Metabolisme Asam Amino & Protein , BASUKIHARDJO EDIT ( H 24 )

METABOLISME

ASAM AMINO

BIOKIMIA HARPER , EDISI 24 BASUKIHARDJO DRS MS APT

SISTIMATIKA

• Macam Asam Amino menurut nutrisi :

Esensial

Non Esesnsial

• Biosintesa Asam Amino , Urea .

• Katabolisme N , C dari Asam Amino .

• Konversi Asam Amino menjadi produk

BIOSINTESIS ASAM AMINO

YANG SECARA NUTRISI

PENDAHULUAN

Asam amino secara nutrisi dibagi dua :

• Asam amino “esensial” atau “in dispensabel”

, asam amino yang tidak dapat dibuat sendiri dalam tubuh .

• Asam amino “non esensial” atau

“dispensabel” , asam amino yang dapat dibuat sendiri dalam tubuh .

• Asam amino yang secara nutrisi non esensial itu lebih penting bagi sel dari pada asam amino yang secara nutrisi esensial , karena dalam tubuh organisme / manusia sudah terjadi evolusi penurunan kemampuan untuk membuat sendiri asam amino esensial , sementara kemampuan pembuatan asam

• Penekanan ajaran pada proses metabolisme yang terjadi dalam jaringan tubuh manusia , sehingga pembicaraan hanya biosintesis asam amino non esensial .

• Tidak dibahas biosintesis asam amino

esensial oleh tanaman serta mikro organisme

.

ASAM AMINO ESENSIAL

• ARGININ ( semi esensial ) , pertumbuh – an

anak

• HISTIDIN ( semi esensial ) , pertumbuh – an

anak

• ISOLEUSIN

ASAM AMINO ESENSIAL , LANJUTAN • LISIN • METIONIN • FENIL ALANIN • TREONIN • TRIPTOFAN • VALIN

ASAM AMINO NON ESENSIAL

• ALANIN • ASPARAGIN • ASPARTAT • SISTEIN • GLUTAMAT

ASAM AMINO NON ESENSIAL , lanjutan

• GLUTAMIN

• GLISIN

• HIDROKSI PROLIN ( tak diperlukan untuk

sintesa protein )

• HIDROKSI LISIN ( tak diperlukan untuk sintesa

protein )

• PROLIN

• SERIN

KEPENTINGAN BIOMEDIS

• Defisiensi asam amino Triptofan dan Lisin ,

sindrom Kwashiorkor dan Marasmus di Afrika Utara .

• Sebelum timbul sindroma , defisiensi dapat

diperbaiki dengan pemberian susu , ikan , daging .

ASAM AMINO ESENSIAL

• Asam amino yang secara nutrisi esensial ,

memiliki lintasan biosintesis yang panjang .

• Karena kebutuhan gizi , pasokan senyawa

antara dari luar mempunyai nilai “survival” yang lebih besar dari pada kemampuan untuk mensintesis – nya .

• Jika senyawa antara yang spesifik terdapat dalam makanan , organisme yang dapat mensintesisnya akan memproduksi dan

memindahkan informasi genetik nilai

“survival” negatif ke generasi selanjutnya .

• Nilai survival tidak dianggap nol tetapi negatip

• Jumlah enzim yang diperlukan oleh sel – sel prokariotik untuk mensintesis asam amino yang setara nutrisi esensial cukup besar bila dibandingkan dengan jumlah enzim yang diperlukan untuk mensintesis asam amino yang secara nutrisi non esensial .

• Keuntungan “survival” dalam

mempertahankan kemampuan untuk

membuat asam amino “yang mudah” sementara kehilangan kemampuan untuk

ASAM AMINO

NON ESENSIAL

• Sebagian besar asam amino yang secara

nutrisi non esensial mempunyai lintasan biosintesis pendek .

• Dari 12 asam amino yang secara nutrisi non

esensial , 9 asam amino dibentuk dari senyawa antara amfibolik . Tiga sisanya ( Cys , Tyr , Hyl ) dibentuk dari asam amino yang secara nutrisi esensial .

• Transformasi ion amonium anorganik

menjadi nitrogen α – amino organik pada berbagai asam amino , dikatalis oleh enzim

1 . GLUTAMAT

• Reaksi aminasi reduktif α – ketoglutarat

dikatalis oleh enzim glutamat dehidro – genase . Di samping pembentukan L – glutamin dari senyawa antara amfibolik α – ketoglutarat , reaksi ini merupakan tahap

pertama yang menjadi kunci dalam

biosintesis banyak asam amino lainnya .

2 . GLUTAMIN

• Biosintesis glutamin dari glutamat dikatalis

oleh enzim glutamin sintetase . Reaksi tersebut memperlihatkan kesamaan maupun

perbedaan dengan reaksi glutamat

• Keduanya “mengikat” nitrogen anorganik , gugus amino dan ikatan amida .

• Kedua reaksi dirangkaian dengan sejumlah

reaksi eksergonik , untuk glutamat

dehidrogenase – reaksi oksidadi NAD(P)H , dan untuk glutamin sintetase – reaksi hidrolisa ATP .

3 . ALANIN dan ASPARTAT

• Transaminasi piruvat membentuk L – alanin ,

dan transaminasi oksalo asetat membentuk L – aspartat . Pemindahan gugus α – amino pada glutamat kepada senyawa antara amfibolik ini melukis – kan kemampuan enzim transaminase untuk menyalurkan ion amonium , lewat glutamat , kepada nitrogen

4 . ASPARAGIN

• Pembentukan asparagin dari aspartat , yang

dikatalis oleh enzim asparagin sintetase , menyerupai sintesis glutamin .

• Asparagin sintetase tidak “mengikat”

nitrogen anorganik .

5 . SERIN

• Serin dibentuk dari senyawa antara D – 3 –

fosfo gliserat yang bersifat glikolitik

• Gugus α – hidroksil direduksi menjadi gugus

okso oleh NAD+ _{, kemudian mengalami}

transaminasi yang memben – tuk fosfoserin , lalu mengalami fosforilasi terbentuk serin .

6 . GLISIN

Sintesis glisin , mamalia , ada beberapa cara :

• Sitosol hati mengandung enzim glisin

transaminase , mengkatalis sintesis glisin dari glioksilat dan glutamat atau alanin . Reaksi ini sangat mendorong sintesis glisin .

