1 LIMFOMA NON-HODGKIN
I. DEFINISI
Limfoma Maligna adalah neoplasma ganas primer pada kelenjar getah bening/sistem lymfatis, dan ditandai oleh pembesaran kelenjar getah bening yang terkena. Dapat dibedakan menjadi dua yaitu Limfoma Hodgkin dan Limfoma Non Hodgkin. Limfoma non-hodgkin adalah sekelompok keganasan (kanker) yang berasal dari sistem kelenjar getah bening dan biasanya menyebar ke seluruh tubuh. Beberapa dari limfoma ini berkembang sangat lambat (dalam beberapa tahun), sedangkan yang lainnya menyebar dengan cepat (dalam beberapa bulan). Penyakit ini lebih sering terjadi dibandingkan dengan penyakit Hodgkin.1
Limfoma non-Hodgkin adalah suatu keganasan primer jaringan limfoid yang bersifat padat.2,3 Limfoma non-Hodgkin (LNH) adalah kelompok keganasan primer limfosit yang dapat berasal dari limfosit B, limfosit T dan kadang berasal dari sel NK (Natural Killer) yang berada dalam sistem limfe yang sangat heterogen, baik tipe histologis, gejala, penjalaran klinis, respon terhadap pengobatan maupun prognosis. LNH merupakan kumpulan penyakit keganasan heterogen yang mempengaruhi sistem limfoid: 80% berasal dari sel B dan yang lain dari sel T. Pada LNH sebuah sel limfosit berproliferasi secara tak terkendali yang mengakibatkan terbentuknya tumor. Seluruh sel LNH berasal dari satu sel limfosit, sehingga semua sel dalam tumor pasien LNH sel B memiliki imunoglobulin yang sama pada permukaan selnya.1
II. EPIDEMIOLOGI
Pada tahun 2004 di Amerika Serikat diperkirakan terdapat 50.000 kasus lebih dan 26.100 meninggal karena LNH, dan di China diperkirakan lebih dari 40.000 kasus. Insidensi LNH meningkat sangat pesat seiring
2 bertambahnya usia dan mencapai puncak pada kelompok usia 80-84 tahun.1
LNH secara umum lebih sering terjadi pada pria. Di Amerika serikat, 5% kasus LNH baru terjadi pada pria dan 4% pada wanita per tahunnya. Pada tahun 2002, LNH dilaporkan sebagai penyebab kematian akibat kanker utama pada pria usia 20-40 tahun.1,4
Saat ini angka pasien LNH di Amerika Serikat semakin meningkat dengan pertambahan 5-10% pertahunnya, menjadikannya urutan kelima tersering dengan angka kejadian 12-15 per 100.000 penduduk. Di indonesia sendiri LNH bersama-sama dengan penyakit Hodgkin dan leukemia menduduki urutan ke enam tersering. Sampai saat ini belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian LNH terus meningkat. Adanya hubungan erat antara penyakit LNH dan AIDS memperkuat dugaan adanya hubungan antara LNH dengan infeksi.4
III. ETIOLOGI
Penyebabnya tidak diketahui, tetapi bukti-bukti menunjukkan adanya hubungan dengan virus yang masih belum dapat dikenali. Sejenis limfoma non-Hodgkin yang berkembang dengan cepat berhubungan dengan infeksi karena HTLV-I (human T-cell lymphotropic virus type I), yaitu suatu retrovirus yang fungsinya menyerupai HIV penyebab AIDS.5
IV. FAKTOR RISIKO
Beberapa faktor risiko terjadinya LNH, antara lain :1,3,4,6 1. Imunodefisiensi
25% kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain adalah: severe combined immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, common variable immunodeficiency, Wiskott-Aldrich syndrome, dan ataxia-telangiectasia. Limfoma yang berhubungan dengan dengan
kelainan-3 kelainan tersebut seringkali dihubungkan pula dengan Epstein-Barr virus (EBV) dan jenisnya beragam, mulai dari hiperplasia poliklonal sel B hingga limfoma monoklonal
2. Agen Infeksius
EBV DNA ditemukan pada 95% limfoma Burkitt endemik, dan lebih jarang ditemukan pada limfoma Burkitt sporadik. Karena tidak pada semua kasus limfoma Burkitt ditemukan EBV, hubungan dan mekanisme EBV terhadap terjadinya limfoma Burkitt belum diketahui. Sebuah hipotesis menyatakan bahwa infeksi awal EBV dan faktor lingkungan dapat meningkatkan jumlah prekursor yang terinfeksi EBV dan meningkatkan resiko terjadinya kerusakan genetik. EBV juga dihubungkan dengan posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLDs) dan AIDS-associated lymphomas.
