Hubungan kadar Adiponektin Plasma Dengan Stroke Iskemik Akut.

''l .'-;

.j

HUBUNGAN KADAR

AI'IPONEKTIN

PTITSil#T

Oleh:

ASRIZAL ASRIL

0622900L

BAGIAN

TLMU

PENYAKIT

SAMF

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS

ANDALAS/

Oleh

:

ASRIZAL ASRIL

a622900L

. ::

.:,:

TESIS

FAKULTAS

KEDOKTEMN

UNIVERSITAS

AN

DALAS

,RS, D_

R.M

DIAMIL

PADANG

..

Ceiar Spesialis Saraf

pada,Prograrn

Pendidikan Dckter

Spesialis

I

' ,

Fakultas

Kedokteran,Univ.ersitre

fudalas

Oleh

:

,,

,

,AS*tZAi

gsglr

06229A0L

:

Judul tesis

HAIITMAN

PERSETUIUAN

; HUBUNGAN KADAR ADIPONEKTIN PTASMA DENGAN .

Menyetuiui

Komiii

Pembimbing

Ketua Bagian

llmu

Penyakit

P11gn6n{1f;,S Dr.M

Diamil

. Padang

Df.

DarwinAmir.SpS[KJ

NIP: 1948 L L2At97 807

L00L

:

, _{'STROKE ISKEMIK} ll\ nt\v

AKUT

r ,:

:

,

Nama...iA5R'IzAtAsRIt:....

NIM ' ' ,

:0-6Z29AOL

,

:

.

.

,,'t

-,

. .

Prograrn

Studi

,,,', :

i llrnu

_Penyakit

Saraf

.

Tesis

ini

telah

diuii

dan

dipertahankan didepansidangpanitia,ujian akhir

Program

Pendidikan

nolaeiSpesialis

lknu?enyakitSaraf

Fakulas,Kedokteran

Untuersitas

Andalas dan dinyatakan lulus pada tanggaf 23 Februari 2011.

Ketua

Ketua Program Studi

PPDS,Ilmu Penyakit Saraf

FK Unand/RS Dr.M.Diamil

Padang

KATA PENGAI\ITAR

Puji

syukur

penulis

panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha

Es4

atas segala

limpalran rahmat dan karunial.{ya, sehingga penulis dapat menyelesaikan karya

akhir

dengan

judul

*

HUBUNGAI'{

KADAR

ADIPONEKTIN

PLASMA npNCnN

STROKE

ISKEMIK

AKUT

"

yang

merupakan

salah satu

persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pendidikan

Do*fer

Spesialis

I di

Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf

FK

Unand/RS

Dr.M.Djamil

Padang.

Pada kesempatan

ini

penulis

mengucapkan rasa

hormat, terima kasih

dan

penghargaan yang setulus-tulusnya kepada guru-guru saya atas segala bantuan dan

bimbingannya

selama menempuh

pendidikan

spesialisasi

dibidang

Ilmu

Penyakit

Saraf.

Ucapan

terima

kasih

saya

sampaikan

kepada

yang

terhormat

Bapak

Dr.Darwin

Amir,

SpS(K)

selaku

Ketua

Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf

FK

Unand/RS

Dr.M.Djamil

Padang yang

telah

memberikan kesempatan kepada saya

untuk

dapat

mengikuti pendidikan

spesialisasi

dan

senantiasa memberikan nasehat, bimbingan

dan dukungan moral selama

ini.

Kepada yang terhormat

Ibu

Dr.Hj.Meiti

Frida, SpS(K) selaku Ketua Prograrn

Studi

Ilmu

Penyakit

Saraf yang

telah

memberikan kesempatan kepada saya untuk

mengikuti pendidikan spesialisasi

ini

dan senantiasa memberikan nasehat, bimbingan

dan dukungan moral selama

ini.

Kepada

yang

terhormat Prof.dr.H.Basjiruddin

Ahmad, SpS(K)

selaku

pembimbing

yang telah

memberikan

bimbingan

dengan

penuh

kesabaran dan senantiasa memberikan nasehat,

bimbingan dan

dukungan

moral

sehingga penulis dapat menyelesaikan karya akhir

ini.

Kepada yang terhormat Bapak dan

Ibu

guru

say4 Dr.Julius

Djamil

SpS,

Dr

Yuliarni

Syafrita

SpS,

Dr.

Syarif Indra

SpS,

Dr.

Hadxit Busudin

SpS

MHA,

pengajar

lainnya yang telah memberikan bimbingan,

motivasi

dan

ilmunya

selama penulis mengikuti program pendidikan spesialisasi

ini.

Kepada yang terhormat Bapak

Dekan

Fakultas Kedokteran

Unand

dan

Ibu

Direktur

RS

Dr

M

Djarnit

Padang yang telah memberikan kesempatan kepad.h saya dalam menempuh pendidikan spesialisasi di Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf.

Kepada

yang terhormat Prof.Dr.dr.Ellyza

Nasrul, SpPK(K)

selaku Kepala

Laboratorium Patologi

Klinik

RS

Dr.

M.Djamil

Padang yang telah memberikan

izin

rmtuk

menggunakan

Laboratorium Patologi

Klinik

untuk

pemeriksaan

sarpel

dan sekatigus Penanggung Jawab Laboratorium pada penelitian

ini.

Kepada yang terhormat Bapak dan

Ibu

Ketua Bagian

Ihnu

Penyakit Dalam,

Ilmu

Penyakit Anak,

Ilmu

Penyakit Bedah Saraf dan Ortopedi,

Kardiologi,

Radiologi,

Psikiati,

Intensive

Care

Unit,

dan

Rehabilitasi

Medik

yang telah

memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi stase dibagian tersebut.

Ucapan terima kasih dan penghargaan

juga

penulis sampaikan kepada semlxr

rekan-rekan

residen, seluruh

paramedis dibangsal

dan

poliklinik

di

Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf, Instalasi Diagnostik Terpadu dan

Laboratorium

Patologi

Klinik

yang telah banyak membantu saya dalam menyelesaikan pendidikan dan karya akhir

ini.

Tidak lupa

kepada

partisipan dan

pasien

yang

menjadi subjek

penelitian"

penulis

mengucapkan

terima kasih

atas

ketulusan

dan kerjasamanya

selama

mengikuti penelitian.

Ucapan

terima kasih dan

penghargaan

yang

tulus

penulis

ucapkan kepada

kepada kedua orang

tua

H.Asril

Thalib

dan

llj.Asna

yang telah membesarkan saya dengan penuh kasih

syilg,

memberikan dorongan, semangat dan nasehat serta doa yang tulus agar penulis tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan

ini

sampai selesai.

Ucapan

terima kasih

kepada

kedua Bapak/Ibu mertua

say4

Drs.H.Anwar

Nain,

Ap(Alm)

dan

Hj.Busniarti

yang selalu memberikan dorongan, semangat dan nasehat serta doa yang

tulus

agar tetap sabar dan tegar dalam mengikuti pendidikan

Ucapan

yang

tulus

teristimewa

juga

saya sampaikan kepada

isteri

tercinta

Dr.Sari

Nikmawati,

SpP telah

menjaga

dan

mendidik

anak-anak

tercinta

Fitiani

Afifah

dan

Nurul

Azizah de,ngan

peruh cinta

kasih dan kasih

sayang yang

juga

senantiasa memberikan semangat dan dorongan dalam penyelesaian karya akltir

ini.

Saya menyadari sepenubnya

tulisan

ini

masih banyak kekuranganny4 oleh

karena

itu

kritik

dan saran penulis harapkan

*t

ii

perbaikan.

Akhirnya

saya

tidak

lupa mohon maaf sebesar-besamya kepada semua pihak,

bila

dalam proses pendidikan maupun pergaulan sehari-hari ada

tutur

kata dan sikap yang kurang berkenan dihati. Semoga Tuhan memberkati

kita

semua.Amin.