• Dua jalur tambahan pembentukan glisin , dari

kolin , dan dari serin lewat reaksi serin hidroksi metil transferase .

7 . PROLIN

• Prolin pada mamalia beberapa kehidupan

lain , dibentuk dari glutamat melalui pembalikan reaksi katabolisme prolin .

8 . SISTEIN

• Sistein dibentuk dari metionin dan serin

• Metionin pertama dikonversi menjadi

homosistein lewat S – adenosil metionin dan S – adenosil homosistein .

• Lalu homosistein dan serin dikonversi

menjadi sistein dan homoserin .

9 . TIROSIN

• Tirosin dibentuk dari fenilalanin melalui

reaksi yang dikatalis oleh enzim fenilalanin

10 . HIDROKSIPROLIN

• Karena prolin bertindak sebagai prekursor

hidroksi prolin , maka prolin dan hidroksi prolin termasuk dalam kelompok asam amino glutamat .

• Yang dibahas hanya trans – 4 – hidroksiprolin

( 3 atau 4 – hidroksiprolin tidak dibahas ) .

• Hidroksiprolin , hidroksilisin , mempu – nyai kaitan dengan kolagen , protein yang paling berlimpah jumlahnya pada jaringan tubuh mamalia .

Asam keto valin , leusin dan isoleu – sin

dapat menggantikan asam amino dalam

makanan .

• Leusin , valin , isoleusin adalah asam amino

yang secara nutrisi esensial bagi mamalia ,

• namun enzim transaminase dalam jaringan mamalia dapat mengadakan interkonversi reversibel ketiga asam amino itu dari asam α – keto padanannya .

Histidin dan Arginin secara nutrisi bersifat

semi esensial .

• Arginin , yang merupakan asam amino yang

secara nutrisi esensial bagi manusia yang sedang tumbuh , dapat disintesis oleh tikus , namun jumlahnya tidak cukup untuk memungkinkan pertumbuhan yang normal .

• Histidin , merupakan asam amino semi esensial .

• Manusia dewasa dan tikus dewasa

mempunyai keseimbangan nitrogen yang dipertahankan untuk periode waktu yang singkat dalam keadaan tanpa histidin .

RANGKUMAN

• Semua vertebra termasuk manusia , dapat

membentuk 12 asam amino yang secara nutrisi non esensial dari senyawa amfibolik atau dari asam amino lain yang ada dalam makanan .

• Vertebra tidak dapat melakukan biosintesis 10 asam amino yang secara nutrisi esensial .

• Biosintesis asam amino non esensial dari

senyawa antara amfibolik lewat lintasan metabolik yang meliputi lima atau kurang

• Senyawa antara amfibolik induk dan asam amino yang dihasilkan adalah senyawa antara siklus asam sitrat , α – ketoglutarat ( Glu , Gln , Pro , Hyp ) , oksaloasetat ( Asp , Asn ) , senyawa antara yang bersifat glikolitik , 3 – fosfogliserat ( Ser , Gly ) .

• Ketiga asam amino lainnya ( Cys , Tyr , Hyl ) dibentuk dari asam amino yang secara nutrisi esensial .

• Serin menghasilkan kerangka karbon dan

• Karena tidak ada kodon atau tRNA yang menentukan penyisipan Hyp atau Hyl ke dalam peptida , maka baik hidroksi prolin maupun hidroksi lisin dari makanan tidak disatukan ke dalam protein .

• Asam amino yang terhidroksilasi ini timbul

lewat hidroksilasi post translasional oleh enzim oksidase dengan fungsi campuran dari peptidil Pro atau Lys .

KATABOLISME NITROGEN

ASAM AMINO

PENDAHULUAN

• Dibahas cara pengeluaran nitrogen dari asam

amino .

• Pengubahannya menjadi urea .

• Permasalahan medis yang terjadi , bila terjadi

gangguan pada proses ini .

KEPENTINGAN BIOMEDIS

• Keseimbangan nitrogen mengacu kepa – da

perbedaan antara asupan total nitrogen dan kehilangan total nitrogen dalam feses , urin , keringat .

• Keseimbangan nitrogen positip , konsumsi lebih banyak dari pada ekskresi , bayi sedang tumbuh , ibu hamil .

• Keseimbangan normal , konsumsi = ekskresi ,

orang dewasa normal .

• Keseimbangan nitrogen negatip , konsumsi

lebih kecil dari pada ekskresi , pembedahan , kanker .

• Amonia , terutama berasal dari deaminasi nitrogen α – amino pada asam amino , merupakan senyawa yang toksik bagi manusia .

• Dilakukan detoksifikasi amonia dengan

mengubahnya menjadi glutamin untuk diangkut ke hati .

• Di hati , dilakukan deaminasi glutamin ,

sehingga amonia lepas , lalu diubah menjadi senyawa non toksik yang kaya nitrogen , yaitu

• Pada penderita sirosis hepatis yang masif atau hepatitis yang berat , amonia akan menumpuk dalam darah , keluhan dan gejala klinik . Terjadi kerusakan pada keseluruhan lima enzim dari siklus urea .

PERTUKARAN PROTEIN

• Pertukaran protein , yaitu penguraian dan

resintesis semua protein sel yang berlangsung terus menerus , merupa – kan proses fisiologis

Orang dewasa menguraikan 1 – 2 % protein tubuhnya setiap hari . Atau dapat dikatakan antara 50 – 100 hari , protein tubuh 100 % habis diuraikan .

• Setiap hari , manusia menukar atau

menggantikan 1 – 2 % total protein tubuh , khususnya protein otot .

• Dari asam amino yang dibebaskan , 75 – 80 % digunakan kembali untuk sintesis protein yang baru

• Nitrogen pada 20 – 25 % dari asam amino

sisanya membentuk urea .

• Kerangka karbon kemudian diuraikan menjadi

Protein diuraikan dengan kecepatan yang bervariasi :

• Kecepatan ini bervariasi , mengikuti

responnya terhadap kebutuhan fisio – logik .

• Kecepatan rata – rata penguraian protein

yang tinggi menandai jaringan yang tengah mengalami penyusunan struktural kembali secara luas , misal

• Jaringan uterus selama kehamilan .

• Jaringan ekor kecebong selama metamorfosis

.

