Mekanisme Interaksi Obat Secara Farmakokinetik Pada Fase Absorbsi

me

meka

kani

nism

sme

e in

inte

tera

raks

ksi

i ob

obat

at se

seca

cara

ra fa

farm

rmak

akok

okin

inet

etik

ik pa

pada

da fa

fase

se

absorbsi, distribusi, metabolisme dan

absorbsi, distribusi, metabolisme dan ekskre

ekskresi

si

Mekanisme Interaksi Obat Mekanisme Interaksi Obat

Interaksi diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan dalam proses farmakokinetik maupun Interaksi diklasifikasikan berdasarkan keterlibatan dalam proses farmakokinetik maupun farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik ditandai dengan perubahan kadar plasma obat, area di farmakodinamik. Interaksi farmakokinetik ditandai dengan perubahan kadar plasma obat, area di  bawah

 bawah kurva kurva (AUC), (AUC), onset onset aksi, aksi, waktu waktu paro paro dsb. dsb. Interaksi Interaksi farmakokinetik farmakokinetik diakibatkan diakibatkan oleholeh  perubahan

 perubahan laju laju atau atau tingkat tingkat absorpsi, absorpsi, distribusi, distribusi, metabolisme metabolisme dan dan ekskresi. ekskresi. InteraksiInteraksi farmakodinamik biasanya dihubungkan dengan kemampuan suatu obat untuk mengubah efek  farmakodinamik biasanya dihubungkan dengan kemampuan suatu obat untuk mengubah efek  obat lain tanpa mengubah

obat lain tanpa mengubah sifatsifat farmakokinetisifatsifat farmakokinetiknya.knya.

Interaksi farmakokinetik  Interaksi farmakokinetik 

1

1.. AAbbssoorrppssii

!batobat yang digunakan se"ara oral bisaanya diserap dari saluran "erna ke dalam !batobat yang digunakan se"ara oral bisaanya diserap dari saluran "erna ke dalam sistem sirkulasi. Ada banyak kemungkinan terjadi interaksi selama obat melewati saluran "erna. sistem sirkulasi. Ada banyak kemungkinan terjadi interaksi selama obat melewati saluran "erna. Absorpsi obat dapat terjadi melalui transport pasif maupun aktif, di mana sebagian besar obat Absorpsi obat dapat terjadi melalui transport pasif maupun aktif, di mana sebagian besar obat diabsorpsi se"ara pasif. #roses ini melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke diabsorpsi se"ara pasif. #roses ini melibatkan difusi obat dari daerah dengan kadar tinggi ke dae

daerah rah dendengan gan kadakadar r obaobat t yanyang g leblebih ih renrendahdah. . #ada #ada trtransansporport t aktaktif if terterjadjadi i perperpinpindahadahan n obaobatt melawan gradien konsentrasi ("ontohnya ionion dan molekul yang larut air) dan proses ini melawan gradien konsentrasi ("ontohnya ionion dan molekul yang larut air) dan proses ini membutuhkan energi. Absorpsi obat se"ara transport aktif lebih "epat dari pada se"ara tansport membutuhkan energi. Absorpsi obat se"ara transport aktif lebih "epat dari pada se"ara tansport  pasif.

 pasif. !bat !bat dalam dalam bentuk bentuk takterion takterion larut larut lemak lemak dan dan mudah mudah berdifusi berdifusi melewati melewati membran membran sel,sel, sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak dan tidak dapat berdifusi. $i bawah sedangkan obat dalam bentuk terion tidak larut lemak dan tidak dapat berdifusi. $i bawah kondisi fisiologi normal absorpsinya agak tertunda tetapi tingkat absorpsinya biasanya sempurna. kondisi fisiologi normal absorpsinya agak tertunda tetapi tingkat absorpsinya biasanya sempurna.