Padang,

Februari

20ll

Penulis

RINGKASAN

IIUBTJNGAIT

KADAR ADIPONEKTIN PLASMA

DENGAN

STROKE

ISKEI\IIK

AKUT

ASRIZAL ASRIL

Penelitian

mengenai

stroke terus

berkembang pesat termasuk

dalam

menemukan

penanda

/

marker

untuk penyakit

ini.

Salah satu

diantaranya

adalah

marker

adiponektin

(ADPN).

Beberapa penelitian melaporkan bahwa adiponektin berperan

pada gangguan serebrovaskuler. Kadar adiponektin yang rendah dalam plasma dapat

digmakan sebagai marker untuk kejadian

stoke

iskemik.

Adiponektin disintesis

di

jaringan sel

lemak

putih

dan diproduksi

selama diferensiasi sel

lemak.

Adiponektin berperan dalam metabolisme lemak dan glukosa,

sensitivitas

insulin, anti-inflamasi,

anti-aterogenik

dan

anti-trombotik.

Metode

pemeriksaan

ADPN

adalah

radioimmunoassny

(RJA) dan

Enzym

Linked

Immunosorbent

Assoy

(ELISA).

Kedua metode

tersebut memberikan

hasil

yang

hempir sama.

Penelitian

Chen

et

al

Q005)

mendapatkan

kadar

ADPN

plasma

secara

bermakna

lebih

rendah pada penderita

stroke

iskemik

dibandingkan

tanpa

stroke

iskemik.

Penelitian

Nishimura

et

al

(2008)

mendapatkan

kejadian stroke

iskemik

dengan obesitas berhubungan dengan hipoadipone*tinemia. Penelitian Matsumoto e/

4,

(2008) mendapatkan kadar

ADPN tidak

indenpenden berhubungan dengan stroke

infark.

Penurunan kadar

ADPN

dalam plasma menyebabkan peningkatan kadar

LDL

dan

tigtiserida

hiperinsulinemia, peningkatan proses atherosklerosis, meningkatkan

produksi TNF-a

dan

oxLDL

serta menurunkan

produksi

NO.

Keadaan

ini

akan

mencetuskan

disfungsi endotel

yang

merupakan tahapan

awal

ateroskferosis.

Perkembangan plak

aterosklerotik

selama beberapa dekade melibatkan beberapa .

proses

seperti

infiltrasi

sel-sel inflamasi,

penebalan

intima"

akumulasi

mariks

ekstaseluler

dan pembentukan

fibrous

caps.

PIak

fibrotik

ini

bisa

dalam keadaan tenang sampai beberapa tahun. Instabilitas

plak

dengan dengan manisfestasi ulserasi

fibrous

cap

atau perdarahan

intaplak"

merupakan keadaan yang akan menyebabkan

timbulnya

gejalaklinis

pada

sfoke

Aterosklerosis menyebabkan

sfioke iskemik

melatui

2

mekanisme.

Pertama

adalah trombosis

yaitu

dengan jalan tersumbatnya arteri-arteri besar khususnya arteri

karotis

interna,

arteri

serebri

media

atau

arteri

basilaris. Mekanisme kedua adalatl

melalui

emboll

Stroke

terjadi

bila

arteri

serebri serebral mendadak tersumbat oleh

tnombus

dari jantung, arkus

aorta atau

afieri-arteri

besar

lainnya.

Beberapa stroke

terjadi

karena terbentuknya

tombus.

Trombosis dalam pembuluh darah

kecil

umrmrnya disebabkan

oleh lypohyalinotik

atau

keluar dari

sirkulus

willisi,

arteri

vertebralis, arteri basilaris atau arteri serebral.

Berdasmkan latar belakang diatas dibuat rumusan masalah sebagai berikut :

l.

Apakah terdapat hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan hipertensi pada

shoke iskemik akut ?

2.

Apakah terdapat hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan diabetes melitus

pada

stoke

iskemik akut ?

3.

Apakah terdapat hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan dislipidemia pada

sfioke iskemik akut ?

Tujuan umum penelitian

ini

adalah untuk mengetahui hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan

stroke

iskemik akut, dengan tujuan k*rusus adalah :

l.

Mengetahui

hubungan antara

kadar

ADPN

plasma

dengan

hipertensi

pada stroke

iskemik

akut.

2.

Mengetatrui hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan diabetes mellitus pada stroke

iskemik

akut.

3.

Mengetahui hubungan antara kadax

ADPN

plasma dengan

dislipidemia

pada

Hipotesis penelitian

ini

adalah :

1.

Terdapat hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan hipertensi pada

stoke

iskemik akut.

2.

Terdapat hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan diabetes melitus pada stroke iskemik akut.

3.

Terdapat hubungan antara

kadar

ADPN

plasma

dengan

dislipidemia

pada

stroke iskemik akut.

Desain penelitian

ini

adalah cross sectional study, dengan tempat penelitian

adolah Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf

dan

Laboratorium

Patologi

Klinik

RS

Ih.M.Djamil

Padang. Penelitian

dilakukan dari bulan Juni 2009

sampai

Mei

2010.

Jrrmlah sampel adalah 144 orang

dibagi

dalam

kelompok

kasus adalah penderita

stroke

iskemik

dan

kelompok kontrol

adalah penderita tanpa stroke dengan

jumlah

masiag-g1asng72 orang. Pemeriksaan kadar

ADPN

dengan metode

ELISA.

Hasil penelitian mendapatkan

nilai

rerata kadar

ADPN

plasma pada penderita

strroke

iskemik

secara bermakna

3

kati

lebih

rendah

dibandingkan

tanpa

stoke

isk€mik

(3,4411,35 pglml

versus 10,16

+ 3,84 pddl

;

p

<

0,001). Penelitian

ini

mendapatkan hubungan bermakna antara kadar

ADPN

plasma dengan hipertensi pada

stroke

iskemik

dengan odds

ratio

6

{(95 %

Cl:

1-33)

; p

:

0,046)}. Tetapi

tidak

rendapatkan

hubrurgan bermakna dengan diabetes melitus dan dislipidemia

(p0,404

dm

p

0,473).

Kesimpulan

penelitian

adalah

terdapat hubungan bermakna antara kadar

ADPN

plasma dengan

stoke

iskemik akut.

Terdapat hubungan bermakna antara

kadar adiponektin plasma

dengan

hipertensi pada

stoke

iskemik

akut, tetapi

tidak

terdapat hubungan bermalana dengan diabetes melitus dan dislipidemia.

SUMMARY

TIIE

ASSOCIATION

OT'

PLASMA ADIPONECTIN

LE\IEL

WITH

ACUTE ISCIIEIVIIC STROKE

ASRIZAL ASRIL

The study

on

stroke

is

still

developing,

including

in

the discovery

of

the marker

for

this disease.

One

of

them

is

adiponectin

(ADPN).

Studies

have teported

that

adiponectin

plays

a

role

in

the

cerebrovascular

abnormalities.

Low

plasma adiponectin level can be used as a marker

for

ischemic

stoke.

Adiponectin

is

synthesized

in

the

white

fat

cells and

is

produced during the

differe'ntiation

of

the

fat

cells.

Adiponectin

plays a role

in

the

fat

and

glucose

metabolism,

insulin

sensitivity, anti-inflammation,

anti-atherogenic

and

anti-trombotic.

The methods used

to

check

ADPN

are

by

radioimmunoassay

(RlA)

and Enzyme

Linked

lmmunosorbent Assay

(ELISA).

Both

methods give results that are

dmost

similar.

The

study conducted

by

Chen

et

al

(2005)

showed that

the level

of

plasma

ADPN

was significantly

low

in

ischemic

sfioke

patients

compared

to

patients

without

ischemic

stoke.

A

study

by

Nishimura

et

al

(2008)

showed

that

ttre

incidence

of

ischemic

sffoke

in

obese patients

is

associated with

hlpoadiponectinemia.

A

study

by

Matsumoto et

al

(2008) showed that

ADPN

level

is not independently related to infarct

sfoke.

