Terapi Stem cell untuk Infark Miokard Akut
Hilman Zulkifli Amin
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Abstrak
Infark miokard masih merupakan penyebab utama gagal jantung kongestif dan kematian (5,1%). Penyakit tersebut mengakibatkan kerusakan miokard yang progresif dan irreversible, sehingga pengobatan konvensional seperti terapi reperfusi tidak dapat mengatasi secara sempurna. Oleh karena itu, diperlukan terapi yang dapat meregenerasi jaringan yang dapat dicapai melalui aplikasi stem cell secara klinis. Stem cell memiliki kemampuan meregenerasi sel lain melalui dua mekanisme yaitu, diferensiasi sel dan sekresi sitokin serta faktor pertumbuhan. Stem cell yang paling banyak digunakan pada terapi infark miokard adalah derivat sumsum tulang. Sel tersebut memiliki tingkat aplikabilitas yang tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara in vitro, dan yang terpenting mampu berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel. Metode aplikasi yang paling sesuai ialah melalui pendekatan transvaskuler sesuai hasil studi yang telah dilakukan berupa perbaikan anatomis serta peningkatan fungsi jantung jauh di atas terapi konvensional. Meskipun demikian, masih perlu dilakukan studi yang mendalam terkait optimalisasi terapi stem cell di masa yang akan datang.
Kata kunci: infark miokard, terapi stem cell
Stem Cell Therapy for Acute Myocardial Infarction
Abstract
Myocardial infarction is still leading cause of congestive heart failure and death in many countries. The percentage of death is 5,1%. This disease may cause progressive and irreversible myocardial damage. Because of that, conventional therapy like reperfusion, won’t overcome it completely. So, in this era, we need therapy that could regenerate them. This therapy could be done by applying stem cell clinically, as an answer of the hope to regenerate irreversible cell damage. Stem cell could regenerate other cells by cells differentiation and secretion cytokine also other growth factors. Bone marrow derived stem cells remain the most commonly used cell type for human studies. It has the feasibily of procuring, no requirement of in vitro expansion, and above all the availability of mixed populations of cells with characteristic for differentiating into various populations of cells. The most appropriate utilized method of stem cell delivery is the transvascular approach. It is stated by many studies before, in which resulted improvement of function and anatomical structure of cardiac, above beyond other conventional therapy. Thus, another study still needed to be done, in order to optimalize stem cell therapy in the future.
Pendahuluan
Manusia sudah sejak lama tertarik dengan kemampuan regenerasi sel tubuh dari makhluk hidup seperti cacing pipih Planaria sp maupun
Hydra. Kedua invertebrata tersebut memiliki kemampuan regenerasi yang sangat cepat dan akurat. Kemampuan itu tidak dimiliki sebagian besar vertebrata dengan kelas yang lebih tinggi. Berdasarkan hal tersebut, manusia mulai memikirkan pengembangan kemampuan regenerasi sebagai bagian erapi berbagai macam penyakit.1
Sejak tahun 1950-an, stem cell mulai menarik minat peneliti di seluruh dunia, yaitu sejak ditemukannya sel yang menyusun sumsum tulang yang dapat membentuk semua jenis sel darah pada manusia yang selanjutnya disebut stem cell
hematopoietic. Stem cell itulah yang berperan sebagai awal mula pertumbuhan sel dalam menyusun tubuh manusia secara keseluruhan.2
Stem cell dalam bahasa Indonesia diterjemahkan menjadi sel punca yang berarti awal mula.
Stem cell menjadi secercah harapan sebagai terapi mutakhir dari berbagai macam penyakit degeneratif yang merupakan penyebab kematian sekaligus menurunkan kualitas hidup manusia seperti diabetes melitus, aterosklerosis, stroke, dan infark miokard akut. Penyakit degeneratif mengakibatkan kerusakan di tingkat sel yang bersifat irreversible, sehingga terapi konvensional tidak dapat mengatasinya secara sempurna. Selama ini terapi hanya berperan dalam memperlambat maupun mencegah kerusakan jaringan/organ yang lebih luas.2 Dengan demikian melalui aplikasi stem
cell secara klinis, diharapkan dapat menjadi jawaban dalam mengatasi kerusakan sel yang irreversible.