%il

%ila a ke"ke"epaepatan tan absabsorporpsi si berberubaubah, h, intinteraeraksi ksi obat obat se"se"ara ara sigsignifnifikaikan n akan akan leblebih ih mudmudahah terjadi, terutama obat dengan waktu paro yang pendek atau bila dibutuhkan kadar pun"ak plasma terjadi, terutama obat dengan waktu paro yang pendek atau bila dibutuhkan kadar pun"ak plasma yang "epat untuk mendapatkan efek. &ekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara lain ' yang "epat untuk mendapatkan efek. &ekanisme interaksi akibat gangguan absorpsi antara lain '

a. Interaksi langsung

Interaksi se"ara fisikkimiawi antar obat dalam lumen saluran "erna sebelum absorpsi dapat mengganggu proses absorpsi. Interaksi ini dapat dihindarkan atau sangat dikuangi  bila obat yang berinteraksi diberikan dalam jangka waktu minimal  jam.

 b. #erubahan p* saluran "erna

Cairan saluran "erna yang alkalis, misalnya akibat adanya antasid, akan meningkatkan kelarutan obat yang bersifat asam yang sukar larut dalam saluran "erna, misalnya aspirin. $engan demikian diper"epatnya disolusi aspirin oleh basa akan memper"epat absorpsinya. Akan tetapi, suasana alkalis di saluran "erna akan mengurangi kelarutan beberapa obat yang bersifat basa (misalnya tetrasiklin) dalam "airan saluran "erna, sehingga mengurangi absorpsinya. %erkurangnya keasaman lambung oleh antasida akan mengurangi  pengrusakan obat yang tidak tahan asam sehingga meningkatkan bioavailabilitasnya.

+etokonaol yang diminum per oral membutuhkan medium asam untuk melarutkan sejumlah yang dibutuhkan sehingga tidak memungkinkan diberikan bersama antasida, obat antikolinergik, penghambatan *, atau inhibitor pompa proton (misalnya omepraol).

-ika memang dibutuhkan, sebaiknya abatobat ini diberikan sedikitnya  jam setelah  pemberian ketokonaol.

". pembentukan senyawa kompleks tak larut atau khelat, dan adsorsi

Interaksi antara antibiotik golongan fluorokinolon (siprofloksasin, enoksasin, levofloksasin, lomefloksasin, norfloksasin, ofloksasin dan sparfloksasin) dan ionion divalent dan trivalent (misalnya ion Ca _{, &g} _{dan Al}/ _{dari antasida dan obat lain) dapat}

menyebabkan penurunan yang signifikan dari absorpsi saluran "erna, bioavailabilitas dan efek terapetik, karena terbentuknya senyawa kompleks. Interaksi ini juga sangat menurunkan aktivitas antibiotik fluorokuinolon. 0fek interaksi ini dapat se"ara signifikan dikurangi dengan memberikan antasida beberapa jam sebelum atau setelah pemberian fluorokuinolon. -ika antasida benarbenar dibutuhkan, penyesuaian terapi, misalnya  penggantian dengan obatpbat antagonis reseptor * atau inhibitor pompa proton dapat

%eberapa obat antidiare (yang mengandung atapulgit) menjerap obatobat lain, sehingga menurunkan absorpsi. 1alaupun belum ada riset ilmiah, sebaiknya interval  pemakaian obat ini dengan obat lain selama mungkin.

d. !bat menjadi terikat pada sekuestran asam empedu ( BAS : bile acid sequestrant )

+olestiramin dan kolestipol dapat berikatan dengan asam empedu dan men"egah reabsorpsinya, akibatnya dapat terjadi ikatan dengan obatobat lain terutama yang bersifat asam (misalnya warfarin). 2ebaiknya interval pemakaian kolestiramin atau kolestipol dengan obat lain selama mungkin (minimal 3 jam).

e. #erubahan fungsi saluran "erna (per"epatan atau lambatnya pengosongan lambung,  perubahan vaksularitas atau permeabilitas mukosa saluran "erna, atau kerusakan mukosa

dinding usus).

Contoh"ontoh interaksi obat pada proses absorpsi dapat dilihat pada tabel berikut'

!bat yang

dipengaruhi !bat yang mempengaruhi 0fek interaksi

$igoksin &etoklopramida

#ropantelin

Absorpsi digoksin dikurangi

Absorpsi digoksin ditingkatkan (karena perubahan motilitas usus)

$igoksin 4iroksin 1arfarin

+olestiramin Absorpsi dikurangi karena ikatan dengan

kolestiramin

+etokonaol Antasida

#enghambat *

Absorpsi ketokonaol dikurangi karena disolusi yang berkurang

#enisilamin Antasida yang mengandung Al

/_, &g_{, preparat besi, makanan}

#embentukan khelat penisilamin yang kurang larut menyebabkan berkurangnya absorpsi penislinamin

#enisilin 5eomisin +ondisi malabsorpsi yang diinduksi neomisin

Antibiotik  kuinolon

Antasida yg mengandung Al/_,&g_,

6e_{, 7n, susu} 4erbentuknya kompleks yang sukar terabsorpsi

4etrasiklin Antasida yang mengandung Al

/_,

&g_{, 6e}_{, 7n, susu} 4erbentuknya kompleks yang sukar terabsorpsi

$i antara mekanisme di atas, yang paling signifikan adalah pembentukan kompleks tak  larut, pembentukan khelat atau bila obat terikat resin yang mengikat asam empedu. Ada juga  beberapa obat yang mengubah p* saluran "erna (misalnya antasida) yang mengakibatkan  perubahan bioavailabilitas obat yang signifikan.