The

decrease

of

plasma

ADPN level

causes

an

increase

in

LDL

and

triglyceride

level,

inemia"

increase

in

the

process

of

atherosclerosis, increase the production

of

TNF

a

and

oxLDL,

and decreases the production

of

NO.

These conditions cause endothelial dysfunction

which

is

the

early

stage

of

derosclerosis.

The

development

of

atherosclerotic

plaques

in

a

few

decades

involves processes such as inflarnmatory cells

infiltation,

intima thickening,

accumulation

of extacellular matrix

and development

of

fibrous caps. These

fibrotic

ptaques

can remain

quiescent

for

several

years.

Plaque

instability

with

the

manifestation

of

fibrous

cap ulceration

or

intraplaque bleeding, are

conilitions

that

cause symptoms

of

sfroke to appear.

Atherosclerosis causes

ischemis

stroke

by

2

mechanisms.

The

first

mechanism

is by

thrombosis,

by which

the large arteries are blocked, especially the

internal

carotid

artery,

media cerebri artery

or

bacillary

artery.

The

second mechanism is

by

emboli.

Sfioke occlrrs when cerebral artery

is

suddenly blocked

by

thombus

from the heart, aortic arc or othe large arteries. Few incidence

of

stroke are caus€d by thrombus

formation.

Thrombosis in the small arteries is commonly caused

by lipohyalinotic or

out

of Willis

Circle, vertebral artery,

bacillary

artery

or

cerebral

fiery.

Based

on the

background above made

the

formulation

of

the

problem

as

follows:

l.

Is

there a

relation

between plasma

ADPN

level

with

hypertension

in

acute

ischemic stroke ?

2.

Is there a relation between plasma

ADPN

level

with

diabetes

mellitus in

acute ischemic

stoke?

3.

Is

there

a relation

between plasma

ADPN level with

dyslipidemia

in

acute

ischemic

stoke

?

General purpose of this study is to determine the relation between plasma adiponectin level

with

acute ischemic

stoke, with

the specific aim are as

follows

:

1.

To

determine the relation between plasma

ADPN

level

with

hypertension

in

acute ischemic

stoke.

2.

To determine the relation between plasma

ADPN

level

with

diabetes mellitus

in

acute ischemic sboke.

3.

To

determine the relation between plasma

ADPN

level

with

dyslipidemia

in

acute ischemic

stoke.

The hypothesis of this study

is

:

1.

There

is

a

relation

between plasma

ADPN

level

with

hypertension

in

acute

ischemic stroke.

2.

There

is a

relation

between plasma

ADPN

level with

diabetes

mellitus in

acute ischemic sffoke.

3.

There

is

a relation

between plasma

ADPN

level

with

dyslipidemia

in

acute

ischemic stroke.

The design

of this

study is cross sectional study,

with

the location

of

study is

d

the Deparbnent of Neurology of

Dr. M.Djamil Hospital.

This study was conducted

from

June 2009

rurtil May

2010.

The

total

of

sample

is

144 patients

which

were

divided into the case and

contol

grouP,

wtth72

patients respectively.

The result

of this

study shows that the mean value

of

plasma

ADPN

level

is

significantly

lower

in

ischemic sfioke patients compared to patients

without

ischemic stroke

(3,44t

1,35

pglml

versus 10,16

+

3,84

peldl _{; p} <

0,001).

_Out

of

_{72 ischemic}

stroke patients,

there were

64

patients

(88.99lo)

with

hypoadiponectinemiq

45 patients (62.5%)

with

hypertension, 18 patients

(25W with

diabetes

mellitus

and 35

patients

(48.6W

with dyslipidemia. This

study

showed

that

there

is a

significant

relation between plasma

ADPN

level and hypertension

with

ischemic stroke

with

the

odds

ratio

of

6

(95

%

Cl:

1-33)

;

p

:

0,046).

However

there

is no

significant

relation between diabetes

mellitus

and dyslipidemia

with

ischemic stroke

(IF0,404

dan p= 0,473).

The

conclusion

of

this

study

is

that

there

is

a

significant relation

between

plasma

ADPN

level and acute ischemic

sfoke.

This study also showed that there is a

significant relation between plasma

ADPN

level

and hypertension

in

acute ischemic

stroke, but there is no significant relation between diabetes mellitus and dyslipidemia

with

acute ischemic

sfoke.

ABSTRAK

IIUBI]NGA,N KADAR ADIPOI\IEKTIN PLASMA

DENGAI\I

STROKE

ISKEMIK AI(UT

ASRIZAL ASRIL

Stroke sampai saat

ini

masih merupakan masalah besar. Penelitian mengenai stroke

terus berkembang termasuk dalam menemtrkan marker untuk penyakit

ini.

Salah satu

diantaranya

adalah

marker

adiponektin

(ADPN).

Beberapa

penelitian

melaporkan

batrwa

ADPN

berperan pada gangguan

serebrovaskuler. Tujuan penelitian

adalah

mengetahui hubungan antara kadar

ADPN

plasma dengan stroke

iskemik

akut serta hubungannya dengan hipertensi, diabetes melitus dan dislipidemia.

Penelitian

ini

merupakan

cross sectional study.

Tempat

penelitian

Bagian

Ihnu

Penyakit

Saraf

dan

Laboratorium

Patologi

Klinik

RS

Dr.

M

Djamil

Padang.

Jumlah subjek

penelitian

144 orang yang terbagi dalam kelompok

kasus adalah

penderita

stoke

iskemik

dan

kontot

adalah penderita tanpa stroke dengan

junlah

masing-masng72 orang. Pemeriksaan kadar

ADPN

menggunakan metode

ELISA.

Hasil

penelitian

mendapatkan

nilai

rerata kadar

ADPN

plasma

penderita

stroke

iskemik

secara bermakna

3 kali

lebih

rendah

dibandingkan

tanpa

stroke

iskemik

(3,44!

1,35

pglml

versus 10,16

+

3,84

pelil

;

p

<

0,001).

Terdapat

hubungan

bermaloa

antara

kadar ADPN

plasma

dengan

hipertensi pada

stroke

iskemik

_[odds

ratio

6 (95

%

CI :l-33);

p =

0,046], tetapi

tidak

didapatkan hubungan

mtarakadar ADPN

plasma dengan diabetes melittrs dan dislipidemia.

Kesimpulan

penelitian

adalah terdapat hubungan bermakna antara kadar

ADPN

plasma yang rendah

dengan

stroke iskemik akut.

Terdapat

bermakna antara kadar

ADPN

plasma

dengan

hipertensi. Tetapi

tidak

didapatkan

hubungan bermakna dengan diabetes melitus dan dislipidemia.

Kata

kunci:

Stroke Iskemik,

Adipone*tin,

Hipertensi,

Diabetes Melitus,

ABSTRACT

TIIE

ASSOCIATION

OF

PLASMA ADIPONECTIN

LEVEL

WITH ACUTE ISCIIEMIC STROKE

ASRIZAL ASRIL

Snoke

up

to

now

is

still

a

major problem.

Studies

on stoke

is

still

developing,

ircluding

the

discovery

of

the

marker

for

tlis

disease. One

of

them

is

adiponectin

(ADPN).

Several studies reported

that

adiponectin

plays

a role

in

cerebrovascular

disorder. The purpose

of

this

study is

to find

the association between plasma

ADPN

krel

with

acute ischemic

stoke

and its relation

with

hypertension, diabetes mellitus

mddyslipidemia.

This study is a cross sectional study. The total subjects

ue

144 patients,

which

is divided into

case and

contol

group,

with7z

patients respectively.

This

study was

omfrrcted

from

June 2009

until Mei

2010, at the Departrnent

of

Neurology

of

Dr.

lf,-Djrmil

Hospital.

The

result

of

this

study

shows

that

mean

rate

of

plasma

ADPN level in

ischemic stroke patient

is significantly lower

compared

to

patients

without

ischemic

sdrc

(3,44!