Aspek Klinis Infark Miokard Akut
Di dunia, terdapat sekitar 50 juta kematian akibat penyakit kardiovaskular setiap tahunnya, dengan 39 juta di antaranya berasal dari negara berkembang. WHO memprediksi pada tahun 2030 kematian akibat penyakit jantung akan terus meningkat serta menempati peringkat pertama penyebab kematian di dunia sebesar 14,2%.3 Menurut data Departemen Kesehatan Republik Indonesia tahun 2010, penyakit kardiovaskular menempati peringkat pertama dari sepuluh penyakit terbanyak di Indonesia. Infark miokard tercatat sebagai salah satu penyakit kardiovaskuler yang sering terjadi. Selain itu, infark miokard juga tercatat sebagai penyebab utama gagal jantung kongestif dan kematian. Berdasarkan
Riset Kesehatan Dasar 2007, ditemukan bahwa kematian akibat infark miokard 5,1%.3
Infark miokard akut merupakan sindrom klinis dengan dua dari tiga kombinasi karakteristik yaitu gejala tipikal infark miokard (nyeri maupun ketidaknyamanan dada), peningkatan kadar enzim jantung, dan perubahan gambaran elektrokardiogram yang mendeskripsikan suatu infark termasuk gambaran Q patologis.4 Semua karakteristik itu menggambarkan daerah infark di jantung (miokard) akibat berkurangnya suplai darah ke area tersebut. Akibatnya, akan terjadi kerusakan miokard secara progresif dan irreversible, yang dapat menyebabkan gagal jantung hingga kematian.5
Miokardium, yang terdiri atas banyak kardiomiosit, merupakan jenis sel yang sudah tidak dapat berdiferensiasi lagi. Respons sel tersebut terhadap cedera berupa hipertrofi namun tidak mengalami hiperplasia. Studi terbaru menyatakan bahwa terdapat sistem perbaikan alamiah dari miosit yang mengalami kerusakan, akan tetapi mekanisme itu tidak bekerja pada kerusakan sel yang lebih lanjut.6 Dengan demikian potensi terapi
stem cell dalam mengatasi kerusakan sangat menjanjikan walaupun, penggunaannya sangatlah rumit. Dalam mengatasi defisit miosit terkait dengan kerusakan yang terjadi, tidak hanya diperlukan regenerasi sel dalam skala besar, tetapi diperlukan kontraksi yang sinkron secara elektromekanis dari sel-sel yang telah diregenerasi.
Stem Cell
Agar dapat disebut sebagai stem cell, terdapat karakteristik yang mesti dipenuhi yaitu belum berdiferensiasi, mampu memperbanyak diri, dan dapat berdiferensiasi menjadi lebih dari satu jenis sel (multipoten/pluripotent). Sel tersebut tidak hanya berasal dari embrio maupun fetus, tetapi dapat berasal dari berbagai bagian tubuh. Stem cell diklasifikasikan berdasarkan asalnya, jenis organ/jaringan asal, penanda permukaan, dan hasil akhir diferensiasi.2 Berikut adalah jenis-jenis
stem cell yang mempunyai potensi berperan pada terapi sel jantung.
Stem Cell Embrionik
Merupakan stem cell yang diperoleh dari massa sel dalam (inner cell mass) dari embrio mamalia pada tahap blastosis. Massa sel dalam tersebut terbentuk saat embrio berusia 3-5 hari, yaitu saat pembentukan blastosis dan akan terimplantasi ke
dalam dinding rahim. Dengan sifat yang pluripoten, sel dapat berkembang menjadi berbagai jenis sel dan jaringan, termasuk kardiomiosit.7
Kardiomiosit yang terbentuk dari stem cell embrionik paling menyerupai kardiomiosit embrional dan mengekspresikan sepenuhnya kumpulan faktor transkripsi yang spesifik pada jantung seperti GATA4, Nkx2.5, MEF2C, and Irx4.8 Hal tersebut sejalan pada studi lain terhadap subjek eksperimental hewan dengan infark miokard dan kardiomiopati non-iskemik, bahwa dengan transplantasi stem cell embrionik, dapat menghasilkan perbaikan fungsi dan struktur jantung yang lebih baik, disertai fungsi elektromekanis kardiak yang terintegrasi.9 Meskipun demikian, terkait dengan kemampuan proliferasi serta aktifitas enzim telomerase yang tinggi, perkembangan stem cell embrionik menjadi kardiomiosit, belum sepenuhnya terkontrol. Masih terdapat kemungkinan stem cell berkembang menjadi sel selain kardiomiosit. Hal itu dapat mendukung pembentukan tumor, salah satu contohnya ialah teratoma.10 Selain itu, juga terdapat bukti bahwa stem cell embrionik mengekspresikan
human leukocyte antigen (HLA) yang spesifik pada tubuh manusia yang menimbulkan kekuatiran akan timbulnya reaksi penolakan graft.
Stem Cell Dewasa
Stem cell dewasa merupakan sel yang belum berdiferensiasi dan kadang-kadang ditemukan dalam keadaan inaktif, di jaringan dengan fungsi spesifik dalam tubuh.2 Stem cell tersebut memiliki kapasitas diferensiasi terbatas bila dibandingkan dengan stem cell embrional. Sel tersebut hanya dapat berdiferensiasi menjadi beberapa jenis sel yang umumnya segolongan seperti stem cell
hematopoietik, jantung, jaringan saraf, mesenkimal (osteosit, kondrosit, adiposit, dan berbagai jenis sel penyusun jaringan ikat), kulit, dan sebagainya. Walaupun demikian, pada beberapa golongan, dapat terjadi transdiferensiasi, yaitu diferensiasi di luar golongan tersebut.9 Sebagai contoh, sel dari derivat jaringan adiposa dapat mengalami transdiferensiasi menjadi sel dengan karakteristik menyerupai kardiomiosit.