3. Paparan Lingkungan dan Pekerjaan
Beberapa pekerjaan yang sering dihubungkan dengan resiko tinggi adalah peternak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanya paparan herbisida dan pelarut organik.
4. Diet dan Paparan Lainnya
Risiko LNH meningkat pada orang yang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan ultraviolet
V. PATOGENESIS
Perubahan sel limfosit normal menjadi sel limfoma merupakan akibat terjadinya mutasi gen pada salah satu sel dari kelompok sel limfosit tua yang berada dalam proses transformasi menjadi imunoblas (terjadi akibat rangsangan imunogen). Proses ini terjadi di dalam kelejar getah bening. Beberapa perubahan yang terjadi pada limfosit tua antara lain : ukurannya semakin besar, kromatin inti menjadi lebih halus dan nukleolinya terlihat.
4 Sel yang berubah menjadi se kanker sering kali tetap mempertahankan sifat dasarnya. Misalnya sel kanker dari limfosit tua yang tetap mempertahankan sifat mudah masuk aliran darah namun dengan tingkat mitosis yang rendah, sedangkan sel kanker dari imunoblas amat jarang masuk aliran darah, namun memiliki tingkat mitosis yang tinggi.1
VI. KLASIFIKASI
Penggolongan histologis LNH merupakan masalah yang rumit dan sukar, yang sering menggunakan istilah-istilah yang dimaksudkan untuk tujuan yang berbeda-beda sehingga tidak memungkinkan diadakannya perbandingan yang bermakna antara hasil dari berbagai pusat penelitian. Terdapat lebih dari 20 klasifikasi yang berbeda untuk NHL.1
Perkembangan terakhir klasifikasi yang banyak dipakai dan diterima di banyak pusat kesehatan adalah formulasi praktis (“Working Formulation”/WF) dan REAL/WHO (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms). WF menjabarkan karakteristik klinis dengan deskriptif histopatologis, namun belum menginformasikan jenis sel limfosit B atau T, maupun berbagai patologis klinis yang baru. WF membagi LNH atas derajat keganasan rendah, menengah dan tinggi yang mencerminkan sifat agresifitas mereka. Klasifikasi WHO/REAL beranjak dari karakter imunofenotif (sel B, sel T dan sel NK) dan analisa “lineage” sel limfoma. Klasifikasi terakhir ini diharapkan menjadi patokan baku cara berkomunikasi di antara ahli hematologi-onkologi medik.1
5 Tabel 1. Klasifikasi LNH menurut Working Formulation/WF1
Working Formulation * Low Grade Lymphoma
- Small lymphocyte
- Folliculer, small cleaved cell - Folliculer, mixed small cleaved
- Folliculer, mixed small cleaved and large cell * Intermediate Grade Lymphoma
- Folliculer, large cell - Diffuse, small cleaved cell
- Diffuse, mixed (small and large cell) - Diffuse, large cell
* High Grade
- Immunoblastik (large cell) - Lymphoblastic
- Small non cleaved cell
Tabel 2. Klasifikasi LNH menurut REAL/WHO1
Klasifikasi Menurut REAL/WHO
B-cell neoplasms
I. Precursor B-cell neoplasm : precursor B-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (B-ALL, LBL)
II. Peripheral B-cell neoplasms :
1. B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma
2. B-cell prolymphocytic leukemia
3. Lymphoplasmacytic lymphoma/immunocytoma 4. Mantle cell lymphoma
5. Follicular lymphoma
6. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma or MALT type
7. Nodal marginal zone B-cell lymphoma ( + monocytoid B-cell)
8. Splenic marginal zone lymphoma ( + villous lymphocytes)
6 10. Plasmacytoma/plasma cell myeloma
11. Diffuse large B-cell lymphoma 12. Burkitt’s lymphom
T-cell and putative NK-cell neoplasms
I. Precursor T-cell neoplasm : precursor T-acute lymphoblastic leukemia/lymphoblastic lymphoma (T-ALL, LBL)
