aformadeapresentaçãoclínicafoivariável---figura2. No grupo de crianças/adolescentes com HAI, a doença manifestou-sesobaformadehepatiteagudaem5,eteve inícioinsidiosoem2(tempodeevoluçãopré-diagnósticode 3anosnocaso2,ede15mesesnocaso5).Em2doenteso diagnósticofoiefetuadoapósdeteçãoacidentaldeelevação dastransaminases em análises efetuadas poroutros moti-vos:hematúriamicroscópica (caso 3)epielonefrite aguda (caso 7). No grupo de crianças/adolescentes com CEP, o diagnóstico foiefetuado simultaneamente com o diagnós-ticodecoliteulcerosa(CU)em3doentes(casos11,13,15) e,emoutros3,adoençateveinícioinsidioso:dorabdominal intermitenteeanorexianumdoentecomCUjáconhecida

(caso12);dorabdominalesporádicae,4anosdepois, apa-recimentodeicterícia,pruridoecolúria(caso14);icterícia, prurido,asteniaeanorexiacomumanodeevolução(caso 17).Numdoentedestegrupoodiagnósticofoiefetuadoapós deteçãodeelevaçãodastransaminasesemanálises realiza-dasparaestudodeobesidade(caso16).Nogrupodedoentes comSO,emtodosadoençateveinícioinsidioso:noprimeiro casomanifestou-seinicialmenteporamenorreiasecundária, nosegundocasoporpruridoenoterceirocasoporicterícia. Ossinais/sintomasmaisfrequentesforam hepatomega-lia,dorabdominal,icteríciaeastenia/mialgiasnãohavendo diferençasentreos3subgruposdedoenças,àexceçãodo prurido que só se verificou nos casos de CEP e/ou SO

---figura3.

Hepatiteautoimune(Casos1a10---tabela1)

Nogrupode10crianc¸as/adolescentescomHAI, registaram-se3doentesdosexomasculino,nãocumprindooprimeiro critériodoscoredediagnóstico10_.

Em 2crianc¸as/adolescentes foi detetadooutro tipode doenc¸adeetiologiaautoimune(AI):diagnósticosimultâneo deCU(caso1)ediagnósticopréviodetrombocitopeniaAI (caso10).

(4)

Outros

Prurido

Hipocratismo digital

Epistáxis

Esplenomegalia

Hepatomegalia

Emagrecimento

Anorexia

Astenia/mialgias

Febre

Vómitos

Colúria

Icterícia

Dor abdominal

0 2 4 6 8 10 12

HAI CEP SO Total

Figura3 Sinaisesintomasàdatadodiagnóstico.

Tabela1 CritériosdediagnósticovalidadosnosdoentescomHAI(casos1a10)

10casosdeHAI 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Sexofeminino 0 +2 0 +2 +2 +2 +2 +2 0 +2

FA/ASTouALT +2 +2 0 +2 +2 +2 0 +2 +2 +2

↑IgG +3 +3 0 +2 +3 +3 +1 +3 0 +2

Autoanticorpos

ANA,SMA,LKM1 +3 +3 +3 +3 +3 +1 +3 +3 +2 +3

AMA -4

Marcadoreshepatitevíricanegativos +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3

Históriahepatotóxicosnegativa +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

Consumodeálcool<25g/dia +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

Histologiahepática

Hepatitedeinterface +3 +3 +3 +3 +3 +3 +3

Inf.linfoplasmocitário +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1

Lesãoductosbiliares -3

Outrasdoenc¸asAI +2 0 0 0 0 0 0 0 0 +2

Outrosauto-anticorpos +2

pANCA PR3

0 0 +2

pANCA 0 dsDNA SSA

0 0 0 +2

LC1

HLADR3ouDR4+ NE NE NE NE NE NE NE NE NE NE

Respostaterapêutica +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2 +2

Recaídas +3 +3 +3 +3 +3 +3

Scorediagnóstico

Antesdotratamento

Score 21 13 13 21 17 18 16 17 13 21

P:>10---15,D:>15 D P P D D D D D P D

Apósotratamento

Score 26 18 18 23 22 20 18 22 18 23

P:>12-17,D:>17 D D D D D D D D D D

(5)

Figura 4 Características histológicas do caso 4 (hepatite autoimune).