• Penguraian protein otot kerangka dalam

keadaan starvasi berat .

• Kerentanan suatu protein terhadap

penguraian , dinyatakan dengan usia paruhnya t½ , yaitu waktu yang diper – lukan untuk penurunan konsentrasinya hingga 50 %

• Usia paruh protein hati , 30 menit – 150 jam .

• Protein dengan usia paruh yang singkat

memiliki rangkaian PEST , yaitu sejumlah regio yang kaya akan asam amino Prolin ( P ) , Glutamat ( E ) , Serin ( S ) , Treonin ( T ) , target penguraian cepat .

• Banyak enzim pengatur yang penting memiliki usia paruh yang singkat seperti enzim triptofan oksigenase , tirosin transaminase , HMG – KoA reduktase , nilai usia paruhnya hanya 0,5 – 2 jam .

• Enzim aldolase , laktat dehidrogenase ,

• Sebagai respons terhadap kebutuhan fisiologis , kecepatan penguraian enzim penting dapat dipercepat atau diperlam – bat dengan mengubah konsentrasi enzim , sehingga mengubah aliran metabolit dan

menyekat metabolit diantara berbagai

Asam amino yang berlebihan , diuraikan

dan tidak disimpan .

• Untuk mempertahankan kesehatan , orang

dewasa memerlukan 30 – 60 gram protein per hari , atau unsur ekuivalennya dalam bentuk asam amino bebas .

• Namun mutu protein , yaitu proporsi asam amino esensial dalam makanan terhadap proporsinya terhadap protein yang disintesis , merupakan faktor penting yang sangat menentukan .

• Tanpa memperdulikan sumbernya , asam amino yang tidak segera disatukan menjadi protein baru akan diuraikan dengan cepat .

• Jadi konsumsi asam amino secara berlebihan

tidak memberikan manfaat apapun selain pembentukan energi yang juga bisa dilakukan oleh karbohidrat dan lipid dengan biaya yang lebih rendah .

BINATANG

Binatang mengubah nitrogen α – amino

menjadi berbagai hasil akhir

• Binatang mengekskresikan nitrogen dari

asam amino dan sumber lainnya sebagai salah satu dari hasil akhir berikut : amonia , asam urat , urea / ureum .

• Ikan teleostean , amonotelik , amonia .

• Burung , urikotelik , asam urat ( guano semi –

BIOSINTESIS UREA

Dibagi menjadi 4 tahap reaksi :

• Transaminasi

• Deaminasi oksidatif

• Pengangkutan amonia

• Reaksi pada siklus urea

Gugus α – amino dikeluarkan lewat

transaminasi

Nitrogen asam α – amino disalur – kan ke

dalam glutamat :

• Transaminasi melakukan interkonversi , yang

umum nya asam α – amino dan asam α – keto .

• Sebagian besar asam amino menjalani

transaminasi , kecuali asam amino lisin , treonin , asam imino siklik prolin serta hidroksi prolin .

• Transaminasi bersifat reversibel bebas , maka enzim transaminase ( amino transferase ) dapat bekerja baik dalam proses katabolisme asam amino maupun dalam biosintesisnya .

• Piridoksal fosfat terdapat pada tempat

katalitik dari semua enzim transaminase dan banyak enzim lainnya dengan substrat asam

• Pada semua reaksi asam amino yang bergantung piridoksal fosfat , tahap awal pembentukan senyawa antara basa Schiff yang terikat enzim dan distabilkan oleh interaksi dengan regio kationik tempat aktif tersebut .

• Senyawa antara itu dapat disusun kembali

dengan berbagai cara .

• Selama transaminasi , koenzim yang terikat berfungsi sebagai pembawa gugus amino .

• Penyusunan kembali membentuk asam keto

dan piridoksamin fosfat yang terikat enzim .

• Piridoksal fosfat yang terikat kemudian

• Enzim alanin – piruvat transaminase ( alanin transaminase ) dan glutamat – α – keto – glutarat transaminase ( glutamat transaminase ) , yang terdapat dalam

sebagian besar jaringan mamalia ,

mengkatalisa pemindahan gugus amino dan kebanyakan asam amino untuk membentuk alanin ( dari piruvat ) atau glutamat ( dari α – ketoglutarat )

• Kadar serum transaminase meninggi pada

beberapa penyakit .

Transaminase merupakan enzim yang spesifik bagi satu pasang asam α – amino dan α – keto saja :

• Setiap enzim transaminase bersifat spesifik

untuk satu pasangan substrat dan non spesifik untuk pasangan lainnya .

• Karena alanin juga merupakan substrat bagi

glutamat transaminase , maka semua nitrogen amino dari asam amino yang dapat menjalani transaminasi , bisa terkonsentrasi

• Penting , sebab L – glutamat merupakan satu – satunya asam amino dalam jaringan mamalia yang menjalani deaminasi oksidatif dengan kecepatan yang cukup tinggi .

• Jadi pmbentukan amonia dari gugus α –

amino , terutama terjadi lewat konversi menjadi nitrogen α – amino pada L – glutamat .

Gugus non α – amino dapat melaku – kan

trans – aminasi .

• Gugus δ – amino pada ornitin ( tapi bukan

gugus ε – amino pada lisin ) mudah mengalami transaminasi , sehingga terbentuk glutamat – γ – semialdehid .

METABOLISME NITROGEN

.

Enzim L – glutamat dehidrogenase

menempati

posisi

sentral

dalam

metabolisme nitrogen :

• Gugus α – amino pada kebanyakan asam

amino , akhirnya akan dipindah – kan kepada α – ketoglutarat melalui transaminasi , sehingga terbentuk L – glutamat .

• Pelepasan nitrogen sebagai amonia , dikatalis enzim L – glutamat dehidrogenase , suatu enzim yang terdapat dimana – mana dalam

jaringan mamalia yang menggunakan NAD+

atau NADP+ _{sebagai oksidan .}

• Jadi konversi netto gugs α – amino menjadi

amonia , memerlukan kerja yang seirama antara enzim glutamat transaminase dan

• Aktivitas enzim glutamat dehidrogen – ase hati diatur oleh inhibitor alosterik ATP , GTP , NADH , aktivator ADP .

• Reaksi yang bersifat reversibel bebas ini

bekerja baik pada katabolisme maupun biosintesis asam amino .