1,35

pglml

versus

10,16

+

3,84 pddl

;

p <

0,001). There

is

a

rfunificant

association between plasma

ADPN

and hypertension

in

ischemic

stoke

pdient

_[odds

ratio

6

(95

%

CI

:1-33);

p

=

0,046],

but

there

is no

relation between

dgma

ADPN

level

with

diabetes mellitus and dyslipidemia.

The conclusion

of this

study is that there

is

a significant association between

har

plasma

ADPN

level

with

acute ischemic

stoke.

There

is

a

significant

relation

bcween

plasma

ADPN level with

hypertension.

However, there

is no

significant

rddion

with

diabetes mellitus and dyslipidemia.

I(cy

words

:

Ischemic

Stroke,

Adiponectin,

Hypertension, Diabetes

Mellitus,

x1

DAT'TAR

ISI

KATA

PENGA}{TAR

RINGKASA}{

SUMMARY

AHITRAK

ABSTRACT

NAFIAR

ISI

TilIFTAIT

TABEL

NAFTAR

GAMBAR

ITAFTAR GRAFIK

DAFTAR SINGKATA}I{

ITAFTAR

LAMPIRA}I

BAB

T

PENDAHULUAN

l.l.

Latar Belakang

1.2.

RumusanMasalah

1.3.

Tujuan Penelitian

1.4.

ManfaatPenelitian

BAB

II.

TINJAUANI

KEPUSTAKAAN

2.1.

Adiponektin

Halaman

1

iv

vii

x

xl

xtt

xvl

xvll

xvlll

xD(

xxi

6 6

2.3. 2.2.

2.1.1. Sekresi 2.1.2. Struktur

2.1.3. Mekanisme

Kerja

2.1.3.1. Metabolisme Lemak dan Glukosa

2.1 .3 .2. Sensitivitas

Insulin

2.l.3.3.Anti

tnflamasi

2.1 .3.4.

Anti

Aterogenik

2.1.3.5.

Anti

Trombotik

2"1.4. Pemeriksaan

2.1 .5 . Efek Farmakologi

Aterosklerosis

2.2.1.

Definisi

2.2.2. Patofisiologi dan Patogenesis Aterosklerosis

2.2.3 . Mekanisme Aterosklerosis

Stroke

Iskemik

2.3.1.

Definisi

2.3.2. Patofi siologi Stroke

Hubungan

Adiponektin,

Aterosklerosiso dan

Stoke Iskemik

M. KERA}IGKA

KONSEP

DA}I

HIPOTESIS

PENELITIAN

3.1. KerangkaKonsep

3.2. Penjelasan Kerangka Konsep 3.2. Hipotesis Penelitian

TV.

METODOLOGI

PENELITIAN

4.1 Desain Penelitian

4.2 Tempat dan Waktu Penelitian

4.3. Populasi,Sampel, Cara pengarnbilan dan Besar Penelitian

4.3.1. Populasi dan Sampel

6 7

10 10 12

l3

t4

t5

t5

t6

t7

t7

l7

l9

2l

2l

2t

26

29 29 30

31

32 32 32 32 32

xiii

2.4.

BAB

BAB

4.3.2. Cara Pengambilan Sampel 4.3.3. Jumlah dan Besar Sampel 4.3.4.

Kriteria Inklusi

Sampel 4.3.5.

Kriteria Inklusi

Kontol

4.3.6.

Kriteria

Eksklusi Sampel

4.4.Variabel Penelitian

4. S.Definisi Operasional

4.6.Instrumen dan Bahan Penelitian 4.T.Persyaratan

Etik

Penelitian 4. 8.Prosedur Penelitian

4.9.Analisa Statistik

4. I 0.Kerangka Operasional Penelitian

V.

HASIL

5. I .Karakteristik Dasar Subjek Penelitian

S.2.Distribusi Kadax Adiponektin dan Faktor

Risiko

Pada Penderita

Stroke Iskemik

S.3.Distribusi

Faktor

Risiko

Hipertensi, Diabetes

Melitus

dan

Dislipidemia Pada Penderita

Stoke

Iskemik

S.4.Hubungan antara Kadar

Adiponelfin

Plasma dengan Stroke

IskeNnikAkut

5.5.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan Hipertensi

Pada Stroke Iskemik

5.6.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan Diabetes

Melitus Pada Stroke Iskemik

5.7.Hubungan antara Kadar Adiponektin Plasma dengan

Dislipidemia

Pada Stroke

Iskemik

32 JJ 34 34 34 34 34 35 36 37 38 39

40 40

44

45

46

47

48

49

BAB

VI. PEMBAHASA}I

BAB

VII.

PENUTI.JP

T.l.Kesimpulan

7.2.Saran

ARPUSTAIQ{

ARRIWAYAT

HIDIJP

50

58 58 58

59

65

66

DAtr-TAR

TABEL

Halaman

I$d

5.1. Karakteristik Dasar Subjek

Penelitian

4l

T$dGl.

Beberapa Penelitian tentang Terdapatnya Hubungan Kadar

Adiponektin Plasma dengan Stroke

Iskemik

51

1H62.

Bebffipa

Penelitian

tentang

Tidak

Terdapatrya

Hubungan

mtua

Kadar Adiponektin Plasma dengan Stroke

Iskemik

52

-H

6-3. Beberapa

Penelitian

tentang Hubungan antara

Kadar Adiponektin

Plamadengao

Hipertensi, Diabetes Melitus dan

Dislipidemia

54

fSGf

64.

Beberapa Penelitian tentang Faktor Risiko Hipertensi, Diabetes

Melinrs dan Dislipidemiapada Shoke

Iskemik

55

ffi2.1

ffi22

ffi2.3

ffir2.4

ffi2.5

ffi2.6

ffi2.7

ffi2.E

Gfr2.9

DAFTAR

GAMBAR

Struktur

Adiponektin

Bentuk

Multimer Adiponektin

Reseptor

Adiponektin,

AdipoRl

dan AdipoR2

Mekanisme Kerja Adiponektin Pada Metabolisme Lemak dan

Karbohidrat

Halaman

.8

9

9

r0

Hubungan Obesitas, Adiponectin Resistance dan Insulin Resistance 12

Mekanisme Kerja

Adiponektin

Sebagai

Anti

lnflamasi

13

Perkembangan Plak

Aterosklerosis

20

Peran

Adiponektin

Pada Proses

Aterosklerosis

27 Hubungan Proses Aterosklerosis dengan Kejadian Stroke

Iskemik

28

DAFTAR

GRAFIK

Halaman

ffi

5.1.

Disribusi

Kadar Adiponektin Plasma dan Faktor Risiko pada

Penderita Stroke

Iskemik

44

ffi

52.

Disuibusi

Faktor Risiko Hipertensi, Diabetes

Melitus

Pada

Penderita Stroke

Iskemik

45

ffi

53. Disribusi

Kadar Adiponektin Plasma pada Kelompok Kasus

dan

Kontrol

46

(ffi

5.4-

Disfibusi

Kadax Adiponektin Plasma dengan

Hipertensi

pada

Stroke Iskemik

Akut

47

ffi

5.5.

Disribusi

Kadar Adiponektin Plasma dengan Diabetes

Melitus

pada Sfroke Iskemik

Akut

48

ffi

5.6.

Distibusi

Kadar Adiponektin Plasma dengan

Dislipidemia

pada Penderita Stroke

Iskemik

Akut

49

mP30

mc

il[m{

tm{A

m

dd

tm.