Legenda:Infiltradolinfóide,esboc¸andoumpadrãonodularcom extensasimagensdeatividadenecroinflamatóriadeinterfacee intralobular.H&E40x.

aumapontuaçãonegativanoscoredediagnósticodeHAI10_. Uma doente com ANA’s positivos, apresentava também dsDNA e SSA positivos (caso 5). Foram detetados outros tiposdeauto-acs:acanti-citoplasmadosneutrófilos(ANCA) em2doentes(20%),anti-citosolhepáticotipo1(anti-LC1) emumdoente(10%)eanti-proteinase3numdoente(10%). Em todas as crianças/adolescentes foram excluídas outrascausasdedoençahepáticacrónica.

Verificou-se que todos os doentes apresentavam, pelo menos,umadascaracterísticashistológicastípicasdaHAI: hepatite deinterface em 7 e infiltrado linfoplasmocitário

em 9---figura4.Umdoente(caso 5)apresentavatambém

lesãodosductosbiliares.

Observou-seumaboarespostaaotratamento imunossu-pressor em todos os doentes, tendo-se verificado recaída apósasuareduc¸ãooususpensãoem6casos.

O somatóriodapontuac¸ãodecada critériode diagnós-ticocorrespondeuaumscoredediagnóstico definitivoem 7 doentes e provável em 3. Após avaliac¸ão da resposta terapêutica aos imunossupressores o score dediagnóstico tornou-sedefinitivoemtodososdoentes.

Colangiopatiaesclerosanteprimária(Casos11a17 ---tabela2)

Em relação aos 7 doentes com CEP, verificou-se que um eradosexofeminino.Quatro das7crianças/adolescentes tinhamCUassociada(em3diagnosticadasimultaneamente enumadiagnosticada3anosantes).Umacriança apresen-tavaaindafenómenosdevasculite.

Em todos, detetou-se aumento da GGT e/ou FA, pelo menos3vezessuperioraolimitesuperiordonormal.AIgG estavaaumentadaem3doentes.Nogrupodedoentescom CEPdetetaram-seosseguintesauto-Acs:ANA-3(43%),SMA -5(71%),ANCA -2(29%)e anti-proteinase3-1(14%).Os valoresdas titulac¸õesvariaram entre 1/40e 1/320. Tam-bémneste grupo,numdoente osANA foramnegativosno

primeiroestudo analíticoe sóposteriormentepositivaram (caso15).

Emrelac¸ãoaosaspetosimagiológicos,observou-se ecta-siadaviabiliarprincipaloudasviasbiliaresintra-hepáticas em2doentes. Foirealizadacolangiografiaem pelomenos 4doentes(CPRE-2,colangioRM-2):numdoenteemquefoi tentadaaCPRE,nãofoiconseguidaacanulac¸ãobiliar, tendo-secomplicadodepancreatiteaguda(caso14);dosrestantes 3, apenas se verificaram sinais de colangite esclerosante numdoente.

Relativamente aos aspetos histológicos, verificou-se alteraçãodosductosbiliaresem4doentes(inflamação peri-ductularnos4eproliferaçãoductularem1)---figuras5e6. Em 3 observou-se também inflamação dos espaços-porta e/ou hepatite de interface --- figura 6. O relatório ana-tomopatológicode um dos doentes não estava disponível (caso15).

Emtodososdoentes comCEPverificou-semelhoria clí-nicaeanalíticaapós iniciaremtratamento comAUDC;em 4foiassociadaprednisolona,comausênciaderespostaem um.