• Secara katabolik , reaksi ini menyalur – kan nitrogen dari glutamat kepada urea

•

_{Enzim oksidase asam amino juga}

mengeluarkan amonia dari asam α –

amino :

• Sebagian besar amonia yang lepas dari asam

L – α – amino mencerminkan kerja

transaminase dan L – glutamat

dehidrogenase yang berpasangan .

• Namun , enzim oksidase asam L – amino terdapat dalam jaringan hati dan ginjal mamalia .

• Senyawa – senyawa flavoprotein yang dapat

teroksidasi sendiri ini , mengoksidasi asam amino mejadi asam α – imino yang menambahkan air serta terurai menjadi asam α – keto yang bersesuaian dan disertai

• Flavin yang tereduksi , akan mengalami oksidasi langsung oleh oksigen molekuler ,

sehingga terbentuk hidrogen peroksida ( H₂O₂

) , yang akan terpecah menjadi O₂ dan H₂O

oleh enzim katalase yang terdapat dalam banyak jaringan , khususnya hati .

Intoksikasi amonia dapat membawa

kematian :

• Amonia yang dihasilkan bakteri enterik ,

diserap ke dalam darah vena porta yang dengan demikian darah ini mengandung amonia dengan kadar yang lebih tinngi

• Karena hati yang sehat akan segera mengeluarkan amonia ini dari dalam darah porta , maka darah perifer pada hakekatnya tidak mengandung amonia .

• Penting , karena amonia dengan jumlah renik

sekalipun , akan bersifat toksik bagi sistem saraf pusat .

• Jika darah porta tidak mengalir lewat hati , maka amonia dapat meningkat hingga mencapai kadar yang toksik dalam darah sistemik .

• Keadaan ini terjadi setelah fungsi hati

mengalami gangguan yang berat atau setelah terdapat hubungan kolateral antara vena

• Gejalanya mirip dengan sindrom koma hepatikum yang terjadi ketika kadar amonia darah dan otak mengalami kenaikkan .

• Tindakan , bertujuan menurunkan kadar

amonia darah .

Glutamin sintetase mengikat amonia

sebagai glutamin

:

• Meski diproduksi terus menerus dalam jaring

– an , amonia dengan cepat akan dikeluarkan dari sirkulasi darah oleh hati dan kemudian diubah menjadi glutamat , glutamin , urea .

Pembentukan glutamin :

• Pengikatan amonia , reaksi glutamat

dehidrogenase

• Dikatalis enzim glutamin sintetase , enzim

mito kondria dalam jumlah besar dalam jaringan ginjal . Sintesis ikatan amida pada glutamin , beban hidrolisis satu ekivalen ATP menjadi ADP dan Pi .

KATABOLISME NITROGEN

Urea merupakan hasil akhir katabolis – me

nitrogen yang penting pada manusia .

• Seorang manusia yang mengkonsumsi 300 g

karbohidrat , 100 g lemak dan 100 g protein setiap harinya , akan mengeks – kresikan sekitar 16 , 5 g nitrogen per hari .

• 95 % dari jumlah ini akan dikeluarkan ke dalam urin dan 5 % ke dalam feses .

• Pada manusia yang mengikuti diet ala Barat ,

urea yang disintesis dalam hati , dilepas ke dalam darah dan dibersihkan dari darah oleh ginjal , membentuk 80 – 90 % dari nitrogen yang diekskresikan .

Urea dibentuk dari Amonia , CO

₂

dan

Aspartat :

• Sintesis 1 mol urea memerlukan 3 mol ATP

dan 1 mol masing – masing ion amonium serta nitrogen α – amino dan aspartat , dikatalis oleh 5 enzim .

• Dari 6 asam amino yang berpartisipasi , N –

asetil glutamat hanya bertindak sebagai zat pengaktif enzim . Yang lain bertindak sebagai

• Pada mamalia , peran metabolik utama dari ornitin , sitrulin dan arginino – suksinat dalam sintesis urea .

• Biosintesis urea sebagian merupakan proses

siklik .

• Ornitin , sitrulin , arginino suksinat , arginin ,

tak ada yang hilang , juga tidak ada perolehan .

• Akan tetapi , ion amonium , CO₂ , ATP dan aspartat akan terpakai .

• Sebagian reaksi sintesis urea , terjadi dalam

matriks mitokondria , dan sebagian lainnya berlangsung dalam sitosol .

SIKLUS / BIOSINTESIS UREA

Enzim karbamoil Fosfat Sintase I ,

mengawali biosintesis urea :

• Dimulai terjadi kondensasi CO₂ , amonia dan

ATP , membentuk karbamoil fosfat , dikatalis oleh enzim karbamoil fosfat sintetase .

• Karbamoil fosfat sintase I , enzim mitokondria hepatik , amonia sebagai donor nitrogen , bekerja pada sintesis urea .

• Karbamoil sintase II , enzim sitosol ,

• Perlu 2 mol ATP , satu molekul sebagai sumber fosfat , konversi ATP kedua menjadi AMP dan piro fosfat bersama – sama hidrolisis pirofosfat menjadi ortofosfat akan menghasilkan energi pendorong bagi sintesis ikatan amida serta ikatan anhidrida asam campuran dari karbamoil fosfat .

• Kerja yang seirama antara enzim glutamat dehidrogeenase dan karbamoil fosfat sintase I , akan menggerakkan nitrogen secara ulang alik ke dalam karbamoil fosfat , suatu senyawa antara dengan potensi pemindahan gugus yang tinggi .

• Reaksi bikarbonat dan ATP , membentuk karbamoil fosfat serta ADP.

• Amonia menggantikan ADP , sehingga

terbentuk karbamat dan ortofosfat .

• Fosforilasi karbamat oleh ATP yang kedua ,

membentuk karbamoil fosfat .

• Karbamoil fosfat sintase I , enzim yang bersifat membatasi atau memacu kecepatan reaksi pada siklus urea . Enzim pengatur ini hanya bekerja aktif dengan adanya aktivator

alosterik N – asetil glutamat yang

Karbamoil fosfat plus ornitin , membentuk

sitrulin :

• Enzim L – ornitin trans karboksilase

mengkatalis pemindahan moeitas karbamoil dari karbamoil fosfat kepada ornitin , membentuk sitrulin + ortofosfat

• Meskipun reaksi berlangsung dalam matriks

mitokondria , kompartemen tempat

terbentuknya substrat ornitin dan tempat produk sitrulin , mengalami metabolisme lebih lanjut dalam sitosol .