Teknik isolasi stem cell dewasa juga sulit karena konsentrasinya sangat rendah dibandingkan dengan sel-sel di sekitarnya yang telah matur sehingga dapat menurunkan kemampuan multiplikasi stem cell.11 Meskipun demikian, stem
cell jenis ini memiliki risiko yang jauh lebih kecil
dalam mengalami diferensiasi menjadi keganasan bila dibandingkan dengan stem cell embrionik. Hal tersebut menjadi tantangan tersendiri dalam mengembangkan stem cell dengan gabungan kelebihan dari masing-masing karakteristik stem cell embrionik dan dewasa.
Stem Cell Jantung
Paradigma selama lebih dari 60 tahun terakhir bahwa kardiomiosit pasca kelahiran telah mengalami kehilangan kemampuan replikasinya, namun studi terbaru menyatakan memiliki kemampuan untuk melakukan replikasi dan berdiferensiasi sepenuhnya menjadi kardiomiosit.12 Termasuk ke dalam populasi sel tersebut ialah sel side population (SP) dengan pewarnaan
hoechst 33342 dan rhodamine negatif, sel yang mengekspresikan faktor stem cell c-Kit (CD117), antigen 1 stem cell (Sca-1+), dan protein-islet 1 yang terdeteksi di jantung neonatus.13,14 Sel tersebut berukuran 1/10 dari kardiomiosit dewasa. Bila pada sel itu dilakukan isolasi menggunakan fluorescence activated cell sorting (FACS), yaitu berdasarkan prinsip keberadaan molekul protein permukaan
stem cell, maka sel tersebut mengekspresikan 7-10% penanda spesifik awal mula jantung seperti GATA4, Nkx2.5, dan MEF2. Ekspresi penanda tersebut tidak berarti sepenuhnya bahwa sel itu merupakan asal mula dari jantung, akan tetapi cukup mendukung fakta ini.10 Dengan demikian, diharapkan sel-sel tersebut dapat kompatibel sebagai sel transplan dengan kemampuan mekanik dan elektrofisiologik yang sesuai. Melalui studi terhadap hewan, ditemukan bahwa sel tersebut yang selanjutnya berkembang menjadi kardiomiosit dan dapat meningkatkan fungsi ventrikel kiri jantung. Fungsi ventrikel kiri jantung juga mengalami peningkatan pada penggunaan sel SP, sel c-Kit. Sementara pada penggunaan sel Sca-1+ ditemukan bahwa peningkatan fungsi jantung terkait pembentukan pembuluh darah baru.15 Myoblast Skeletal
Myoblast skeletal seringkali disebut sel satelit, yang dapat diisolasi dari biopsi otot rangka dan dikembangkan secara in vitro. Sel itu terletak di antara membran basal serat otot, yang mempunyai sifat dorman, hingga akhirnya distimulasi untuk berproliferasi karena kerusakan otot maupun penyakit.16 Sel itu diinjeksikan pertama kali ke dalam miokardium yang mengalami iskemia sebagai bagian dari terapi berbasis sel.17 Dari beberapa
studi, telah dilaporkan mengenai peningkatan fungsi ventrikel jantung. Pada penelitian terandomisasi skala kecil, penggunaan myoblast skeletal melalui sistem kateter 3-dimensi, menunjukkan hasil yang menjanjikan pada peningkatan fungsi ventrikel kiri, penyembuhan gejala, dan kualitas hidup. Meskipun demikian, hanya sedikit bukti yang menyatakan bahwa sel itu dapat mengalami transdiferensiasi menjadi kardiomiosit.18 Lebih lanjut, pada penelitian lainnya, peningkatan fungsi ventrikel ditemukan tidak konsisten. Selain itu, sel itu juga tidak terintegrasi secara elektrofisiologis sehingga dapat memicu terjadinya aritmia. Selanjutnya myoblast skeletal yang telah dimodifikasi dengan beberapa teknik sel yang spesifik telah mulai diujicoba.19 Stem Cell Sumsum Tulang
Stem cell sumsum tulang merupakan stem cell dewasa yang mempunyai populasi sel dengan potensi berdiferensiasi menjadi sel dengan berbagai fenotip. Termasuk ke dalam populasi sel tersebut ialah stem cell hematopoietic, sel progenitor endotel, stem cell mesenkimal dan sel progenitor multipoten dewasa. Sel itu juga merupakan derivat sel stroma sumsum tulang. Kemampuannya ialah untuk berdiferensiasi menjadi tiga lapisan germinal secara in vitro di dalam sel, kemudian berdiferensiasi menjadi sel dengan fenotip jantung, endotel, dan otot polos.10
Stem Cell Hematopoietik
Stem cell hematopoietik merupakan sel yang mampu membentuk seluruh progenitor sel darah, yang mendukung hematopoiesis dan fungsi imun tubuh sebagai hasil diferensiasi dari hemangioblas.