SíndromedeoverlapHAI-CEP(Casos18a20

---tabela3)

Caso 18 - _Nesta _doente _do _sexo _feminino, _previamente publicada30_,_a_doença_{manifestou-se}_aos₁₃_anos_por ame-norreiasecundária,e,4mesesdepois,porastenia,mialgias, perdaponderal,colúria ehepatoesplenomegalia. Os estu-doscomplementaresrevelaramtransaminasesaumentadas, relação FA/transaminases <1,5, hipergamaglobulinemia, ANA 1/2560 e, 2 anos depois, ANCA 1/1280 e evidência histológicade hepatite de interface e de proliferação de neoductos.Verificou-serespostaparcialàterapêutica imu-nossupressora e ao AUDC. O score pré e pós-tratamento foiconcordantecomdiagnóstico definitivodeHAI.Porém, destacava-se elevação significativa da GGT, ausência de melhoria,apósotimizaçãodaterapêuticaimunossupressora e evidência ecográfica de ectasia das vias biliares intra-hepáticas. Seis meses depois, efetuou CPRE que mostrou imagenssugestivasdecolangiteesclerosante,confirmandoo diagnósticoconcomitantedeCEPe,porisso,deoverlap HAI-CEP.EstaCPREcomplicou-sedepancreatiteedecolangites derepetição.Anosmaistardee,jáapóstersidosubmetida atransplantehepático,foi-lhediagnosticadaCU.

Caso 19 - _Doente _do _sexo _masculino, _com _uma _avó paternacomCBP,queapresentavapruridodesdeo1.◦ _ano

(6)

Tabela2 CritériosdediagnósticoutilizadosnosdoentescomCEP(casos11a17)

11 12 13 14 15 16 17

Sexomasculino + + + + + +

D.inflamatóriaintestinal CU CU CU CU

Outrasdoenc¸asAI Vasculite

↑↑↑GGTe/ouFA + + + + + + +

↑IgG + + − ND + − −

Auto-anticorpos

ANA,SMA,LKM1 +1 +3 +1 ND +3 +3 −

ANCA +3 +3 −

Outrosauto-Acs PR3 −

Imagiologia

Ecografia/TC---ectasiadasviasbiliares + − − + − − −

Colangiografia---colangiteesclerosante NE ND NE

CPRE + −

ColangioRM − −

Lesãodosductosbiliares − − ND

Inflamac¸ão-linfócitos + +

Proliferac¸ão + +

Fibrose +

Inflamac¸ãoespac¸oporta − − + − ND + +

Respostaaotratamento

Ácidoursodesoxicólico + + + + + + +

Imunossupressão − + + NE + NE NE

CU:coliteulcerosa;ND:nãodisponível;NE:nãoexecutado;(−):negativo;(+):positivo.

Figuras5e6 Característicashistológicasdocaso13(colangiteesclerosanteprimária).

Legenda:Espac¸osportacominfiltradolinfóidepredominantementeperiductal(A.H&E400x),atrofiadoepitélioductalefibrose periductal(B.Reticulina400x),conferindoaspetoem«cascadecebola».

(7)

Tabela3 CritériosdediagnósticoutilizadosnosdoentescomSO(casos18a20)

Apresentac¸ão 18 19 20

Simultânea Sequencial Simultânea

1.◦_diagnóstico

CEP

2.◦_diagnóstico

HAI

Sexo F M F

Doenc¸asAI Coliteulcerosa (posterior-mente)

Avócomcirrose biliarprimária

TiroiditeAI

Transaminases(>3xN) + + ++ +

↑↑↑GGTe/ouFA + ++ + +

↑IgG + − + −

Auto-anticorpos

ANA,SMA,LKM1 + + + +

ANCA +

(posterior-mente)

− − −

Imagiologia

Ecografia/TC--- ectasiadasviasbiliares + − −

Colangiografia--- colangiteesclerosante + NE ↓canais intra−hepáticos de1.a

e2.a_ordem

Histologiahepática

Hepatitedeinterface + − + +

Lesãodosductosbiliares + + + −

Respostaaotratamento

Imunossupressão +/− − + −

Ácidoursodesoxicólico +/− + − +

F:feminino;M:masculino,NE:nãoexecutado;(−):negativo;(+):positivo;(+/−):respostaparcial.

apenas tratamento com AUDC. Aos 15 anos de idade verificou-seumamaiorelevac¸ãodas enzimashepáticase, um ano mais tarde, aparecimento de icterícia e agrava-mento do prurido, com o seguinte estudo analítico: BT 3,34mg/dL, BD 2,96mg/dL, AST 194 UI/L, ALT 543 UI/L, GGT310UI/L,hipergamaglobulinemia,ANAeSMApositivos e ANCAnegativo. Nestaaltura,ahistologia hepática mos-travaatividadenecroinflamatóriadeinterfaceeintralobular

focal---figura7.Porcumprircritériosdediagnóstico defini-tivo de HAI (score pré-tratamento 16) iniciou tratamento imunossupressor,destavezcomrespostafrancamente favo-rável.Este caso foi classificadocomo overlap HAI-CEP de apresentac¸ãosequencial(CEPseguidadeHAI).