(tr

{IF

msa

lw-RA

qr

mf,

sril

{m28

f,r

flTD'PP

.E)L

f,DfrC

hfw

DAF"TAR

SINGKA,TAN

Adipocyte Complement Related Protein

of

30

kilodalton

Acetyl

Coenzym

A

Carboxylase

Adiponektin

Adenosin Monophosphate Activated Proteinkinase

ASEAN

Neurological Association

Bone Morphogenic Protein

Collagenous

Adiponektin

Case Fatality Rate

Carnitine Palmytol Tranferase

C-Reactive Protein

Deoksiribo Nukleat

Acid

Enzrym-Linked Immunosorbent Assay

Full-length Adiponectin

Free Fatty

Acid

Globular

Adiponectin

Gelatin Binding Protein 28

kilodalton

Gula Darah Puasa

Gula Darah

2

JarnPost Prandial

High Density Lipoprotein

High Densrty Lipoprotein Cholesterol

High Molecular Weight

ICAM.I

IGF

n

IMT

IDL

LDL

IItIW

IPL

MMW

Or[DL

PAI.I

PDGF

PPAR

NEFA

RIA

ROS

RNA

sdLDL

TNF

TGF

TG

TRL

vcAM-1

VLDL

Intracellular Adhesion Molecule-

I

Insulin

Like

Growth Factor

Interleukin

Indeks MassaTubtth

lntennediate Density Lipoprotein

Low

Density Lipoprotein

Low

Molecular Weight

Lipoprotein Lipase

Medium Molecular Weight

Oxidized

Low

Density Lipoprotein

Plasninogen

Activator

Inhibitor-l

Platelet Derived Growth Factor

Peroxisome Proliferator

Activator

Reseptor

Non Esterified Fatty

Acid

Radioimmunoassay Reactive Oxygen Species Ribo Nucleat

Acid

Small Den$e

Low

Density Lipoprotein

TumorNecrosis

Factor

Transforming Growth Factor

Trigliserida

Trigliserida Rich

Lipoprotein

Vascular Cell Adhesion Molecule-

I

DAFTAR

LAMPIRAN

l^qirao

l.

Algoritma

Stroke Gaja]r Mada

t^qiran

2.

Susunan

Tim

Penelitian

IFnFiran 3.

Prosedur Pemeriksaan

Adiponektin

lqirail

4.

Prosedur Pemeriksaan Tekanan Daratr

firyiran

5.

Lembaran Informasi Penelitian

fryirm

6.

Persetujtran Tindakan Medis

Lqiran

7.

Protokol Penelitian

IFt[.irao

8.

Keterangan Lolos

Kaji

Etik

f"qfuan

9.

Data Dasar Penelitian

t

qfuan

l0.Hasil

Pemeriksaan Kadar Adiponektin Plasma

Halaman 66

'67

68

7A

7t

76 77 80

8l

86

BAB

I

PENDAHULUAN

LL

Letar

Belakang

Shoke sampai saat

ini

masih merupakan masalah besar, sekaligus tantangan

Aifug

kesehatan,

baik

di

negaxa

maju

maupun negara berkembang, termasuk

di

&resia

Data epidemiologi dari seluruh dunia saat

ini

menunjukkan bahwa

stoke

pdnduki

kedua penyebab kematian dan

di

Amerika

Serikat merupakan

pSeUal

kematian ketiga setelah penyakit jantung dan keganasan (Sacco et

a1,2006;

h

et a1,2007; Sander et a1.,2008; Ropper

and

Samuels,2009).

Insiden stroke

0,2

Vo

di

dunia dengan prevalensi berkisar 0,5o/o.

Di

Amerika

td4

insiden stroke

700.000 setiap

tahun

dengan

akibat

lebih

dari

160.000

him

per tahun. Insiden stroke

paling

banyak dijumpai pada usia diatas 50 tahun

h ma

eksponensial akan

meningkat

dengan bertarnbahnya

usia (Carroll

and

mnny,

2A06; Sacco

et

al.,

20A6;

Adams, 2007; Susilo, 2008).

Survei ASEAN

Malogical

Associatio,n

(ASNA) tahun

1996-1997

di

28

Rumatr

Sakit

Seluruh

Hrrcsia

didapatkan penderita

stoke

terbanyak antara usia 45-64 tatrun sebesar 54,2

#dn

diatas usia 65 tahun 33,5 o/o _{(Misbach, 2001).}

Menurut data

Departemen Kesehatan

RI

tahun 2008,

stroke

merupakan

FGlycbab kematian

yang

pertama

(15,4

%)

dibandingkan

penyakit lainnya. Sroke

FEdnahan

merupakan kasus kematian terbanyak dengan Case

Fatality.Rare

(CFR)

dcslr

37,28

%

dan stroke

iskemik

sebesar 10,07

%.

Insiden stroke

lebih

banyak

Data Bagian

Ilmu

Penyakit Saraf

FK

Unand /RS

Dr

M

Djamil

Padang pada

tahun 2AA0, shoke menempati urutan pertama untuk kasus rawat inap sebesar 63,2Vo.

Darl

267 penderit4 ternyata stroke iskemik sebanyak 51,4 o/o

dan

faktor

risiko

yang

terbanyak adalah hipertensi

Q3,2

%)

disamping

diabetes

melitus,

dislipidemia,

penyakit

jantung, dan

obesitas. Sementara tahun

2008,

stoke

iskemik

merupakan

kasus terbanyak untuk rawat inap sebanyak

273

orarrg pertahrlr

dan

terbanyak pada usia lebih

daxi

45 tahun sebanyak 235 orang (Ahmad, 2002; Rekam

Medik,2003).

Penelitian mengenai

stroke terus

berkembang

pesat termasuk

dalam menemtrkan penanda

I

marker

untuk penyakit

ini.

Salah satu

diantaranya

adalah

marker

adiponektin.

Adiponektin

adalah salah satu

adipositokin yang

disekresikan

oleh sel adiposit. Beberapa penelitian melaporkan bahwa

adiponeltin

berperan dalam

metabolisme

lemak

dan

karbohidrat, sensitivitas

insulin

dan

anti

trombotik.

Adiponektin

juga

berperan sebagai

anti

inflarnasi

dan

anti

aterogenik

dalam mencegatr terbentuknya aterosklerosis (Matsuzama

et

a1.,2004; Chen

et

a1.,2005;

Tarquini et a1.,2007; Wannamethee et a1.,2007) .

Beberapa

studi

epidemiologi

melaporkan bahwa adiponektin berperan pada gangguan serebrovaskuler (Lawrence, 2005). Kadar adiponektin yang rendah dalam

plascra (hipoadiponektinemia) dapat digunakan sebagai marker untuk kejadian stroke

iskemik dan krhubungan

dengan peningkatan

risiko

kematian

sesudah stroke

iskemik

pertarna. Kadax adiponektin plasma merupakan

prediktor

yang independen dibandingkan _{faktor lainnya @fstathiou} et a1.,2005;

Nishimura

et a1.,2008).

jumlah

firktor

risiko stroke.

Penderita dengan

lebih dari

2

faktor risiko,

meninggal

dalam satu tahun pertama

setelah

stoke

iskemik

sebesar

29,4

Yo

(Efstathiou

er aL.,2005).

Penelitian

Chen et

at

(2005) berupa penelitian kasus

kontrol

di

Taiwan pada

534 penderita yang

terdiri

306

penderia

tanpa stroke

iskemik

dan Z2B penderita

dengan stroke

iskemik.

Penelitian

ini

mendapatkan kadar adiponeftfin

plasma

secara

bermakna

lebih

rendatr pada penderita

sroke iskemik

_dibandingkan

tanpa

sfoke

iskemik (Chen et a1.,2005).

Penelitian

yang

dilakukan Nishimura

et

al

(2003) pada Strotrc

and

Neovascular Regulatian

Laboratory

Massachusetts

USA

berupa penelitian molekuler

mendapatkan

kejadian stroke

iskemik

dengan obesitas

berhubungan

dengan

hipoadiponektinemia Penelitian

ini

menyimpulkan bahwa adiponektin dapat menjadi

target molekuler untuk pencegahan stroke iskemik (Nishimura et a1.,200s).