Stem cell tersebut juga dapat membentuk sel-sel somatik lainnya seperti sel saraf, kardiomiosit, otot lurik, epitel paru, dan sebagainya. Stem cell
hematopoietik diisolasi dari sel sumsum tulang. Dari isolasi itu, tiga penanda permukaan yang paling sering digunakan sebagai karakteristik stem cell hematopoietic ialah CD14, CD34, CD45.2
Terkait dengan terapi stem cell pada jantung khususnya infark miokard akut, terdapat penelitian yang menunjukkan bahwa stem cell ini dapat berperan dalam regenerasi kardiomiosit dan meningkatkan fungsi jantung. Selain itu, juga berperan dalam regenerasi jaringan lainnya di jantung, sehingga penggunaan stem cell dalam terapi infark miokard akut mempunyai prospek yang sangat cerah dan harus dilakukan studi lebih dalam untuk mengembangkannya.10
Stem Cell Mesenkimal
Stem cell mesenkimal terdapat di seluruh organ tubuh terutama di daerah perivaskuler. Terdapat tiga sumber stem cell mesenkimal terbanyak yaitu jaringan adiposa, darah tali pusat, dan sumsum tulang.20Stem cell mesenkimaldapat berdiferensiasi menjadi sel adipogenik, myogenik, kardiomyogenik, kondrogenik, dan osteogenik. Karakteristik khas stem cell mesenkimal ialah tidak adanya penanda stem cell hematopoietik. Stem cell mesenkimal dapat mengalami transdiferensiasi menjadi kardiomiosit dan sel jantung lainnya yang dapat meningkatkan fungsi jantung serta remodeling,21 melalui pusat pengaturan stromal
derived factor (SDF-1/CXCR-4). SDF-1 merupakan molekul di permukaan sel stroma sumsum tulang sekaligus ligan dari CXCR-4 yang terdapat di permukaan stem cell mesenkimal. Melalui pusat pengaturan SDF-1/CXCR-4, bila terjadi kerusakan jaringan seperti infark, segera terjadi migrasi stem cell ke daerah tersebut yang selanjutnya dapat membantu proses regenerasi sel jantung.22
Studi mengenai stem cell mesenkimal ini pertama kali dilaporkan pada tahun 2001 di Jerman yang dilakukan pada seorang laki-laki yang mengalami infark miokard. Hasilnya, daerah infark mengecil dengan fraksi ejeksi, indeks kardiak, dan volume sekuncup naik sebesar 20-30%. Pada studi lainnya, juga ditemukan peningkatan signifikan dari fungsi jantung setelah dilakukan terapi.22 Banyaknya publikasi itu, membuka wawasan bagi peneliti dan klinisi dalam mengaplikasikan terapi stem cell
mesenkimal pada pengobatan infark miokard. Sel Progenitor Endotelial
Sel ini dapat diisolasi langsung dari sumsum tulang maupun sirkulasi darah perifer untuk dikembangkan secara in vitro. Penanda yang terdapat pada sel ini ialah CD34 dan Flk-1.23 Sel progenitor endotel ini dapat berperan pada pembentukan pembuluh darah sebesar 1-25% setelah serangkaian kejadian iskemik. Selanjutnya akan terjadi neovaskularisasi, melalui sekresi faktor pertumbuhan pro-angiogenik, yang menstimulasi re-endotelialisasi untuk memperbaiki homeostasis vaskular dan miogenesis.24 Injeksi sel progenitor endothelial di miokardium hewan yang mengalami infark meningkatkan fungsi ventrikel kiri dan menghambat fibrosis.25
Sel Darah Fetus dan Tali Umbilikus
dengan plastisitas yang lebih besar dibandingkan sel dewasa, terkait asal mula terbentuknya, yaitu saat prenatal. Sel itu mengandung stem cell mesenkimal dan hematopoietik. Studi pada hewan menunjukkan terapi dengan sel itu secara signifikan mengurangi luas infark, meningkatkan neovaskularisasi, serta fungsi jantung secara global. Meskipun demikian, belum ada studi terkait penggunaan terapi sel ini pada manusia.26
Stem Cell Hasil Induksi
Stem cell hasil induksi merupakan stem cell yang dibuat dari derifat sel dewasa, untuk mengekspresikan gen dengan profil karakteristik
stem cell embrional. Pendekatan klinis yang revolusioner tersebut, menjadi alternatif pengembangan sel dengan potensi kardiogenik tanpa menggunakan embrio. Pengembangan
stem cell hasil induksi ini, mempunyai potensi terapeutik sebagaimana stem cell embrionik, dengan berbagai faktor yang telah menjadi bukti studi hingga sekarang seperti keberadaan penanda spesifik embrionik (SSEA-1), protein, bentuk metilasi kromatin, kemampuan multiplikasi serta diferensiasi.27 Selain itu, juga dapat dipelajari mekanisme genetik suatu penyakit, aksi obat, dan ilmu regeneratif. Studi lebih lanjut mengenai kemungkinan potensi dan toksisitas stem cell ini masih terus ditelusuri.