Caso20-_Doente_do_sexo_feminino_que_teve_um_primeiro episódiodeicteríciacolestática,semprurido,aos12anosde idade(BT10,2mg/dL,BD4,0mg/dL,AST117UI/L,ALT119

Figura7 Característicashistológicasdocaso19(síndromedeoverlap).

(8)

UI/L,GGT185UI/L).Nestaaltura,foiconfirmadoo diagnós-ticodesíndromedeGilbertporestudomolecular.Aicterícia diminuiu,passandoaser apenasdebilirrubinalivre(BT < 5mg/dL) e asenzimashepáticasnormalizaram. Doisanos maistardetevenovoepisódiodeicteríciacolestática,com enzimashepáticas elevadas e foi notada esplenomegalia, confirmadaporecografiaabdominal,quemostroutambém umfígadoheterogéneo.Destacava-seapresençade trom-bocitopeniaeANA,SMAe Acsantitiroideuspositivos,com IgGnormal.O doseamentode␣-1-antitripsinae a cerulo-plasmina séricas foram normais, tal como o doseamento enzimáticoparaasdoençasdeGaucheredeNiemann-Pick tipoC. A histologia hepática reveloufibrose dos espaços-porta, hepatite de interface, atividade necroinflamatória lobular e intensa colestase hepatocanalicular. Foi tratada com prednisolona, sem melhoria significativa, pelo que foi suspensa. A CPRE mostrou vias biliares intra e extra-hepáticascommorfologianormal,mascomalgumapobreza doscanaisintra-hepáticosde2.a_e_3.a_ordem._Iniciou

trata-mentocomAUDC,registando-senormalizaçãodasenzimas hepáticasedabilirrubinaconjugada.Estadoentecumpria critérios dediagnóstico de HAI, mas nãorespondeu favo-ravelmenteàprednisolona. Poroutro lado,haviaalgumas alteraçõessugestivasdeCEP(elevaçãodaGGT,pobrezade canaisintra-hepáticosde2.a_e_3.a_ordem_na_CPRE)_e_houve

respostaao tratamento colerético. Apesar de atualmente ter enzimashepáticas normais, foi associada azatioprina, porcumprircritériosdediagnósticodefinitivodeHAI(score 17).

Discussão

Sexo,idadeeaspetosclínicos

Embora a ocorrência de patologia AI predomine no sexo feminino, nesta série 10 (50%) das crianc¸as/adolescentes eram do sexomasculino, a maior parte com CEP (6) e 1 comSO.Oenvolvimentodasviasbiliaresocorresobretudo nosexomasculino5,6,34_(86%_nesta_amostra),_ao_contrário_da HAIqueémaisfrequentenosexofeminino1,4,14 _(70%_nesta amostra).

Apesarde,namaiorpartedoscasos,adoenc¸ase mani-festarnaadolescência,osprimeirossintomasocorreramem idadeescolarem7doentese,emidadepré-escolar,em2.

Verificou-se que houve um intervalo relativamente grande(2,5anos)entreamedianadeidadesàdatadoinício dasintomatologiaeàdatadodiagnóstico.Estadiferençafoi particularmenteevidenteem4doentes(casos2,9,14e19) ---figura1.Nestesdoentes(umdelesresidenteemS.Tomé ePríncipe)houveumatrasonareferenciaçãoparacentros terciários,peloque sesalienta aimportância do conheci-mentodestapatologiaedaorientaçãodestesdoentespara centroscomexperiência.