• Masuknya ornitin ke dalam mitokondria dan

keluarnya sitrulin dari dalam mito – kondria , melibatkan sistem transporta – si membran

Sitrulin plus aspartat , membentuk

argininosuksinat :

• Reaksi argininosuksinat sintase ,

menghubungkan aspartat dengan sitrulin

lewat gugus amino aspartat , dan

memberikan nitrogen kedua dari urea .

Reaksi ini perlu ATP dan meliputi

pembentukan segera sitrulil – AMP . Kemudian , pergeseran selanjutnya AMP oleh asaprtat akan membentuk sitrulin .

Pemecahan

arginino

suksinat

,

membentuk arginin dan fumarat :

• Pemecahan arginino suksinat , reaksi

eliminasi trans yang reversibel , dikatalis enzim arginino suksinase , mempertahankan nitrogen dalam produk arginin , melepas

• Penambahan air pada fumarat , mem – bentuk L – malat , oksidasi L – malat yang

bergantung NAD+ _{, membentuk oksalo asetat}

, dikatalis enzim fumarat dan malat dehidrogenase , dalam sitosol .

• Trans aminasi oksalo asetat oleh glutamat ,

membentuk kembali aspartat

• Kerangka karbon pada aspartat / fumarat

bertindak sebagai karier / pembawa bagi pengangkutan nitrogen glutamat ke dalam prekursor urea .

Pemecahan arginin , melepaskan urea dan

membentuk kembali ornitin :

• Reaksi akhir pada siklus urea , pemecahan

• Ornitin memasuki kembali miutokondria hati untuk melakukan perputaran tambahan dalam siklus urea .

• Arginase , dalam jumlah lebih kecil , terdapat

dalam jaringan renal , otak , kelenjar mammae , jaringan testis dan kulit .

• Ornitin dan lisin merupakan inhibitor enzim

arginase yang poten dengan sifat

kompetitifnya terhadap arginin .

Karbamoil fosfat sintetase I , merupakan

enzim pemacu kecepat – an pada siklus

urea :

• Aktivitas enzim ditentukan oleh konsentrasi

• Kadar yang selalu tetap ini , ditentukan oleh kecepatan sintesisnya dari asetil – KoA serta glutamat dan hidrolisisnya menjadi asetat serta glutamat , kedua reaksi dikatalis enzim N – asetil glutamat sintetase dan N – asetil glutamat hidrolase .

• Perubahan besar dalam diet pada model hewan , dapat mengubah konsentrasi enzim dalam siklus urea sebesar 10 – 20 kali lipat .

• Contoh , starvasi akan menaikkan kadar

enzim yang kemungkinan terjadi , untuk mengatasi peningkatan produksi amonia yang

RANGKUMAN

• Nutisi nitrogen , klinikus & ahli gizi membagi

:

Keseimbangan nitrogen positip

Keseimbangan nitrogen ekuilibrium Keseimbangan nitrogen negatip

• Pergantian protein ( sintesis dan katabolisme

) yang berlangsung terus menerus , terjadi dalam semua bentuk kehidupan .

• Setiap hari , seorang manusia mengurai – kan 1 – 2 % protein tubuhnya , khususnya protein otot skeletal .

• Kecepatan penguraian protein bervari – asi

secara luas :

• Usia paruh protein , yaitu waktu yang diperlukan untuk menguraikan separuh dari protein yang ada , bervariasi dari 30 menit – 150 jam .

• Usia paruh pendek , menandai enzim yang

melaksanakan pengaturan yang penting .

• Protease dan peptidase , menguraikan

protein melalui lintasan yang :

Bergantung ATP

Tidak bergantung ATP

• Glikoprotein yang ada dalam darah , reseptor asialo glikoprotein pada permukaan sel hati akan mengikat dan menyatukan asialo glikoprotein yang tadinya akan diuraikan oleh enzim protease lisosom

• Protein intrasel , pelekatan beberapa molekul

ubikuitin menjadi protein tersebut sebagai target untuk mengalami penguraian .

• Asam amino yang dibebaskan lewat katabolisme protein atau yang dikonsumsi melebihi kebutuhan , tidak akan disimpan , tetapi diuraikan .

• Amonia bersifat sangat toksik bagi semua

binatang .

• Ikan mengekskresikan amonia secara langsung

ke dalam air .

• Burung melakukan detoksikasi amonia dengan

• Manusia dan vertebrata tinggi , mengubah amonia menjadi urea .

• Pada manusia dan vertebrata tinggi , reaksi

inisial katabolisme asam amino adalah pengeluaran gugus α – amino melalui

transaminasi , sebuah reaksi yang

memerlukan piridoksal fosfat .

• Enzim oksidase asam L – amino , melakukan deaminasi pada asam α – amino , makna fisiologis tak begitu besar .

• Enzim L – glutamat dehidrogenase ,

menempati posisi sentral dalam metabolisme nitrogen .

• Intoksikasi amonia , membawa kema – tian , reaksi glutamin sintetase mengubah amonia menjadi glutamin yang non toksik untuk diangkut ke hati , lalu enzim glutaminase hati melepas amonia dari glutamin untuk digunakan dalam sintesis urea .

• Pertukaran antar organ , mempertahan – kan

asam amino dalam darah , menandai pasca absorpsi .

• Urea / ureum , produk akhir katabolisme nitrogen asam amino , pada manusia , disintesa dari amonia , karbon dioksida , nitrogen amida aspartat .

• Reaksinya sebagian berlangsung dalam

matriks mitokondria dan sebagian lagi dalam sitosol .

• Sintesis karbamoil fosfat dari ion amonium

dan CO₂ berlangsung dalam mitokondria hati ,

sebagaimana halnya kondensasi karbamoil fosfat dengan ornitin untuk membentuk sitrulin .

• Reaksi akhir yang dikatalis enzim orginase , memecah arginin menjadi urea dan ornitin dan menyelesaikan siklus tersebut .

• Pengaturan biosintesis urea , kadar enzim

maupun pengaturan alosterik aktivitas

karbamoil fosfat sintase oleh N –

KATABOLISME

KERANGKA KARBON

ASAM AMINO

PENDAHULUAN

• Konversi kerangka karbon pada asam L –

amino yang umum terdapat , menjadi senyawa antara amfibolik .