Studi Klinis pada Manusia
Strategi tatalaksana modern bertujuan untuk mengatasi keadaan iskemia, namun belum menangani area yang mengalami infark sehingga terjadi peningkatan risiko remodeling ventrikel dan gagal jantung terkait kerusakan kardiomiosit dan vaskuler yang tidak ditangani.10 Berbagai jenis
stem cell melalui metode implantasi sel seperti intravena, intrakoroner, dan transmiokard telah menjadi harapan dalam dikembangkannya terapi moderen ini. Oleh karena itu, studi yang dilakukan oleh Orlic et al28 telah membuka cakrawala baru dalam penanganan infark miokard. Dilakukan injeksi stem cell hematopoietic di daerah infark sehingga terjadi regenerasi miokard yang ekstensif. Hal itu memberi kesempatan untuk dilakukannya studi pada manusia. Studi selanjutnya dilakukan oleh Strauer et al29 pada tahun 2002 terhadap sejumlah kecil populasi manusia. Hasilnya tidak hanya ditemukan peningkatan fungsi jantung melalui infus stem cell sumsum tulang
mononuclear intrakoroner, tetapi juga disertai bukti tingkat keamanan dan efikasi yang tinggi.Sejak itu,
banyak studi yang mempelajari aplikasi berbagai jenis stem cell seperti stem cell sumsum tulang, mesenkimal, sel progenitor endothelial, dan sel adipose. Melalui studi tersebut diketahui metode isolasi dan administrasi stem cell seperti melalui intravena, epikardial, dan intramural disertai teknik kateterisasi bila diperlukan.
Studi dengan populasi yang lebih besar dilakukan oleh Strauer et al, TOPCARE-AMI, BOOST, dan Fernandez-Aviles.29,30 Pada aplikasi
stem cell sumsum tulang mononuclear intrakoroner melalui infus, terdapat peningkatan fraksi ejeksi ventrikel kiri global sebesar 6-9%. Selain itu terjadi penurunan volume akhir sistolik ventrikel kiri setelah 6 bulan transplantasi sel. Sementara itu, pada studi yang dilakukan Janssens et al,31 infus stem cell sumsum tulang mononuclear
tidak meningkatkan fungsi jantung. Meskipun demikian, ditemukan penurunan yang signifikan di area infark. Populasi studi ini, sedikit berbeda dengan studi sebelumnya. Pada studi ini, pasien telah dilakukan reperfusi yang lebih dini, sehingga pada terapi sel yang dilakukan setelahnya hanya menghasilkan manfaat yang sedikit. Dalam studi
double-blind di pusat studi REPAIR-AMI,32 tidak hanya didapat peningkatan fungsi ventrikel kiri, tetapi juga pengurangan jumlah kematian dan kejadian miokard infak selanjutnya pada kelompok pasien dengan terapi stem cell sumsum tulang melalui infus intrakoroner dibandingkan kelompok placebo setelah 1 tahun follow-up.
Chen et al33 melakukan infus stem cell mesenkimal intrakoroner dengan hasil berupa perbaikan fraksi ejeksi dan penurunan volume diastolik akhir setelah 6 bulan aplikasi dibandingkan kontrol yang menerima infus saline. Terapi dinilai aman karena tidak mempunyai efek samping yang berbahaya seperti aritmia. Hare et al34 juga melaporkan bahwa aplikasi stem cell mesenkimal allogenik intravena meningkatkan fraksi ejeksi ventrikel kiri dan perbaikan remodeling. Werner et al35 melaporkan peningkatan angka survival pasien infark miokard setelah jumlah sel progenitor endotel dalam tubuh ditingkatkan. Terdapat tren positif berupa peningkatan fungsi ventrikel kiri pada kejadian iskemia akut maupun kronis, tanpa efek samping.
Meta-analisis yang dilakukan Abdel-Latif et al36 pada 18 studi dengan populasi pasien mencapai 999 orang, didapatkan bahwa aplikasi stem cell sumsum tulang dewasa yang di dalamnya termasuk sel sumsum tulang mononuclear, sel progenitor endotel, dan stem cell mesenkimal, meningkatkan fraksi
penurunan volume akhir sistolik ventrikel kiri. Bukti ilmiah tersebut menunjukkan bahwa transplantasi
stem cell sumsum tulang dan derivatnya telah menghasilkan perbaikan anatomis jantung serta meningkatkan fungsi jantung jauh di atas terapi konvensional. Meskipun demikian, masih perlu dilakukan studi yang lebih dalam terutama terkait potensi stem cell yang seperti pedang bermata dua. Dalam kaitannya dengan efek samping seperti gangguan elektrik kardiak, progresivitas aterosklerotik, dan peningkatan risiko stenosis, perlu dilakukan kajian yang lebih mendalam lagi.37 Hal lain yang perlu diperhatikan ialah berapa lama efek terapi dapat bertahan. Pada studi BOOST dilaporkan bahwa peningkatan fraksi ejeksi bertahan 6-18 bulan,38 sedangkan pada studi TOPCARE-AMI dapat bertahan hingga 5 tahun.39 Secara umum, terapi dengan derivat sel sumsum tulang aman dan dapat diaplikasikan hingga 5 tahun.