Oscasosde HAI manifestaram-secomo hepatite aguda emmetadedosdoentes, talcomonoutros estudos1,2,4,8,14_, sendo um aspeto facilitador do diagnóstico. Salienta-se o caráter indolente e insidioso de alguns casos de DHAI (8 no total da amostra), também verificado em outras séries1,13,19,27,28_,_sobretudo_no_grupo_de_doentes_com_CEP_e SO(CEP-3,SO-3),oquepodeatrasaravalorizac¸ãodossinais esintomase,consequentemente,odiagnóstico.

Destacam-se os 3 casos, cujo diagnóstico foi efetuado de forma acidental, e os 4 casos em que o diagnóstico foi efetu-adonasequênciadoestudodesintomassugestivosdeDII, patologiaassociadaa estetipodedoençahepática, parti-cularmenteaCEP,comoobservadoem4dos7casosdeCEP (57%)edescritoem80%doscasosna literatura6_._É funda-mental valorizarosantecedentes pessoais e familiaresdo doente,sobretudonoquedizrespeitoàocorrênciadeoutras doenças AIs, tais como DII, tiroidite AI, trombocitopenia AIedoençacelíaca1,3,4,6,17,34_._A_percentagem_{relativamente} baixadeoutrasdoençasAIverificadanaamostraestudada (8/20, 40%) deveu-se provavelmente ao facto de não ter sido efetuado doseamento de Acs antitiroideus e rastreio dedoençacelíacaemtodososdoentes.

Estudolaboratorial

A anomalia bioquímica mais vezes associada a HAI é a elevação das transaminases (3 a 50 vezes superior ao normal)1,4,6,13_,_como_observado_em_todos_os_casos._Em_alguns doentes,podeocorrertambémelevaçãoligeiradaFA4---6,29_, comoseobservounoscasos3e7.Arelaçãoentreovalor da FA e a AST ou ALT inferior a 1,5 é um dos critérios de diagnóstico de HAI10_, _mas _que _não _se_verificou _nestes 2doentes.

Aelevac¸ãodaFAeGGT éaanomaliamaisconsistente comodiagnósticodeCEP4---6,14,35_,_como_se_verificou_em_todos os casos deCEP. Numa faseprecoce da doenc¸a, e sobre-tudo em idade pediátrica, o valor destas enzimas pode, contudo,estarnormal30,34_._As _{transaminases}_estão ligeira-menteaumentadasnamaioriadoscasos(em3dos7casos deCEPdestaamostra),maspodematingirvalorestãoaltos como50vezessuperioraonormal6,30_.

AIgGestáaumentadaem60-80%doscasosdeDHAI2,4,6_. Apesardeestaalterac¸ãosercaracterística,osvalores nor-maisnãoexcluemo diagnóstico1,2,4,6,14_,_como _se_observou em,pelomenos,30%(6/20)daamostraestudada.

UmaoutracaracterísticadaDHAIéadeteçãodeauto-Acs circulantesque reagemcontracertasproteínasnucleares, citoplasmáticasemembranares1,4,6,14_._Os_mais_importantes são os ANA, SMA e anti-LKM1. Há outro tipo de auto-Acsidentificadosmaisrecentemente,tambémimportantes: anti-citosol hepático tipo 1 (anti-LC1), mais comum em doentes mais jovens e o único que parece relacionar-se com a atividade da doença; anti-citoplasmados neutrófi-los(ANCA);antigéniosolúveldofígado(SLA);anti-fígadoe pâncreas(anti-LP)4_._A_titulação_destes_últimos_Acs_não_foi efetuadanosdoentesmaisantigosdaamostraestudada.A presençade AMA étípica daCBP1,4,5,35_, _mas_pode_ocorrer ematé5%doscasosdeHAI1,36_,_como_se_observou_no_caso_2, correspondendoa10%doscasosdeHAInestasérie.

Érarohavercrianc¸as saudáveiscomauto-Acspositivos. Qualquer valor/titulac¸ãosuperior a 1/20 para ANA e SMA e 1/10 paraanti-LKM-1nestegrupo etárioé clinicamente relevante.1,3,4,14_. _Na _amostra _estudada _foram _observados apenasvaloressuperioresa1/40.