• Berbagai penyakit metabolik .

• Kelainan metabolisme sejak lahir yang

berkaitan dengan lintasan katabolik ini .

KEPENTINGAN BIOMEDIS

• Penyakit pada metabolisme asam amino .

• Mutasi pada ekson atau regio pengaturan

gen .

• Asidemia arginino suksinat .

KATABOLISME

DAN

BIOSINTESIS

Asam

amino

dikatabolisasi

menjadi

substrat bagi bio sintesis karbo – hidrat

dan lemak .

• Penelitian gizi ( 1920 – 1940 ) dan penelitian asam amino berlabel ( 1940 – 1950 ) ,

memastikan adanya kemampu – an

interkonversi antara kerangka karbon lemak , karbohidrat dan protein .

• Setiap asam amino dapat dikonversikan

menjadi karbohidrat ( 13 asam amino ) , lemak ( 1 asam amino ) serta keduanya ( 5

REAKSI INISIAL

• Reaksi inisial sering berupa pengeluaran gugus

α – amino .

• Pengeluaran nitrogen α – amino lewat

transaminasi , umumnya merupakan reaksi katabolik pertama , tetapi tidak berlaku bagi prolin , hidroksi prolin , treonin , lisin .

• Nitrogen yang dilepaskan dapat digunakan kembali untuk proses anabolik seperti sintesis protein , atau dikonversi menjadi urea dan diekskresikan .

Asparagin dan aspartat membentuk

oksaloasetat :

• Keempat atom karbon dari asparagin dan

aspartat , akan membentuk oksalo asetat lewat sejumlah reaksi berturutan , dikatalis enzim asparaginase dan transaminase .

• Defek metabolik pada lintasan metabolik yang pendek ini tidak pernah diketahui ,

mungkin terjadi karena defek enzim

Glutamin dan glutarat , membentuk α –

ketoglutarat :

• Katabolismenya , transaminase sama ,

Prolin membentuk α – ketoglutarat :

• Prolin teroksidasi menjadi hidroksi prolin ,

lalu ditambah air , membentuk senyawa glutmat – γ – semi aldehid . Selanjutnya teroksidasi menjadi glutamat dan mengalami transaminasi menjadi α – ketoglutarat .

• Hiperprolinemia , tipe I dan tipe II .

Arginin dan Ornitin , membentuk α –

ketoglutarat :

• Arginin ( 6 atom karbon ) , atom karbon dan 3

atom nitrogen pertama – tama harus dikeluarkan . Hidrolisa gugus guanidino dikatalis enzim arginase , terbentuk ornitin .

• Ornitin mengalami transaminasi pada gugus 5 – aminonya , terbentuk glutamat γ – semi aldehid , lalu membentuk α – ketoglutarat .

Histidin , membentuk α – keto glutarat :

• Deaminasi histidin , dikatalis enzim histidase ,

meng hasilkan urokanat .

• Penambahan air pada reaksi redoks internal ,

dikatalis enzim urokanase , membentuk 4 – imidazolon – 5 – propionat .

• Lalu dihidrolisa sehingga terbentuk N –

formimino glutamat ( Figlu ) .

• Pemindahan gugus formimino pada Figlu kepada tetrahidrofolat , memben – tuk glutamat .

• Transaminasi glutamat , membentuk α –

ketoglutarat .

• Pada defisiensi folat , Figlu diekskresi – kan ke

urin .

PEMBENTUKAN PIRUVAT

6 asam amino membentuk piruvat :

• Semua atom karbon pada glisin , alanin ,

serin dan dua atom karbon pada treonin , membentuk piruvat .

• Piruvat dikonversi menjadi asetil – KoA

Katabolisme glisin lewat pemecahan glisin

:

• Glisin dapat membentuk piruvat lewat

konversi pendahuluan menjadi serin .

• Kompleks glisin sintase , suatu agregat makro

molekuler dalam mitokondria hati ,

memecah glisin menjadi CO₂ dan NH₃ ,

membentuk N⁵ , N¹⁰ - metilen tetrahidrofolat secara reversibel .

• Kelainan metabolisme glisin , glisinuria ,

hiperoksal uria primer .

Alanin membentuk piruvat :

• Transaminasi α – alanin membentuk piruvat ,

kemudian dapat menjalani dekarboksilasi menjadi asetil – KoA .

Katabolisme serin , terjadi lewat lisin

• Manusia dan banyak vertebrata ,

menguraikan serin menjadi glisin dan senyawa N⁵ , N¹⁰ - metilen – tetra hidrofolat , dikatalis enzimserin hidroksi metil trans ferase , lalu katabolisme serin bergabung dengan katabolisme glisin .

• Hati tikus , mengubah serin menjadi piruvat melalui serin hidratase , yaitu protein piridoksal fosfat , lewat hilangnya air yang diikuti oleh kehilangan hidrolitik amonia .

Sistin reduktase mereduksi sistin menjadi

sistein :

• Manusia , ekskresikan 20 – 30 nmol sulfur per

hari , sebagian besar berbentuk sulfat anorganik .

• Mamalia , konversi menjadi sistein , dikatalis

enzim sistin reduktase , lalu katabolisme sistin bergabung dengan katabolisme sistein .

Konversi sistein menjadi piruvat , lewat 2

lintasan :

Lintasan oksidatif langsung ( sistein sulfinat ) , dikatalis enzim sistein dioksigenase , perlu

Fe⁺ dan NAD(P)H .

• Sistein sulfinat , transaminasi , menjadi β –

• Kemudian dikonversi menjadi piruvat dan sulfit , dikatalis enzim desulfinase , terjadi dalam keadaan tanpa adanya katalisi enzimatik .

Transaminasi inisial sistein memben – tuk

3 – merkapto piruvat ( tiol piruvat ) :

• Dikatalis enzim sistein transaminase yang

spesifik atau enzim glutamat atau aspartat transaminase , yang terdapat dalam hati dan ginjal mamalia .

• Reduksi 3 – merkapto piruvat oleh enzim L – laktat dehidrogenase , membentuk 3 – merkapto laktat ( dalam urin sebagai disulfida ) campuran dengan sistein , ekskresi ke urin pada penderita disulfiduria

• Alternatif lain , 3 – merkapto piruvat ,

mengalami desulfurasi , terbentuk piruvat dan

H₂S .