II. Peripheral T-cell and NK-cell neoplasms:
1. T-cell chronic lymphocytic leukemia/prolymphocytic leukemia
2. T-cell granular lymphocytic leukemia 3. Mycosis fungoides/Sezary syndrome
4. Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
5. Hepatosplenic gamma/delta lymphoma
6. Subcutaneus panniculitis-like T-cell lymphoma 7. Angiimmunoblastic T-cell lymphoma
8. Extraanodal T-/NK-cell lymphoma, nasal type 9. Enteropathy-type intestinal T-cell lymphoma 10. Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV 1+)
11. Anaplastic large cell lymphoma, primary systemic type
12. Anaplastic large cell lymphoma, primary cutaneous type
13. Aggressive NK-cell leukemia
Hal yang perlu dicatat adalah 25 % penderita LNH menunjukkan gambaran sel limfoma yang bermacam-macam pada satu lokasi yang sama; maka dalam hal ini pengobatannya harus berdasarkan gambaran histologis yang paling dominant. Oleh karena itu diagnosis klasifikasi LNH harus selalu berdasarkan biopsi KGB dan bukan semata evaluasi sitologi atau biopsi sumsum tulang.1
VII. GEJALA
Gejala awal yang dapat dikenali adalah pembesaran kelenjar getah bening di suatu tempat (misalnya leher atau selangkangan) atau di seluruh tubuh. Kelenjar membesar secara perlahan dan biasanya tidak menyebabkan nyeri. Kadang pembesaran kelenjar getah bening di tonsil (amandel) menyebabkan gangguan menelan. Pembesaran kelenjar getah
7 bening jauh di dalam dada atau perut bisa menekan berbagai organ dan menyebabkan : Gangguan pernafasan, berkurangnya nafsu makan, sembelit berat, nyeri perut, pembengkakan tungkai.5
Jika limfoma menyebar ke dalam darah bisa terjadi leukemia. Limfoma dan leukemia memiliki banyak kemiripan. Limfoma non-Hodgkin lebih mungkin menyebar ke sumsum tulang, saluran pencernaan dan kulit. Pada anak-anak, gejala awalnya adalah masuknya sel-sel limfoma ke dalam sumsum tulang, darah, kulit, usus, otak dan tulang belakang; bukan pembesaran kelenjar getah bening. Masulknya sel limfoma ini menyebabkan anmeia, ruam kulit dan gejala neurologis (misalnya kelemahan dan sensasi yang abnormal). Biasanya yang membesar adalah kelenjar getah bening di dalam, yang menyebabkan : pengumpulan cairan di sekitar paru-paru sehingga timbul sesak nafas, penekanan usus sehingga terjadi penurunan nafsu makan atau muntah, penyumbatan kelenjar getah bening sehingga terjadi penumpukan cairan.5
Tabel 3. Gejala Limfoma Non-Hodgkin 5,9
Gejala Penyebab
Kemungkinan timbulnya gejala
Gangguan pernafasan Pembengkakan wajah
Pembesaran kelenjar getah bening di dada
20-30%
Hilang nafsu makan Sembelit berat
Nyeri perut atau perut kembung
Pembesaran kelenjar getah bening di perut
30-40%
Pembengkakan tungkai Penyumbatan pembuluh getah bening di selangkangan atau perut
10%
Penurunan berat badan
8 Pengumpulan cairan di
sekitar paru-paru (efusi pleura)
Penyumbatan pembuluh getah bening di dalam dada
20-30%
Daerah kehitaman dan menebal di kulit yang terasa gatal
Penyebaran limfoma ke kulit 10-20%
Penurunan berat badan Demam
Keringat di malam hari
Penyebaran limfoma ke seluruh
tubuh 50-60%
Anemia (berkurangnya jumlah sel darah merah)
Perdarahan ke dalam saluran pencernaan
Penghancuran sel darah merah oleh limpa yang membesar & terlalu aktif
Penghancuran sel darah merah oleh antibodi abnormal (anemia hemolitik)
Penghancuran sumsum tulang karena penyebaran limfoma
Ketidakmampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sejumlah sel darah merah karena obat atau terapi penyinaran
30%
Pada akhirnya bisa mencapai 100%
Mudah terinfeksi oleh bakteri