(9)

Emboraaidentificaçãodestesauto-Acssejaumdadode extrema importânciapara o diagnósticode DHAI,nãosão específicosdadoença,nãoserelacionamcomograude ati-vidadedamesma(àexceçãodoanti-LC1)eosníveispodem variaraolongodasuaevolução1,2,13,36---38_,_como_se_verificou em2casosemqueodoseamentodeANAeranegativonum primeiroestudo,tendosidopositivoposteriormente.

Imagiologia

Aecografiaabdominalpoderevelarsinaissugestivosde cir-rose e/ou de hipertensão portal, e dilatac¸ão dos ductos biliares intraou extra-hepáticos nos casosde CEP4,35_._Em até50%doscasosnãosãodetetadasquaisqueranomalias, oqueacontecesobretudo numafaseprecocedadoenc¸a4_. Nogrupoestudado,verificou-seectasiadasviasbiliaresem apenas3doentes(2comCEPeumcomSO)---tabela4.

O melhor exame para identificação de CEP é a colangiografia3,14,34,35_. _A _colangioRM _é _a _técnica _que _deve ser utilizada, por se tratar de um método não invasivo que permite a visualização e caracterização dos ductos biliares intrahepáticos de 3.a _e _4.a _ordem. _A _CPRE _está

atualmenteemdesusopeloriscodecomplicac¸õescomo pan-creatite aguda e colangite4,35_, _observadas _em ₂ _doentes. A imagem típica da CEP inclui irregularidade dos duc-tosintrae/ouextra-hepáticos,dilatac¸õessacularesfocais, aumentododiâmetrodocanalbiliarcomum4,35_._Na amos-tra estudada, foi efetuada colangiografia em 6 doentes (4 com CEP e em 2 com SO). Foram efetuadas 4 CPRE e 2 ColangioRM (exames mais recentes), tendo-se dete-tadosinaissugestivosdecolangiteesclerosanteemapenas 3casos.Dos3 doentescom colangiografianormal,apenas umapresentavalesãoductularnoexamehistológico.Estes 3 casos correspondem provavelmente a CEP de pequenos ductos.

O diagnóstico de HAI implica sempre realização de bióp-siahepática4,6_._Apesar_de_haver_{características}_{histológicas} típicas desta patologia (como hepatite de interface e inflamação portal --- figura 4), estas não são específicas dadoença, podendoocorrer noutrotipode hepatopatia6_. Outrosaspectoshistológicos,comooenvolvimentodos duc-tos biliares (ductopenia, colangite), podem ocorrer em 24-31% das crianças com HAI6,30_, _como _observado _em _um doente.

Emboraoexamehistológicosejadispensávelparao diag-nósticodeCEPdegrandesductosquando háevidência de alteraçõescolangiográficas,noscasosdeCEPdepequenos ductos é necessária realização de biópsia6,34,35_. _Os aspe-tos histológicos mais típicos de CEP incluem inflamação dos espaços porta com infiltrado de linfócitos nos duc-tos biliares, proliferação e/ou fibrose ductular5,6,8,34,35

---figuras 5 e 6. Em 2 doentes (29%) com CEP e em 1 com

SOnãosedetetaram alterac¸õesductulares noexame his-tológico,oquepodeacontecersobretudonumafaseinicial dadoenc¸a4---6,30_. _Além _disso, _nos _doentes _com _CEP _podem serobservadascaraterísticashistológicasmaissugestivasde HAI,comohepatitedeinterface6,34,35_-_figura₆_.

Respostaterapêutica

Aevidênciademelhoriaclínica elaboratorial,após trata-mento comcorticóides, é umdos critérios dediagnóstico deHAI10,39_e_permitiu_afirmar_o_diagnóstico_definitivo_de_HAI nos3doentescujodiagnósticopré-tratamento eraapenas provável.

Nos casos de CEP, verifica-se uma melhor resposta ao tratamento com AUDC8_, _embora _em _alguns _casos tam-bémocorramelhoria com tratamento imunossupressor5---7_. Dos 7 casos de CEP, foi efetuado tratamento imunos-supressor em 4, não tendo havido resposta em um, e todos efetuaram depois tratamento com AUDC, com boa resposta.

NoscasosdeSOotipoderespostaàterapêutica (imu-nossupressãoouAUDC),ouumaalteraçãodessarespostaao longoda evolução da doença (caso 19) contribuiu para a suspeitadeoverlap.