• Defek asam amino yang mengandung sulfur ,

sistin uria ( sistin – lisin uria ) , sistinosis , homosistinuria .

Treonin aldolase memulai katabolis – me

treonin :

• Treonin dipecah menjadi asetaldehid dan

glisin oleh enzim treonin aldolase .

• Asetaldehid teroksidasi menjadi asetat , lalu

4 – hidroksi prolin membentuk piruvat dan

glioksilat :

• Enzim dehidrogenase mitokondria

mengoksidasi 4 – hidroksi – L – prolin menjadi L - ∆¹ - pirolin – 3 – hidroksi – 5 – karboksilat , yang berada dalam keseimbangan enzimatik dengan senyawa γ – hidroksi – L – glutamat – γ – semi aldehid .

• Semi aldehid itu teroksidasi menjadi eritro – γ – hidroksi – L – glutamat , transaminasi

menjadi α – keto – γ – hidroksi glutarat

• Lokasi defek metabolik pada keadaan hiper hidroksi prolin emia , merupakan trait autosomal resesif , terletak pada enzim 4 – hidroksi prolin dehidrogen ase .

• Kelainan ini ditandai oleh kadar 4 – hidroksi

prolin yang tinggi di dalam plasma .

• Gangguan pada katabolisme prolin , negatif , sebab enzim yang terkena hanya bekerja pada katabolisme hidroksi prolin .

• Keadaan itu tidak membawa akibat pada

metabolis me kolagen , dan seperti halnya hiper prolinemia , hiper hidroksi prolinemia ,

PEMBENTUKAN ASETIL – KoA

12 asam amino membentuk asetil – KoA :

• Semua asam amino yang membentuk piruvat

( alanin , sistein , sistin , glisin , hidroksi prolin , serin , treonin ) juga membentuk asetil – KoA lewat enzim piruvat dehidrogenase .

• Di samping itu , fenil alanin , tirosin , triptofan , lisin , leusin , membentuk asetil – KoA tanpa

• ( 1 ) . Transaminasi tirosin membentuk p – hidroksi fenil piruvat , dikatalis enzim tirosin – α – keto glutarat transaminase , enzim induksi hati manusia .

• ( 2 ) . P – hidroksi fenil piruvat membentuk homo gentisat . Reaksi yang tidak lazim ini meliputi hidroksilasi cincin dan migrasi rantai samping . Karena zat pereduksi askorbat , maka penderita skorbut , mengekskresikan produk metabolisme tirosin , yang teroksidasi tidak lengkap . Penderita alkaptonuria , mengekskresi – kan homogentisat .

• ( 3 ) . Homogentisat oksidase membuka cincin aromatik . Pemutusan oksidatif cincin benzena homogentisat yang dikatalis enzim homogentisat oksidase pada hati mamalia , membentuk maleil aseto asetat .

• ( 4 ) . Isomerisasi Cis , Trans , membentuk Fumaril aseto asetat . Isomerisasi maleil aseto asetat yang dikatalis enzim maleil aseto asetat cis , trans isomerase , akan membentuk fumaril aseto asetat .

• ( 5 ) . Hidrolisis Fumaril aseto asetat , membentuk fumarat dan aseto asetat , dikatalis enzim fumaril aseto asetat hidrolase . Aseto asetat dapat membentuk asetil – KoA plus asetat lewat enzim β – keto tiolase .

Nitrogen pada Lisin tidak turut serta

dalam transaminasi :

• Mamalia , mengubah kerangka karbon yang

utuh dari L – lisin , menjadi α – amino adipat dan α – keto adipat , dengan senyawa antara sakaropin .

• Senyawa L – lisin dengan α – keto glutarat membentuk basa Schiff , lalu tereduksi menjadi sakaropin , lalu teroksidasi oleh

enzim dehidrogena se sekunder .

Penambahan air , membentuk L – glutamat dan L – α – amino adipat – γ – semi aldehid .

• Rekasi ini menyerupai pengeluaran gugus ε –

nitrogen pada lisin melalui transaminasi , tak terjadi pada jaringan mamalia .

Transaminasi α – aminoadipat menjadi α

ketoadipat :

• Reaksi ini mungkin diikuti oleh dekarboksilasi

oksidatif menjadi glutaril – KoA .

• Lisin bersifat ketogenik dan glukogenik

katabolit glutaril – KoA yang tepat dalam sistem tubuh mamalia masih belum diketahui .

Triptofan

oksigenase

memulai

katabolisme triptofan :

• Atom karbon pada rantai samping maupun

pada cincin aromatik asam amino triptofan , dapat terurai seluruhnya , menjadi senyawa antara amfibolik , melalui lintasan kinurenin – antranilat , yaitu lintasan yang penting untuk penguraian triptofan maupun untuk konversi triptofan menjadi nikotinamida .

• Enzim triptofan oksigenase ( triptofan pirolase ) mengkatalis reaksi pemutus – an cincin indol dengan penyatuan dua atom dari molekul oksigen , sehingga terbentuk

• Enzim oksigenase , suatu metalo protein besi porfirin , dapat diinduksi dalam hati oleh kortikosteroid adrenal dan triptofan . Enzim ini bentuknya laten , perlu pengaktifan .

• Triptofan juga menstabilkan enzim

oksigenase terhadap reaksi penguraian proteolitik . Triptofan oksigenase dihambat secara umpan balik oleh derivat asam nikotinat , termasuk NADPH .

• Penimbunan Xanturenat terjadi pada defisiensi vitamin B₆ , dikeskresi ke urina .

• Defisiensi vitamin B₆ mengakibatkan kegagalan partial untuk mengkataboli – sasi derivat kinurenin ini , membentuk senyawa xanturenat .

• Triptofan dapat menggantikan sepenuh – nya

vitamin B₆ dalam makanan pada binatang pengerat , anjing dan babi .

• Penyakit Hartnup , suatu trait autosomal

resesif , terjadi akibat defek pada

pengangkutan asam amino netral yang mencakup pula triptofan dalam usus dan ginjal . Gejalanya , asiduria asam amino

PEMBENTUKAN

SUKSINIL – KoA

• Metionin , Isoleusin , valin , dikataboli – sasi

menjadi Suksinil – KoA .