Penelitian Matsumoto et

at

_{Q008) berupa} penelitian kasus

konfol

di

Jepang

pada

5243 penderita

yang

difollow

up

selama

lebih kurang 10 tatrun

_dimana

didapatkan

179

penderita dengan

penyakit

serebrovaskular.

Penelitian ini

menyimpulkan bahwa

level adiponeltin tidak

indenpenden berhubungan dengan

s&oke

infark.

Penggunaan

adiponektin

sebagai

prediktor penyakit

serebrovaskuler

masih lemah (Matsumoto et a1.,2008).

Adiponektin ditemukan mengalami penurulan pada kondisi obesitas, diabetes

melitus trpe 2, dislipidemia dan penyakit kardiovaskuler

(Klis

et a1.,2009). Beberapa

penelitian

juga

melaporkan

hipoadiponektinemia

berhubungan

erat

dengan

peningkatan

indeks

masa

tubuh

(IMT),

penurunan sensitivitas

insulin

q

peningkatan marker inflamasi Tumor Necrosis Factor (TI'.[F)

dn

Interleukin

6

(IL-6).

Hipoadiponektinemia

juga

dihubungkan dengan peningkatan kadax

trigliserida (TG)

daa small dense

Low Dmsty

Lipoprotein

(sdLDL) serta

penurunan kolesterol

f/igft

Density

Lipoprotein(HDlc)

(Smittr and Yang, 2005; Santaniemi et a1.,2006;

Xu

er

al.,

2AA7 _{; Marso et}

sl.,

2008).

1.2.

Rumusan

Masalah

Berdasarkan

uraian

dalam

latar

belakang

masalatr diatas,

dapat

dibuat

rumuffn

masalah sebagai

berikut

:

1.2.1.

Apakah terdapat hubungan antara

kadff

adiponektin plasma dengan hipertensi

pada stroke iskemik akut ?

1.2.2.

Apakah terdapat hubungan antara kadar adiponektin plasma dengan diabetes

melitus pada

stoke

iskemik akut ?

1.2.3. Apakah terdapat hubungan antara

kadar

adiponektin plasma

dengan

dislipidemiapada

stoke

iskemik akut ?

1.3.

Tuiuan

Penelitian

1.3.1.

TujuanUmum

Mengetahui hubungan antara

kadax adiponektin

plasma dengan stroke

iskemik akut.

1.3.2.

Tujuan Khusus

1.3.2.1.

Mengetahui

antara

kadar

adiponektin

plasma

dengan hipertensi pada shoke

iskemik

akut.

1.3.2.2.

Mengetahui hubungan antara

kadar adiponektin

plasma

.dengan diabetes mellitus pada smoke

iskemik

akut.

1.3.2.3.

Mengetahui hubungan antara

kadar adiponektin

plasma

dengan dislipidemi a pada _stroke

iskemik

_akut.

1.4.

ManfaatPenelitian

1.4.1.

Manfaat bagi akademik : memberikan sumbangan data ilmiah untuk

,k

ioiog

sfroke

iskemik.

1.4.2.

Manfaat

bagi

instansi

pemerintah

:

merupakan sarana

pendukung

untuk

meningkalkan pelayanan

bagl

penderita sfroke iskemik

dan

menilai

outcome setelah perawatan.

1.4.3.

Manfaat

bagi klinis

:

hasil

penelitian

dapat

dijadikan

data dasar

untuk

BAB

II

TINJAUAI[ KEPUSTAKAAI\I

2.1.

Adiponektin

Adiponektin (ADPN)

adalatr

salah satu adipositokin yang

pertama kali

ditemukan pada

tahun

1995

oleh

Scherer.

Adiponektin dikenal

juga

sebagai

Adipocyte Complement Related

Protein

30

kilodalton

(ACRP 30), AdipoQ, Adipose

Most Abundant Gene Transript

/

(APMI)

danGelatin

Binding

Protein

28

kilodalton

(GBP 28) (Kadowaki and Yamauchi,

2005;

Smith and Yang, 2005;

Xu

e/ a1.,2A07;

Matsumoto et a1.,2008).

2.1.1. Sekresi

Adiponektin

disintesis

di jaringan

sel lemak (adiposit)

putih

dan diproduksi

selama diferensiasi sel

lemak.

Hasil penelitian menunjukkan bahwa jaringan adiposa

bukan hanya

sebagai

tempat

penyimpanan

lemak, tetapi

juga

merupakan organ

endokrin yang berperan penting dalam interaksi dengan signal

endokri4

metabolik

dr't

inflanrasi untuk mengatur homeostatis energi tubuh (Matsuzama et a1.,2004;

Xu

et a1.,2007).

Adiposit

mengsekresi berbagai macam protein ke dalam sirkulasi. Protein

ini

socara

kolektif

disebut

adipositokin yang

sekarang

lebih

sering disebut

sebagai adipokine.

Adipokin

ini

terdiri

dari

adiponektin, Free Fatty

Acid

(FFA), leptin,

TNF-o,

Plasminogen

Activator

Inhibitor-l (PAI-l),

adipsin, resistin, Bone Morphogenic

Growth

Factor (TGF

_F) aan asam lemak (Matsuzama et

al.,

2A04; Lawrenceo 2005;

Kadowaki and Yamauchr, 20A5; Matsuzawa, 2007).

ADPN

merupakan golongan adipokine banr dan mempunyai peranan penting

dalam berbagai efek biologis jaringan adiposa. Komponen c Deolrsiribo NuHeai

Actd

(cDNA)

ADPN

pertama

kali

diisolasi dalam

jumlah

besar

dengan

_random

soquencing

dari library cDNA jaringan

adiposa

manusia

Komponen

ini

merupakan

prct€in yang

mirip

dengan kolagen, yang secara khusus disintesis di jaringan adiposit

prsih,

dan diproduksi

saat diferensiasi serta

bersirkulasi dalam

konsentrasi cukup

+"gg

dalam s€rum (Kadowaki and Yamauchi,2005).

Beberapa

studi

menunjukan bahwa

peningkatan

adiposit

berperan dalam

peningkatan sekresi

adipositokin proinflamasi

TNF-a,

bersama dengan penururum

sd.r€si adiponektin yang bersifat

protektif

(Ninghayu, 2008).

Lll,.

Struktur

ADPN

adalah protein yang

terbentuk

dut

247 asam amino yang

terdiri

dari 4

bngian

yaitu

terminal

asaur

amino, regio variabel, domain

collagenous

(cAd)

dan

dmain

globular terminal karboksi/g/obular C+ermirwl domain of adiponectin

(g{d).

ADPN

termasuk superfamili kolagen yang larut dan

memilfi

struknn yang homolog

dFgan

kolagen

MII

dan

faktor

X,

faktor

komplemen

Clq

dan

famili

TNF

(Shah er

d,2N5;

Kadowaki

et

a1.,2006; Xu

et a1.,2A07).

Gambaran kristalografi

X-ray

dari

gAd

menampakkan

stnrkhr

yang homolog

TNF-ct dengan

ADPN.

Kedua komponen tersebut

memiliki

frurgsi yang berlawanan

yaitu

TNF-q

sebagai proinflamasi dan

ADPN

sebagai anti

inflamasi.

.

*q

*ro*

*on,

ffiL*t*nsoriorn'i'

Blshfirtamtn

rffioficdtn t*tl?

[image:33.451.52.400.90.242.2]

gf$s|rrc*n

Gambar

2.1,

Struktur Adiponektin (Dikutip dari Adiponecin and Adiponectin

Receptors. Kadowaki and Yamauchi. Endocrine Reviews, 2005).

Bentuk

dasar

ADPN

adalah

trimer

yang dibentuk ikatan

tiga

rnonomet pada

domain globular. Bentuk monomer

tidak

ditemukan disirkulasi tetapi

tertalran

di

adiposit. Empat sanrpai enarn

trimer

membentuk stnrktur yang

lebih

tinggi

disebut

oligomer

dengan

konsenfiasi dalam plasma adalah

5-30

pglml (Kadowaki

and

Yamauchi, 2005;

Xu

et a1.,2007).