Diagnósticodiferencialcomoutraspatologias

É necessária a exclusão de outras causas de hepato-patia crónica, tais como esteatohepatite não-alcoólica, défice de ␣-1-antitripsina, doença de Wilson, infeções víricas, álcool e outros tóxicos10_. _Em _todos _os doen-tes a exclusão destas patologias foi possível e de fácil execução.

(10)

Tabela4 Resumodascaracterísticasdos3gruposdedoentescomDHAI

HAI(n=10) CEP(n=7) SO(n=3)

Medianadeidades

Iníciodossintomas 7,5anos 10,0anos 13anos

Diagnóstico 11,5anos 11,0anos 14anos

Sexo

Feminino 7 1 2

Masculino 3 6 1

Formadeapresentac¸ão

Hepatiteaguda 5 0 0

Inícioinsidioso 2 3 3

SintomasdeDII 1 3 0

Achadoocasional 2 1 0

Outrasdoenc¸asautoimunes 2 4 1

Históriafamiliardedoenc¸asautoimunes 3 0 2

Transaminases(>3xN) 10 3 3

GGTouFA(>3xN) 2 7 3

↑IgG 8 4 1

Auto-anticorpos

ANA 8 3 3

SMA 7 5 0

Anti-LKM-1 1 0 0

AMA 1 0 0

ANCA 2 2 0

Outros 3 1 1

Imagiologia

Ecografia---ectasiadasviasbiliares 0 2 1

Colangiografia

colangiteesclerosante 0 1 1

paucidadedecanaisbiliaresintra-hepáticos 0 0 1

Biópsiahepática

Infiltradolinfoplasmocitário/hepatitedeinterface 10 3 3

Lesõesdosductosbiliares 1 4 2

Respostaterapêutica

Imunossupressão 10 3 2

Ácidoursodesoxicólico - 7 3

DiagnósticodiferencialentreHAI,CEPouSO

Apartilhadecaracterísticasclínicase laboratoriais seme-lhantestornamadistinçãoentreHAIeCEPporvezesdifícil ---tabela4.Existem,noentanto,algunsaspetosmais suges-tivosde CEPquepodemfacilitar estadiferenciação: sexo masculino,antecedentesdeDII,presençadeprurido,curso dadoençamaisindolente,elevaçãopreferencialdaGGTe FA,alteraçõesdosductosbiliaresnacolangioRMenoexame histológicoemelhoriaclínicaelaboratorialapóstratamento comAUCD---tabela 4.Cerca de45%dascrianças comCEP têmDIIassociada,comparativamentecomcercade20%das quetêmHAIclássica4_._Na_amostra_estudada,_esta_diferença foiligeiramentemaior(CEP--- 57%,HAI --- 10%). Otipode auto-Acs detetados nos 2 tipos de DHAI é semelhante. A exceçãopareceserfeitanoquedizrespeitoaosANCAque predominamnoscasosdeCEP(74para56%)4,7,30,35_._Na amos-traestudada, estadiferença foiinferior(29 para20%).As

alterac¸õesductularesnoexamehistológicosãomais carac-terísticasdaCEP,maspodemocorrertambémnasformasde HAIepodemestarausentesemalgunscasosdeCEP35_,_como observadonaamostraestudada.

(11)

exemplifica esta situac¸ão. O IAIHG sugere que os doen-tes com DHAI devem ser classificados em HAI ou CEP, de acordo com o tipo de características que predominam, e que a SO não deve ser considerada como uma entidade independente6_.

Conclusões

As maiores dificuldadesde diagnóstico foramencontradas nos doentes portadores de CEP com doença em esta-dio inicial, pela ausência de alterações imagiológicas no colangiograma e pela evidência de anomalias histológi-cas inespecíficas. Destacam-se as dificuldades colocadas pelos casos de SO, sobretudo aqueles com apresentação sequencial.Salientam-se aindaasdificuldadesem efetuar odiagnósticodiferencialentreHAIcomoentidade indepen-denteeoutrasdoençasAImultissistémicascomatingimento hepático,comooLES.

Conflito

de

interesses

Osautoresdeclaramnãohaverconflitodeinteresses.

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