Penyebaran ke sumsum tulang dan kelenjar getah bening, menyebabkan berkurangnya pembentukan antibodi
9 VIII. PENDEKATAN DIAGNOSTIK
A. Anamnesis 1. Umum :
Pembesaran kelenjar getah bening dan malaise umum Berat badan menurun 10% dalam waktu 6 bulan Demam tinggi 38 °C 1 minggu tanpa sebab Keringat malam
Keluhan anemia
Keluhan organ (mis lambung, nasofaring) Penggunaan obat
2. Khusus :
Penyakit autoimun (SLE, Sjogren, Rheuma) Kelainan darah
Penyakit infeksi (Toksoplasma, Mononukleosis, TBC, Sifilis,)
B. Pemeriksaan Fisik 1. Pembesaran KGB
2. Kelainan/pembesaran organ
3. Performance Status : ECOG atau WHO / Karnofsky C. Pemeriksaan Penunjang :
a. Laboratorium 1) Rutin/standar
Hematologi :
- Darah perifer lengkap (DPL) : Hb, Ht, Leukosit, Trombosit, LED, Hitung jenis
- Gambaran darah tepi (GDT) : Morfologi sel darah Analis urin :
- Urine lengkap Kimia Klinik
- SGOT/SGPT, LDH, protein total, albumin/globulin - Asam Urat dan Fosfatase Alkali
10 - Gula darah puasa dan 2 jam pp
- Elektrolit : Na, K, Cl, Ca, P 2) Khusus (Atas indikasi) :
- Gamma GT - Cholinesterase - LDH/fraksi
- Serum Protein Elektroforesis (SPE) - Imuno Elektroforese (IEP)
- Tes Coomb - B2 Mikroglobulin b. Biopsi
1) Biopsi KGB dilakukan cukup 2 kelenjar yang paling representatif, superficial, dan perifer. Jika terdapat kelenjar perifer/superfisial yang representatif, maka tidak perlu biopsi intra abdominal atau intra torakal. Spesimen kelenjar diperiksa:
- Rutin/Standar
Histopatologi : REAL-WHO dan Working Formulation - Khusus
Imunoglobulin permukaan Imunohistokimia
2) Diagnosis ditegakkan berdasarkan histopatologi dan sitologi. FNAB dilakukan atas indikasi tertentu.
3) Tidak diperlukan penentuan stadium dengan laparatomi. c. BMP (aspirasi sumsum tulang) dan biopsi sumsum tulang Dari 2 sisi spina iliaca dengan hasil spesimen sepanjang 2 cm
d. Radiologi
1) Rutin/Standar :
- Foto thorax PA dan lateral
Bila rasio mediastinum : toraks > 0,35 maka pertimbangkan CT Scan toraks
11 - USG seluruh abdomen
Bila USG abdomen ada kelainan, pertimbangkan CT Scan seluruh abdomen (atas dan bawah)
2) Khusus
- CT Scan Thorax - CT Scan Andomen g. Immunophenotyping :
Parafin panel : Sel B, Sel T, Sel NK dan CD20
IX. STADIUM
Penetapan stadium penyakit harus selalu dilakukan sebelum pengobatan dan setiap lokasi jangkitan harus didata dengan cermat, digambar secara skematik dan didata tidak hanya jumlah namun juga ukurannya. Hal ini sangat penting dalam menilai hasil pengobatan. Disepakati menggunakan sistem staging menurut Ann Arbor 1,6,7,8
Tabel 4. Stadium Ann Arbor1
Stadium Keterangan
I Pembesaran kelenjar getah bening (KGB) hanya 1 regio I E : jika hanya terkena 1 organ limfatik tidak difus / batas tegas
II Pembesaran 2 regio KGB atau lebih, tetapi masih satu sisi diafragma :
II 2 : pembesaran 2 regio KGB dalam 1 sisi diafragma II 3 : pembesaran 3 regio KGB dalam 1 sisi diafragma II E : pembesaran 1 regio atau lebih KGB dalam 1 sisi diafragma dan 1 organ ekstra limfatik tidak difus / batas tegas
III Pembesaran KGB di 2 sisi diafragma
IV Jika mengenai 1 organ ekstra limfatik atau lebih tetapi secara difus
12 Gambar 1. LNH stadium 110
Gambar 2. LNH stadium II 10
13
Gambar 3. LNH stadium IIE 10
14 Gambar 5. LNH stadium IV10
X. DIAGNOSIS BANDING Limfoma Hodgkin
Penyakit Hodgkin adalah suatu jenis keganasan sistem kelenjar getah bening dengan gambaran histologis yang khas. Ciri histologis yang dianggap khas adalah adanya sel Reed-Sternberg atau variannya yang disebut sel Hodgkin dan gambaran selular getah bening yang khas.