2. Distribusi

2etelah obat diabsorpsi ke dalam sistem sirkulasi, obat di bawa ke tempat kerja di mana obat akan bereaksi dengan berbagai jaringan tubuh dan atau reseptor. 2elama berada di aliran darah, obat dapat terikat pada berbagai komponen darah terutama protein albumin. !batobat larut lemak mempunyai afinitas yang tinggi pada jaringan adiposa, sehingga obatobat dapat tersimpan di jaringan adiposa ini. 8endahnya aliran darah ke jaringan lemak mengakibatkan  jaringan ini menjadi depot untuk obatobat larut lemak. *al ini memperpanjang efek obat. !batobat yang sangat larut lemak misalnya golongan fenotiain, benodiaepin dan  barbiturat.

2ejumlah obat yang bersifat asam mempunyai afinitas terhadap protein darah terutama albumin. !batobat yang bersifat basa mempunyai afinitas untuk berikatan dengan asam9 glikoprotein. Ikatan protein plasma ( PPB : plasma protein binding ) dinyatakan sebagai persen yang menunjukkan persen obat yang terikat. !bat yang terikat albumin se"ara farmakologi tidak aktif, sedangkan obat yang tidak terikat, biasa disebut fraksi bebas, aktif se"ara farmakologi. %ila dua atau lebih obat yang sangat terikat protein digunakan bersamasasam, terjadi kompetisi pengikatan pada tempat yang sama, yang mengakibatkan terjadi penggeseran salah satu obat dari ikatan dengan protein, dan akhirnya terjadi peninggatan kadar obat bebas dalam darah. %ila satu obat tergeser dari ikatannya dengan protein oleh obat lain, akan terjadi  peningkatan kadar obat bebas yang terdistribusi melewati berbagai jaringan. #ada pasien

dengan hipoalbuminemia kadar obat bebas atau bentuk aktif akan lebih tinggi.

Asam valproat dilaporkan menggeser fenitoin dari ikatannya dengan protein dan juga menghambat metabolisme fenitoin. -ika pasien mengkonsumsi kedua obat ini, kadar fenitoin tak terikat akan meningkat se"ara signifikan, menyebabkan efek samping yang lebih besar. 2ebaliknya, fenitoin dapat menurunkan kadar plasma asam valproat. 4erapi kombinasi kedua obat ini harus dimonitor dengan ketat serta dilakukan penyesuaian dosis.

!batobat yang "enderung berinteraksi pada proses distribusi adalah obatobat yang '

a. persen terikat protein tinggi ( lebih dari :;<)  b. terikat pada jaringan

d. mempunyai rasio eksresi hepati" yang rendah e. mempunyai rentang terapetik yang sempit f. mempunyai onset aksi yang "epat

g. digunakan se"ara intravena.

!batobat yang mempunyai kemampuan tinggi untuk menggeser obat lain dari ikatan dengan protein adalah asam salisilat, fenilbutaon, sulfonamid dan antiinflamasi nonsteroid.

3. Metabolisme

Untuk menghasilkan efek sistemik dalam tubuh, obat harus men"apai reseptor, berarti obat harus dapat melewati membran plasma. Untuk itu obat harus larut lemak. &etabolisme dapat mengubah senyawa aktif yang larut lemak menjadi senyawa larut air yang tidak aktif, yang nantinya akan diekskresi terutama melalui ginjal. !bat dapat melewati dua fase metabolisme, yaitu metabolisme fase I dan II. #ada metabolisme fase I, terjadi oksidasi, demetilasi, hidrolisa, dsb. oleh enim mikrosomal hati yang berada di endothelium, menghasilkan metabolit obat yang lebih larut dalam air. #ada metabolisme fase II, obat  bereaksi dengan molekul yang larut air (misalnya asam glukuronat, sulfat, dsb) menjadi

metabolit yang tidak atau kurang aktif, yang larut dalam air. 2uatu senyawa dapat melewati satu atau kedua fasemetabolisme di atas hingga ter"apai bentuk yang larut dalam air. 2ebagian besar interaksi obat yang signifikan se"ara klinis terjadi akibat metabolisme fase I dari pada fase II.