• 80 % kerangka karbon valin , 60 % metionin ,

50 % isoleusin , membentuk suksinil – KoA .

• Atom karbon karboksil , semua membentuk

CO₂ .

• 2 atom karbon terminal dari isoleusin ,

membentuk asetil – KoA , gugus metil pada metionin dikeluar kan dalam bentuk metil .

Atom

karbon

Metionil

membentuk

Propionil – KoA :

• L – metionin pertama – tama mengalami

konden sasi dengan ATP , membentuk S – adenosil metionin , merupakan “metionin aktif” , gugus S – C / metil .

• Efek netto , konversi homosistein menjadi

homo serin , dan konversi serin menjadi sistein .

• Kedua reaksi juga terlibat dalam biosintesis sistein dan serin .

• Homoserin diubah menjadi α – ketobutirat

oleh enzim homoserin deaminase , lalu dikonversi menja di propionil – KoA ,

REAKSI KATABOLIK

ASAM AMINO RANTAI CABANG

• Valin , bersifat glikogenik

• Leusin , bersifat ketogenik

• Isoleusin , bersifat glikogenik & ketogenik

• Katabolisme asam amino rantai cabang ,

terjadi di hati , ginjal , otot , jantung serta jaringan adiposa .

• Asam amino masuk ke dalam sel melalui pengangkut pada membran sel .

• Setelah terjadi transaminasi yang reversibel ,

asam α – keto yang di hasilkan , memasuki mitokondria dan mengalami dekarbok silasi oksidatif , terbentuk tioester α – ketoasil – KoA , dikatabolisasi pada lintasan yang

Satu enzim melakukan transaminasi pada

tiga asam amino yang bercabang :

• Transaminasi tiga asam amino yang bercabang

( valin , leusin , isoleusin ) dikatalis oleh enzim transaminase tunggal .

• Karena reaksi ini reversibel , asam α – keto

yang bersesuaian , dapat menggantikan asam amino yang ada dalam makanan .

•

_{Dekarboksilasi oksidatif Asam α – keto}

• Kompleks multienzim mitokondria , yaitu enzim dehidrogenase asam α – keto rantai cabang , mengkatalis reaksi dekarboksilasi oksidatif asam α – keto yang berasal dari leusin , isoleusin , valin .

• Struktur dan pengaturan enzim

dehidrogenase ini sangat mirip dengan enzim piruvat dehidrogenase .

• Sub unitnya berupa , dekarboksilase asam α –

keto , transasilase , dihidro lipoil

dehidrogenase .

• Kompleks kehilangan aktivitasnya , bila

terfosforilasi oleh ATP serta protein kinase , dan diaktifkan kembali oleh enzim fosfatase

fosfo protein yang tidak bergantung Ca++ .

Dehidrogenasi tioester Asil – KoA yang

bercabang , merupakan reaksi yang

analog dengan reaksi pada katabolisme

Asam Lemak .

• Reaksi 3 analog dengan dehidrogenasi

tioester asil – KoA dalam katabolisme asam lemak .

• Bukti tak langsung menunjukkan sedikitnya ada 2 enzim yang terlibat . Dalam keadaan asidemia iso valerat , konsumsi makanan yang kaya protein , terjadi kenaikkan kadar isovalerat darah . Isovalarat , produk deasilasi

•

_{3 reaksi spesifik bagi katabolisme leusin}

:

– Reaksi 4L – Reaksi 5L – Reaksi 6L 172

•

4 reaksi spesifik bagi katabolisme valin

: – Reaksi 4L – Reaksi 5L – Reaksi 6L – Reaksi 7L – Reaksi 8L

•

_{3 reaksi spesifik bagi katabolisme}

isoleusin :

– Reaksi 4L

– Reaksi 5L

RANGKUMAN

• Kalau asam amino terdapat melebihi

kebutuhan metabolik , kerangka karbonnya akan dikatabolisasi menjadi senyawa antara amfibolik untuk digunakan sebagai sumber energi atau sebagai substrat bagi biosintesis karbohidrat dan lemak .

• Pengeluaran nitrogen α – amino melalui transami nasi , paling sering berupa reaksi inisial katabolisme asam amino .

• Reaksi berikutnya , akan mengeluarkan setiap

nitrogen tambahan dan membangun kembali ke rangka hidrokarbon yang tersisa untuk konversi menjadi senyawa antara amfibolik seperti :

• Oksaloasetat , α – ketoglutarat , piruvat , asetil – KoA , sebagai contoh :

• Deaminasi asparagin membentuk aspartat

yang menjadi oksaloasetat .

• Glutamin dan glutamat membentuk α –

• Hiper prolinemia , prolin menjadi α – ketoglutarat .

• Reaksi inisial katabolisme arginin dikatalis

enzim arginase , suatu enzim pada sintesis urea .

• Transaminasi δ – nitrogen pada ornitin ,

membentuk glutamat – γ – semialdehid , katabolisme arginin akan bergabung dengan katabolisme histidin

Enam asam amino membentuk piruvat :

• Glisin , penyakitnya glisinuria dan

hiperoksaluria primer .

• Transaminasi alanin , membentuk piruvat

secara langsung .

• Setelah reduksi sistin menjadi sistein , dua kelom pok reaksi katabolik akan mengubah sistein menjadi piruvat .

• Sistein , penyakitnya sistin – lisin uria ,

• Katabolisme treonin dan glisin bergabung , setelah enzim treonin aldolase memecah treonin menjadi glisin dan asetaldehida .

• Oksidadi asetaldehid , membentuk asetat dan

• Hidroksi prolin emia , berkaitan dengan gangguan kemampuan untuk menguraikan 4 – hidroksi prolin menjadi piruvat dan glioksilat .

• Duabelas asam amino membentuk asetil –

KoA .

• Setelah terjadi transaminasi , kerangka karbon

tirosin diuraikan menjadi fumarat dan aseto asetat lewat suatu rangkaian reaksi yang panjang .

• Tirosin , penyakitnya tirosinosis , sindrom Richner – Hanhart , tirosinemia neonatus dan alkaptonuria .

• Hidroksilasi fenil alanin , membentuk tirosin .

• Fenilalanin , penyakitnya fenil keton uria ( PKU