Bentuk multimer

ADPN terdiri

dart

High Molecular

Weight

(HNIW,

12-36

mers), Medium

Molecular

Weight

(MMW,

hexamer)

dan

Low Moleeular

Weight

(LMW,

timer)

dengan

aktivitas

yang berbeda-beda. Kadar

HMW

lebih tinggi

pada perempuan dibanding

pria.

Berbagai penelitian menyatakan bahwa bentuk

multimer

HMW

adalah

bentuk

aktif

ADPN dan ACRP 30

headles adalah

bentuk

inaktif

lrimer

w

6

';

--.$S )&a

spry

_*;g

**

-f

J.D

Gembar

22.

Bentuk Multimer Adiponektin (Dikutip

dad

Dikutip

dtri Adiponektin

and

Adiponectin Reseptor

in

lnsulin

Resistance, Diabetes

and

The

Metabolic Slmdrome.

Kadowaki

T,

Toshimasa Y, Kubota

N

et al. J Clint.Invest,2006).

Yamauchi

memisahkan

2

reseptor

ADPN

yaitu

AdipoRl

dan

AdipoR2.

Adipo R1 lebih

banyak

diproduksi diotot

skeletal

dan

adipoR2

dihati. AdipoRl

memediasi

aktivasi

Peraxisome

Proliferators

Activator

Receptor-a

(PPAR-a),

Adenosin Monophosphate

Activated

Proteinkinase

(AMPK),

penganrbilan

glukos4

dan

I

oksidasi

sehingga meningkatkan glukoneogenesis.

AdipoR2 terlibat

dalam

aktivasi nuclear reseptor PPAR

untuk

memediasi

p

oksidasi dan penangkapan ROS

(Kadowaki

and

Yamauchi, 2005).

AtroFr(06.ft|uh@l

l{{i{{ft{ltftf

'il

i{l{f

t{f

lt{{ilt

tll,l

tlt

ltil

l

lj

tltl*l

I

r0{

I

Gembar

23.

Reseptor Adiponet*in,

AdipoRl

dan

AdipoM (Dihilip

dari Adiponektin

md

Adiponectin Reseptor

in

Insulin Resistance, Diabetes and The Metabolic Syndrome.

Kadowaki

T,

Toshimasa Yo Kubota

N

et al. J Clint.Invest,2006).

9

llrmllts ffi,

rllp$ltdk rPdu

.Orrgd

.{Spnn

rd0ofil

2.l.3.Mekanisme

Kerja

2.1.3.1.

Metabolisme Lemak

dan

Glukosa

ADPN

dapat memodulasi glukosa dan metabolisme lemak pada jaringan yang

sensitif

terhadap

insulin, baik

pada manusia maupun binatang.

Telatr

dibuktikan,

ADPN

mengalami penururum dalam sirkulasi pada model

tikus

obesitas dan obesitas pada manusia yang

diinduksi

secara diet (Kadowaki and Yamauchi, 2005).

Beberapa studi melaporkan adanya korelasi negatif antara

ADPN

dengan

TG

dan

sdLDL

serta

korelasi

positif

dengan

HDLC

(Shah

et a1.,2005).

C}rrn

et al

menunjukkan

ADPN

mengatur metabolisme lipoprotein yang kaya akan

trigliserida

ADPN

meningkatkan oksidasi asam lemak dalam sirkulasi dan

otot

skeletal melalui

aktivasi

AMPK

,

p&a

hipoadiponektinemia

terjadi

akumulasi

tigliserida

(Meiliana

dm

Wrjaya

2006).

lwArl

ffiffi

Futt-tensth _l- Gtoburs, I

C-*>-

adircnecrin _{laiponeain I}

Secr€tion c--r-:

lilrH,ffiffi]

kF {m

_G5t

GYs1.-]]h:n oFH

( j_(_ _{-- l$ddmde!} .x

t!

"

_{L---' AEI}

--t

t7 .*El

-biico.c

tffiTl

,

i

-zan""

- \- l^**t]l

Itsdoc'ilont

\

\

*..r

_Accl

\ I ..

ii€crMlccoNlts|rt

dgersadtccontril

[image:35.445.82.378.341.539.2]

krcrr6ccdlncglln*nrltfvtty

lnc]rer3erlltttlslnril3lfvlly

Gambar

2.4.

Mekanisme

Kerja

Adiponektin

Pada Metabolisme Lemak dan

Karbohidrat ( Dikutip

dari

Adiponectin and Adiponectin Receptors. Kadowaki and

Yamauchi, Endocrine Reviews, 2005).

Adiponektin

mengaktivasi

AMPK

dan PPAR-u

di

hati

dan

otot

skeletal.

Di

otot

skeletal,

gAd dan

fAd

mengaktivasi

AMPK

kemudian menstimulasi

fosforilasi

Acetyl

Coenryme-A

Cwborylase (ACC),

oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa.

ADPN

mengaktivasi PPAR-c, stimulasi oksidasi asam lemak dan menurunkan

TG di

jaringan

otot.

Di

hati

fAd

yang mengaktivasi

AMPK,

yang selar{utnya mereduksi

molekul yang terlibat dalam glukoneogenesis dan meningkatkan

fosforilasi ACC

dan

oksidasi asam,lemak.

ADPN

mengaktivasi

PPAR-o,

menstimulasi

oksidasi

asam

lemak dan menurunkan

TG

(Kadowaki

and Yamauchi, 2005;

Meiliana

dan Wrjaya"

2006).

Efek

ADPN

pada

metabolisme

Triglyceride

Rich

Lipoprotein

(TRL)

melibatkan perubahan

intrinsik

pada metabolisme lemak

di

otot skeletal dan pengaruh

terbadap

aktivitas lipoprotein

lipase

baik

di

otot

skeletal mauprm adiposit.

ADPN

dryat

menurunkan akumulasi TG

di

otot skeletal dengan meningkatkan oksidasi asam le,mak melalui aktivasi acetyl-coA oxidase, Carnitine Patmytoyt Transferase-l

(CPT-l)

dan

AMPK

serta menstimulasi

Lipoprotein

Lipase

(LPL)

(Meiliana

dan

Wrjaya

2006).

Pada

tingkat

hepatik,

ADPN

menunrnkan suplai

Non Esterified Fatty

Acid

(NEFA) ke hati untuk

glukoneogenesis sehingga menurunkan sintesis

figliserida.

Konsentrasi

ADPN

yang

rendah dapat menunda pembuangan

TRL oleh hati

dan

jaingan

perifer melalui

peningkatan

kompetisi

antara

kilomikron

dan

VLDL

wrtuk

lipolisis LPL,

dan antara

reiluun

kilomilron

dan

VLDL

untuk klirens yang dimediasi oleh reseptor

LDL

(Ningbayu, 2008).

Eynatten et

al

dalam penelitiannya

melaporkan

hubungan antara penurwum

aktivitas

LPL

dengan hipoadiponektinemia tidak tergantung pada inflamasi sistemik

maupun

resistensi

insulin. Oleh

karena

itu,

LPL

mewakili

hubungan

antara

hipoadiponektinemia dan dislipidemia (Ninghayu, 2008).

Beberapa penelitian mendapatkan

hubungan

antara gangguan metabolisme

TRL

dan

perkembangan

terjadinya

PKV.

Penelitian

Chan

et al,

mendapatkan

hubungan antara kadar adiponektin yang rendah dan

PKV

sebagian dimediasi oleh

akumulasi TRL

di

dalaur plasma (Chen et a1.,2005). 2.1.3,2. Sensitivitas

Insulin

Beberapa

studi

mendukung hipotesis

ADPN

berfungsi

sebagai insulin

sensitiziser

melalui

penurunan

keluaran glukosa

hepatik dan berkontibusi

pada

pengaturan homeostasis glukosa seluruh

tubuh.