a. #eningkatan metabolisme

%eberapa obat bisa meningkatkan aktivitas enim hepatik yang terlibat dalam metabolisme obatobat lain. &isalnya fenobarbital meningkatkan metabolisme warfarin sehingga menurunkan aktivitas antikoagulannya. #ada kasus ini dosis warfarin harus ditingkatkan, tapi setelah pemakaian fenobarbital dihentikan dosis warfarin harus diturunkan untuk menghindari potensi toksisitas. 2ebagai alternative dapat digunakan sedative selain

 barbiturate, misalnya golongan benodiaepine. 6enobarbital juga meningkatkan metabolisme obatobat lain seperti hormone steroid.

%arbiturat lain dan obatobat seperti karbamaepin, fenitoin dan rifampisin juga menyebabkan induksi enim.

#iridoksin memper"epat dekarboksilasi levodopa menjadi metabolit aktifnya, dopamine, dalam jaringan perifer. 4idak seperti levodopa, dopamine tidak dapat melintasi sawar darah otak untuk memberikan efek antiparkinson. #emberian karbidopa (suatu  penghambat dekarboksilasi) bersama dengan levodopa, dapat men"egah gangguan aktivitas

levodopa oleh piridoksin,

 b. #enghambatan metabolisme

2uatu obat dapat juga menghambat metabolisme obat lain, dengan dampak  memperpanjang atau meningkatkan aksi obat yang dipengaruhi. 2ebagai "ontoh, alopurinol mengurangi produksi asam urat melalui penghambatan enim ksantin oksidase, yang memetabolisme beberapa obat yang potensial toksis seperti merkaptopurin dan aatioprin. #enghambatan ksantin oksidase dapat se"ara bermakna meningkatkan efek obatobat ini. 2ehingga jika dipakai bersama alopurinol, dosis merkaptopurin atau aatioprin harus dikurangi hingga =/ atau > dosis biasanya.

2imetidin menghambat jalur metabolisme oksidatif dan dapat meningkatkan aksi obat obat yang dimetabolisme melalui jalur ini ("ontohnya karbamaepin, fenitoin, teofilin, warfarin dan sebagian besar benodiaepine). 2imetidin tidak mempengaruhi aksi  benodiaein loraepam, oksaepam dan temaepam, yang mengalami konjugasi glukuronida. 8anitidin mempunyai efek terhadap enim oksidatif lebih rendah dari pada simetidin, sedangkan famotidin dan niatidin tidak mempengaruhi jalur metabolisme oksidatif.

0ritromisin dilaporkan menghambat metabolisme hepatik beberapa obat seperti karbamaepin dan teofilin sehingga meningkatkan efeknya. !bat golongan fluorokuinolon seperti siprofloksasin juga meningkatkan aktivitas teofilin, diduga melalui mekanisme yang sama.

4. Ekskresi

+e"uali obatobat anestetik inhalasi, sebagian besar obat diekskresi lewat empedu atau urin. $arah yang memasuki ginjal sepanjang arteri renal, mulamula dikirim ke glomeruli tubulus, dimana molekulmolekul ke"il yang "ukup melewati membran glomerular (air, garam dan beberapa obat tertentu) disaring ke tubulus. &olekulmolekul yang besar  seperti protein plasma dan sel darah ditahan. Aliran darah kemudian melewati bagian lain dari tubulus ginjal dimana transport aktif yang dapat memindahkan obat dan metabolitnya dari darah ke filtrat tubulus. 2el tubulus kemudian melakukan transport aktif maupun pasif (melalui difusi) untuk mereabsorpsi obat. Interaksi bis terjadi karena  perubahan ekskresi aktif tubuli ginjal, perubahan p* dan perubahan aliran darah ginjal.

a. #erubahan ekskresi aktif tubuli ginjal  b. perubahan p* urin

". #erubahan aliran darah ginjal

Sumber 

*arkness 8i"hard, diterjemahkan oleh ?oeswin Agoes dan &athilda %.1idianto. Interaksi obat. %andung' #enerbit I4%, =:@:.