Mekanisme Perbaikan Miokard
Mekanisme perbaikan jaringan rusak melalui aplikasi stem cell terdiri atas dua jenis, yaitu diferensiasi stem cell dan produksi faktor pertumbuhan stem cell.2 Telah banyak studi yang membuktikan bahwa transplantasi stem cell seperti
stem cell sumsum tulang dalam penanganan infark miokard mampu meningkatkan fungsi ventrikel dan mengurangi area infark sehingga dapat menghambat remodeling. Meskipun demikian, masih menjadi kontroversi apakah hal itu terjadi sebagai efek langsung dari diferensiasi atau karena penggabungan sel dengan kardiomiosit. Hal tersebut karena diperlukan sekitar 1 milyar kardiomiosit dalam mengatasi defisit miosit akibat infark yang dapat menginduksi gagal jantung. Di sisi lainnya, peningkatan fungsi ventrikel terjadi hanya dalam waktu 72 jam setelah transplantasi, terjadi sangat dini dalam proses regenerasi.40 Oleh karena itu, masih perlu pengkajian lebih dalam mengenai hal ini.
Mekanisme perbaikan jaringan yang kedua yaitu melalui produksi faktor pertumbuhan sel terkait dengan masih adanya stem cell yang berada di jantung setelah 2 minggu implantasi. Hal itu mengarahkan pada hipotesis adanya peran sekresi sitokin dan faktor pertumbuhan dari stem cell dalam proses regenerasi jaringan. Melalui komunikasi sel parakrin, sitokin, dan faktor pertumbuhan yang telah disekresikan stem cell, berperan dalam melindungi kardiomiosit dari apoptosis sel, menginduksi proliferasi kardiomiosit, dan merekrut stem cell kardiak yang telah ada
sebelumnya.41 Sitokin dan faktor pertumbuhan tersebut seperti IL-3, IL-8, stem cell factor (SCF), granulocyte-macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF), dan flt3 ligan (FL).42 Melalui kedua mekanisme perbaikan jantung tersebut, stem cell terbukti berperan dalam meningkatkan serta memperbaiki fungsi jantung.
Tantangan Dalam Aplikasi Stem Cell
Tujuan utama dalam aplikasi stem cell ialah untuk regenerasi sel yang telah rusak; dalam hal ini untuk menggantikan kardiomiosit. Untuk mencapai hasil yang optimal, tentunya harus dapat menjawab pertanyaan mendasar seperti jenis
stem cell, jumlah yang dipakai, metode isolasi dan penyimpanan sel yang tepat, rute administrasi, serta waktu yang tepat.
Jenis Stem Cell
Stem cell derivat sumsum tulang yang diisolasi dari aspirat sumsum tulang paling banyak digunakan karena tingkat aplikabilitasnya yang tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara
in vitro, dan yang paling penting yaitu mampu berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel.10 Stem
cell mesenkimal juga cukup menjanjikan karena berpotensi mengalami transdiferensiasi menjadi kardiomiosit serta lebih ditoleransi oleh sistem imun sehingga risiko penolakan transplantasi sangat rendah.
Jumlah Stem Cell
Miokard terdiri atas sekitar 20 juta kardiomiosit per gram per jaringan.43 Rerata ventrikel kiri mempunyai berat kurang lebih 200 gram, sehingga jumlah kardiomiositnya mencapai kira-kira 4 milyar. Agar infark dapat mengakibatkan gagal jantung, diperlukan kematian sekitar 25% dari ventrikel,44 sehingga defisit miosit oleh infark yang dapat mengakibatkan gagal jantung berjumlah sekitar 1 milyar kardiomiosit. Oleh karena itu diperlukan jumlah sel yang sama disertai sinkronisasi elektromekanik dari jantung inang.
Waktu Aplikasi Stem Cell
Pada 48 jam pertama pasca-infark miokard, akan terjadi debridemen dan pembentukan matriks fibrin sebelum fase penyembuhan dimulai.45 Setelah 3-4 hari pertama sel infark mengalami adhesi, molekul konsentrasi akan lebih menstimulasi stem cell yang ditransplan, ke dalam proses inflamasi dibandingkan pembentukan
miokardium yang fungsional.46 Tujuh hari setelah infark miokard, konsentrasi VEGF mencapai puncaknya, sementara molekul konsentrasi adhesi akan menurun. Setelah 2 minggu pembentukan jejas terkait infark, manfaat stem cell dalam regenerasi akan menurun, sehingga waktu aplikasi
stem cell yang paling tepat ialah antara 7-14 hari pasca-infark miokard.47 Hal tersebut sesuai dengan studi REPAIR-AMI, bahwa pasien yang ditransplantasikan stem cell sampai hari ke-4 pasca-infark miokard, tidak menghasilkan manfaat.32 Sementara pada pasien yang ditransplantasikan pada hari ke 4-8 menunjukkan peningkatan ejeksi fraksi. Meskipun demikian, masih diperlukan studi yang lebih lanjut terkait hal ini.
Pemrosesan Sel
Standardisasi protokol isolasi stem cell
merupakan bagian dari faktor mayor dalam mendukung optimalisasi terapi stem cell. Pada studi ASTAMI yang menggunakan protokol dengan teknik penyimpanan menggunakan NaCl + plasma, ditemukan bahwa terdapat penurunan jumlah total sel, colony-forming units (CFU), dan kapasitas
stem cell yang bermigrasi terkait stimulasi SDF, bila dibandingkan studi REPAIR yang menggunakan protokol Ficoll dan teknik penyimpanan dalam 10 medium X-vivo + serum.48 Berdasarkan hal itu, masih diperlukan pengkajian lebih lanjut untuk menemukan protokol yang terbaik dalam optimalisasi terapi stem cell.