Gejala utama adalah pembesaran kelenjar yang paling sering dan mudah dideteksi adalah pembesaran kelenjar di daerah leher. Pada jenis-jenis tipe ganas (prognosis jelek) dan pada penyakit yang sudah dalam stadium lanjut sering disertai gejala-gejala sistemik yaitu: panas yang tidak jelas sebabnya, berkeringat malam dan penurunan berat badan sebesar 10% selama 6 bulan. Kadang-kadang kelenjar terasa nyeri kalau penderita minum alkohol. Hampir semua sistem dapat diserang penyakit ini, seperti traktus gastrointestinal, traktus respiratorius, sistem saraf, sistem darah, dan lain-lain.2
15 Limfadenitis Tuberkulosa
Merupakan salah satu sebab pembesaran kelenjar limfe yang paling sering ditemukan. Biasanya mengenai kelenjar limfe leher, berasal dari mulut dan tenggorok (tonsil). Pembesaran kelenjar-kelenjar limfe bronchus disebabkan oleh tuberkulosis paru-paru, sedangkan pembesaran kelenjar limfe mesenterium disebabkan oleh tuberkulosis usus. Apabila kelenjar ileocecal terkena pada anak-anak sering timbul gejala-gejala appendicitis acuta, yaitu nyeri tekan pada perut kanan bawah, ketegangan otot-otot perut, demam, muntah- muntah dan lekositosis ringan. Mula-mula kelenjar-kelenjar keras dan tidak saling melekat, tetapi kemudian karena terdapat periadenitis, terjadi perlekatan-perlekatan.2
XI. PENATALAKSANAAN
Terapi yang dilakukan biasanya melalui pendekatan multidisiplin. Terapi yang dapat dilakukan adalah : 2
1. Derajat Keganasan Rendah (DKR)/indolen: Pada prinsipnya simtomatik
- Kemoterapi : obat tunggal atau ganda (per oral), jika dianggap perlu: COP (Cyclophosphamide,Oncovin, dan Prednisone)
- Radioterapi : LNH sangat radiosensitif.
Radioterapi ini dapat dilakukan untuk lokal dan paliatif.
Radioterapi : Low Dose TOI + Involved Field Radiotherapy saja
2. Derajat Keganasan Mengah (DKM)/agresif limfoma
- Stadium I : Kemoterapi (CHOP/CHVMP/BU) + radioterapi CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydouhomycin,Oncovin, Prednisone) - Stadium II – IV : kemoterapi parenteral kombinasi, radioterapi berperan untuk tujuan paliasi.
16 3. Derajat Keganasan Tinggi (DKT)
DKT Limfoblastik (LNH-Limfoblastik)
- Selalu diberikan pengobatan seperti Leukemia Limfoblastik Akut (LLA)
- Re-evaluasi hasil pengobatan dilakukan pada: 1. setelah siklus kemoterapi ke-empat 2. setelah siklus pengobatan lengkap
Tabel 5. Kombinasi sediaan kemoterapi pada Limfoma Non-Hodgkin 5,9
Sediaan Obat Keterangan
Obat tunggal Klorambusil Siklofosfamid
Digunakan pada limfoma tingkat rendah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening dan untuk mengurangi gejala CVP (COP) Siklofosfamid
Vinkristin (onkovin) Prednison
Digunakan pada limfoma tingkat rendah dan beberapa limfoma tingkat menengah untuk mengurangi ukuran kelenjar getah bening dan untuk mengurangi gejala Memberikan respon yang lebih cepat dibandingkan dengan obat tunggal CHOP Siklofosfamid Doksorubisin (adriamisin) Vinkristin (onkovin) Prednison
Digunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi C-MOPP Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Prokarzibon Prednison
Digunakan pada limfoma tingkat menengah & beberapa limfoma tingkat tinggi dan juga digunakan pada penderita yang memiliki kelainan jantung & tidak dapat mentolerans doksorubisin
17 M-BACOD Metotreksat Bleomisin Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Vinkristin (onkovin) Deksametason
Memiliki efek racun yg lebih besar dari CHOP & memerlukan pemantauan ketat terhadap fungsi paru-paru & ginjal Kelebihan lainnya menyerupai CHOP
ProMACE/C ytaBOM Prokarbazin Metotreksat Doksorubisin (adriamisin) Siklofosfamid Etoposid bergantian dengan Sitarabin Bleomisin Vinkristin (onkovin) Metotreksat
Sediaan ProMACE bergantian dengan CytaBOM
Kelebihan lainnya menyerupai CHOP
MACOP-B Metotreksat doksorubisin (adriamisin) siklofosfamid vinkristin (onkovin) prednison Bleomisin
Kelebihan utama adalah waktu pengobatan (hanya 12 minggu) Kelebihan lainnya menyerupai CHOP
18 XII. PROGNOSIS
LNH dapat dibagi kedalam 2 kelompok : Limfoma Non Hodgkin Indolen dan Limfoma Non Hodgkin Agresif. LNH Indolen memiliki prognosis yang relatif baik, dengan median survival 10 tahun, tetapi biasanya tidak dapat disembuhkan pada stadium lanjut. Sebagian besar tipe Indolen adalah noduler atau folikuler. Tipe Limfoma Non Hodgkin Agresif memiliki perjalanan alamiah yang lebih pendek, namun lebih dapat disembuhkan secara signifikan dengan kemoterapi kombinasi intensif.1
Resiko kambuh lebih tinggi pada pasien dengan gambaran histologi “divergen” baik pada kelompok Indolen maupun Agresif. International Prognostic Index (IPI) dugunakan untuk memprediksi outcome pasien dengan LNH Agresif Difus yang mendapatkan kemoterapi regimen kombinasi yang mengandung Anthracycline, namun dapat pula digunakan pada hampir semua subtype LNH.9,10
Terdapat 5 faktor yang mempengaruhi prognosis, yaitu : 1. usia,
2. serum,
3. status performance 4. stadium anatomis
5. jumlah lokasi ekstra nodal yang terkena
Derajat keganasan rendah : tidak dapat sembuh namun dapat hidup lama, derajat keganasan menengah : sebagian dapat disembuhkan, derajat keganasan tinggi : dapat disembuhkan, cepat meninggal apabila tidak diobati.10
19 DAFTAR PUSTAKA
1. Reksodiputro, A. dan Irawan, C. “Limfoma Non-Hodgkin”. Disunting oleh Sudoyo, Setyohadi, Alwi, Simadibrata, dan Setiati. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2007. P.717-23.
2. Santoso M, Krisifu C. Diagnosis dan Penatalaksanaan Limfoma Non Hodgkin. DEXA MEDIA, No. 4, Vol. 17, Oktober – Desember 2004. P. 143-6
3. Davey P. Limfoma. At a Glance Medicine. Alih bahasa : Rahmalia A. Editos : Safitri A. Jakarta : Penerbit Erlangga, 2006. p.318-9
4. Vinjamaram, S. Lymphoma, Non-Hodgkin. 2010 http://emedicine.medscape.com/article/203399-overview. [diakses 11 mei 2012].
5. Anonim. Limfoma Non Hodgkin.
http//:medicastore.com/penyakit/Limfoma Non Hodgkin.html [diakses 11 mei 2012]
6. Yuen AF, Jacobs C. Lhymphomas of the Head and Neck. Byron J et al. Head and Neck Surgery-Otolaryngology. 3th edition. Lippincott Williams & Wilkins. 2001. p.121-32.
7. Adams GL. Tumor-tumor Ganas Kepala dan Leher. BOIES Buku Ajar Ilmu Penyakit THT. Alih bahasa : Wijaya C. Editor : Effendi H, Santoso K. Jakarta : EGC, 1997. p.429-50
8. American cancer society. How Is Non Hodgkin Lymphoma
Staged. 2009.
http//:oncologychannel.com/nonhodgkins/staging.shtml [diakses 12 mei 2012]
9. Anonim. Limfoma Non Hodgkin.
http//:dharmais.co.id/new/content.php?page=article [diakses 11 mei 2012]
20 10. Quade G. Adult Non-Hodgkin Lymphoma Treatment. Juni 2009.http://meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062958.html [diakses 12 mei 2012]