Metode Aplikasi Stem Cell
Metode aplikasi stem cell yang umum digunakan ialah melalui pendekatan transvaskuler yang cocok untuk terapi infark yang akan mengantarkan jumlah sel dalam jumlah besar menuju area jejas. Sel diantarkan menuju lumen sentral melalui inflasi balon kateter dalam memaksimalkan waktu kontak antara sel dengan sistem mikrosirkulasi arteri yang terkait area infark. Teknik itu mudah dilakukan dalam waktu kurang dari sejam dan dapat membuat sel bertahan di area infark. Metode aplikasi stem cell dengan injeksi langsung ke area infark sulit dilakukan karena memerlukan operasi terbuka di dada.49
Metode aplikasi intravena lebih efektif karena dapat mencapai jaringan dan pembuluh di sekitar area infark. Sel tidak hanya mencapai area infark saja, namun menjangkau area yang mengalami jejas sebelumnya dan tidak terdeteksi radiografi, sehingga dapat mencegah masalah yang mungkin timbul di masa depan di area tersebut.
Penutup
Penanganan infark miokard akut tidak hanya terbatas pada terapi konvensional dalam melakukan reperfusi namun regenerasi miokard yang telah mengalami kerusakan irreversibel. Regenerasi miokard dilakukan untuk mencegah gagal jantung dan kematian sekaligus meningkatkan kualitas hidup pasien. Usaha tersebut dicapai melalui aplikasi stem cell.
Jenis stem cell yang paling banyak digunakan pada terapi infark miokard ialah stem cell derivat sumsum tulang karena aplikabilitasnya yang tinggi, tidak membutuhkan ekspansi secara
in vitro, dan mampu berdiferensiasi menjadi berbagai jenis sel. Metode aplikasi yang paling sesuai ialah melalui pendekatan transvaskuler. Meskipun demikian, masih perlu dilakukan studi yang mendalam terkait optimalisasi terapi stem cell di masa yang akan datang.
Daftar Pustaka
1. Bongso A, Richard M. History and perspective of stem cell. Best practice and research clinical obstetrics and gynaecology. 2004;18(6):827-42.
2. Halim D, Murti H, Sandra F, Boediono A, Djuwantono T, Setiawan B. Stem cell-dasar teori & aplikasi klinis. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2010.
3. Atsari AG. Potensi human adult mesenchymal stem cells sebagai terapi pencegahan remodeling pada stadium pemulihan infark miokard. Jurnal Ilmiah Mahasiswa Kedokteran Indonesia. 2012;I:24-5.
4. Ferguson JL, Beckett GJ, Stoddart M, Walker SW, Fox KAA. Myocardial infarction redefined: the new ACC/ASC definition, based on cardiac troponin, increases the apparent incidence of infarction. Heart. 2002;88(4):343-7.
5. Roger VL. Epidemiology of myocardial infarction. Med Clin North Am. 2007;91:537.
6. Perin EC. Stem cell therapy for cardiovascular disease. Tex Heart Inst J. 2006;33(2):204-8.
7. Tany J. Recent progressions in Stem cell research: breakthroughs achieved and challenge faced. Acta Med Indones. 2009;41(1):30-1.
8. Parmacek MS. Cardiac stem cells and progenitors: developmental biology and therapeutic challenges. Transactions of The American Clinical and Climatological Association. 2006;117:239-40.
9. Gersh BJ, Simari RD, Behfar A, Terzic CM, Terzic A. Cardiac cell repair therapy: a clinical perspective. Mayo Clin Proc. 2009;84(10):876-92.
10. Shah VK, Shalia KK. Stem cell therapy in acute myocardial infarction: a pot of gold or pandora’s box. Stem Cells International. 2011:1-20.
11. Kim YJ. Culture of umbilical cord and cord blood derived stem cells. Dalam Freshney RI, Stacey GN, Auerbach JM (editor). Culture of Human Stem Cells. Wiley Interscience; 2007.
12. Oh H, Bradfute SB, Gallardo TD, Nakamura T, Gaussin V, Mishina Y. Cardiac progenitor cells from adult myocardium: homing, differentiation, and fusion after infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:12313-8. 13. Beltrami AP, Barluchi L, Torella D. Adult cardiac
stem cells are multipotent and support myocardial regeneration. Cell 2003;114(6):763-76.
14. Messina E, De Angelis L, Frati G. Isolation and expansion of adult cardiac stem cells from human and murine heart.Circulation Research. 2004;95(9):911-21. 15. Wang X, Hu Q, Nakamura Y. The role of the
Sca- 1/CD31 cardiac progenitor cell population in postinfarction left ventricular remodeling. Stem Cells. 2006;24(7):1779-88.
16. Buckingham M, Montarras D. Skeletal muscle stem cells. Current opinion in genetics and development. 2008;18(4):330-6.
17. Menasché P, Hagège AA, Vilquin JT. Autologous skeletal myo- blast transplantation for severe postinfarction left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2003;41(7):1078-83.
18. Dib N, Dinsmore J, Lababidi Z, et al. One-year follow-up of feasibility and safety of the first US, randomized, controlled study using 3-dimensional guided catheter-based delivery of autologous skeletal myoblasts for ischemic cardiomyopathy (CAuSMIC study). JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(1):9-16.
19. Menasche P. Skeletal myoblasts and cardiac repair. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2008;45(4):545-53.
20. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Kluter H, Bieback K. Comparative analysis of mesenchymal stem cells from bone marrow, umbilical cord blood, or adipose tissue. Stem Cells. 2006;24:1294-301.
21. Schuleri KH, Amado LC, Boyle AJ. Early improvement in cardiac tissue perfusion due to mesenchymal stem cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;294(5):2002-11.
22. Sardjono CT, Frisca, Prawiro W, Setiawan B, Sandra F. The secrets of Stem cell therapy for myocardial infarction. CDK 2009;36:177-9.
23. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34 (+)
cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000;95(3):952-8.
24. Young PP, Vaughan DE, Hatzopoulos K. Biologic properties of endothelial progenitor cells and their potential for cell therapy. Progress in Cardiovascular Diseases. 2007;49(6):421-49.
25. Jujo K, Ii M, Losordo DW. Endothelial progenitor cells in neovascularization of infarcted myocardium. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2008;45(4):530-44.
26. Kim BO, Tian H, Prasongsukarn K. Cell transplantation improves ventricular function after a myocardial infarction: a preclinical study of human unrestricted somatic stem cells in a porcine model. Circulation. 2005;112(9) (suppl):I96-I104.
27. Wernig M, Meissner A, Foreman A. In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state. Nature. 2007;448(7151):318-24.
28. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature. 2001;410(6829):701-5.
29. Strauer BE, Brehm M, Zeus T. Repair of infarcted myocardium by autologous intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation in humans. Circulation. 2002;106(15):1913-8.
30. Scha chinger V, Assmus B, Britten MB, Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI trial. Journal of the American College of Cardiology. 2004;44(8):1690-9.
31. Janssens S, Dubois C, Bogaert J. Autologous bone marrow-derived stem-cell transfer in patients with ST segment elevation myocardial infarction. The Lancet. 2006;367:113-21.
32. Scha chinger, Erbs S, Elsa sseretal A. Improved clinical outcome after intracoronary administration of bone-marrow-derived progenitor cells in AMI: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial. European Heart Journal. 2006;27(23):2775-83.
33. Chen SL, Fang WU. Ye F. Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal Stem cell in patients with acute myocardial infarction. American Journal of Cardiology. 2004;94:92-5.
34. Hare JM, Traverse JH, Henry TD. A Randomized, double-Blind, placebo-controlled, dose escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(24):2277-86.
35. Werner N, Kosiol S, Schiegl T. Circulating endothelial progenitor cells and cardiovascular outcomes. New England Journal of Medicine. 2005;353(10):999-1007. 36. Abdel-Latif A, Bolli R, Tleyjeh IM. Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair: a systematic review & meta-analysis. Archives of Internal Medicine 2007;167(10):989-97.
37. Silvestre S, Gojova A, Brun V. Transplantation of bone marrow-derived mononuclear cells in ischemic apolipoprotein E-knockout mice accelerates atherosclerosis without altering plaque composition. Circulation. 2003;108(23):2839-42.
38. Meyer GP, Wollert KC, Lotz J. Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months’ follow-up data from the randomized, controlled BOOST trial. Circulation. 2006;113(10):1287-94. 39. Assmus B, Scha chinger, Teupe C. Transplantation
of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation. 2002;106(24):3009-17.
40. Murry CE, Reinecke H, Pabon LM. Regeneration gap: observation on stem cell and cardiac repair. Journal of the American College of Cardiology. 2006;47(9):1777-85. 41. Murry CE, Field LJ, Menasche P. Cell-based cardiac
repair reflections at the 10-year point. Circulation. 2005;112(20):3174-83.
42. Ponting I, Zhao Y, Anderson WF. Hematopoietic stem cells. Dalam: Stewel S. (editor). Stem cells handbook. 2003:155-61.
43. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH, Anversa P. Side-to-side slippage of myocytes participates in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circulation Research. 1990;67(1):23-4.
44. Caulfield JB, Leinbach R, Gold H. The relationship of myocardial infarct size and prognosis. Circulation. 1976;53(3):1141-4.
45. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovascular Research. 2002;53(1):31–47.
46. Xie Y, Zhou T, Shen W, Lu G, Yin T, Gong L. Soluble cell adhesion molecules in patients with acute coronary syndrome. Chinese Medical Journal. 2000;113(3): 286-8. 47. Schuster MD, Kocher AA, Seki T. Myocardial
neovascularization by bone marrow angioblasts results in cardiomyocyte regeneration. American Journal of Physiology. 2004;287(2):525-32.
48. Lunde K, Solheim,S, Aakhus S. Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction.New England Journal of Medicine. 2006;355(12):1199-209.
49. Wollert KC, Drexler H. Clinical applications of stem cells for the heart. Circulation Research. 2005;96(2):151-63.