Hipoadiponektinemia berhubungan dengan resistensi insulin dan telah dibuktikan pada _{penderita diabetes gestasional dan}

diabetes

tipe2

terlepas dari obese atau tidak (Kadowaki and Yamauchi,

2005;

Xu

et

a1.,2007).

Penemuan

ini

menunjukkan hipoadiponektinemia

berkontibusi

langsung

terhadap pengaturan homeostasis glukosa

dan penwunan

sensitivitas

insulin

pada

penderita diabetes (Meiliana dan Wrjaya,2006).

a lt

Desesd Adioonedin Eftuds

I

[image:37.450.134.338.445.590.2]

lnrolin resisbnce

Gambar

25.

Hubungan Obesitas, Adiponectin Resisance dan Insutin Resistance

(Dikutip dari : Adiponectin and Adiponectin Receptors : Kadowaki and Yamauchi,

200s).

oes€Eted Adipon€dh L6rr8le

I

llygerinuti'lemia

I

o."***L.**-Erpressor

t

"AdiFonoclin msittrnr.e"

2.

1.33.Anti-Inllamasi

Secara

in vitro, ADPN

menghambat signal transkripsi

NF-rp

di

endotel, yang memediasi

efek TNF-u

dan

sitokin

proinflamasi

lain,

menstimulasi produksi

Nitric

Axide

(NO)

di

sel

endotel vaskular

dan

menghambat ekspresi

molekul

adhesi,

at

ekspresi reseptor scavenger

kelas

A

di

makrofag

dan

menghambat

proliferasi

serta migrasi sel-sel otot polos aorta pada manusia (Shimada et al.o 20A4;

Meiliana dan

Wtjaya

2006).

Peran

ADPN

rlan

TNF-c

_menghambat

produksi

_satu

sarra lain

pada

jmingan

adiposa.

Ekspresi

C

Reactive

Protein (CRP)

diregulasi

negatif oleh

ADPN

pada

jaringan

lemak. Ekspresi

ADPN

ditekan

oleh

IL-

5 pada

jaringan _lemak.

ADPN

_{menghambat perlekatan moaosit dan ekspresi molekul adhesi}

yang

diinduksi

oleh

TNF-o, ftansfomasi

makrofag menjadi

sel

busa

ekspresi

TNF-o

di malrofag

dan

proliferasi sel otot polos

(Matsuzawa" 2007:

Ouchi

and Walsh" 2008; Stott er a1.,2049).

idsdsrF lr$era

"*'{'\-o

--l'*ti'

hrn.rorytc

\

*{--{tu.

I

t

---\

+

!cAr,,,

irl+*ruliiour

- AJ4prrr:t1,ri eSe

l#/

\\*tlLr$-''trca,

r/

\

Fr*n

r*l

.lhltl prl,{*+*tro

V;**{rJt"iF lr**"}*

Gembar

2.6.

Mekanisme Kerja Adiponektin Sebagai

Anti

Inflamasi (Dikutip dari

Adiponektin Penanda

Untuk

Penyakit

Kardiovaskuler,SindromaMetabolik,

Diabetes Melitus Tipe 2, dan NASH. Meiliana

dan Wliaya.

Forum Diagnosticum,

2006)'

ADPN

dapat memperbaiki dampak

negatif daxi

TNF-a

terhadap

fungsi

endotel. Tanpa

perlu

menghambat

ikatan

dari TNF-a

dan

fAd

dapat.menghambat

molekul

adhesi

yang diinduksi oleh TNF-c,

VCAM-I,

E-selectino

dan

ICAM-I.

ADPN

menekan perubalran

inflamasi

dengan menghambat

fosforilasi

inhibitory

Nucleor

Factor

Kappa

B

(NF-kB)

dan aktifasi

NF-kB

tanpa mempengaruhi aktifasi

c-Jun N-terminal kinase,

p38

dan

Akt

yang

diaktifasi

oleh

TNF-cr,. APDN

menghambat pembentukan

koloni

leukosit,

menurunkan

aktifitas

fagositosis, dan

sekresi

TNF-a

(Goldstein and

Scalia 2004;

Lawrence, 2005).

Goldstein

et

al

melaprkan gAd

menghambat

proliferasi

sel yang

diindutsi

oleh

oxidized

Low

Density Lipoprotein

(oxLDL),

menghambat

pengeluaran

zuperoxide

yang

diinduksi

dan aktifasi

fi2/p44

MAPK

oleh

oxLDL.

Dampak

oxLDL

tersirkulasi pada

dinding

vaskuler

mengakibatkan terbentuknya

sel

busa"

inaktifasi endothelial

Nitric oxide (eNo),

induksi

respons

inflamasi

dan

pembentukan

reactive ucygen species (ROS). Semua komponen tersebut diketahui

berperan

aktif

pada proses atherogenesis (Goldstein and

Scalia

2004). 2.1

3.4. Anti-Aterogenik

Efek anti

aterogenik

ADPN

adalah meningkatkan

efek

vasodilatasi endotel, penekanan tahapan aterosklerosis, menekan ekspresi

molekul

adhesi, menghambat

produksi

TNF-c,

mengurangi

efek

pertumbuhan

sel otot

polos,

menghambat efek

oxLDL,

menekan

proliferasi

dan

produksi

superoxida

dan

aktifitas

MAPK,

meningkatkan

produksi

NO,

mefturgsang

proses

angiogenesis,

menghambat

proliferasi dan migrasi

sel

endotel,

dan

mengurangi penebalan

t*it"

intima

dan

proliferasi sel

otot

polos

(Goldstein

and Scalia,

20M;

Matsuzama

et

a1.,2004; Shimada et a1.,2404; Shah er

a1.,2005;Meilianadan

Wijaya 2006;Xuet

a1.,20A7). 2,

1.3,5.Anti-trombotik

Studi

terbaru

menyatakan

ADPN

bekerja

sebagai

faktor

antifiombotik

endogen. Meskipun efek antitrombotik

ADPN

secara

in

vivo

dimediasi sebagian

oleh kerjanya pada sel vascular. Penelitian

Kato

er

al

secara

jelas

mengindikasikan

ADPN

mempengarutri fungsi

tombosit

pada kondisi

tidak

ada sel vascular

(Meiliana

dan

Wijaya" 2006).

2.1.4. Pemeriksaan

Metode yang ada sekarang adalah metode radioimmunaassay

(RIA)

untuk

mengukur

bentuk

multimerik

dan

Eraym Linked

Immunosorbent Assay

(ELISA)

utuk

mengenali bentuk monomer yang mengalami denaturasi. Kadar

ADPN

yang

terdeteksi

pada kedua

metode tersebut memberikan

hasil

yang hampir

sama (Chandran et al., 2003).

RIA

kompetitif

dan

ELISA

sandwich adalah salah satu

jenis

pemeriksaan

untuk mengukur

ADPN

manusia. RLA

(Linco

Research,

Inc)

memiliki

batas deteksi

yang

lebih

rendah

yaitu

I

pg/t

dan rentang

linier

0,78

-

200

_1tglL.

ELISA (R&D

Systems)

memiliki

batas deteksi

yang

lebih

rendah

yaitu

0,079

-

0,891

pg/L

dan

re,ntang

linier

3,9

-250

pg/L

(Launence, 2005; Meiliana dan Wijaya, 2006).

Nilai

normal

ADPN

pada manusia adalah

74

pglml

dan hipoadiponektinemia

bila

kadarnya dalam plasma

< 4

pdml

(Efstathiou

et

al.,

2005;

Nishimura

et

al.,

2008).

Daichii

Pure Chemicols membuat suatu desain

ELISA

banr untuk studi

Hinis

@a

manusia menggunakan Mab dan protease. Mab yang dibuat direaksikan dengan berbagai bentuk

ADPN

manusia. Mab yang dibuat

ini

tidak bereaksi dengan produk

yang drpecah

oleh

protease yang

memiliki

gAd

parsial, yang akan membocorkan

sebagian

kecil

daerah terminal C (Meiliana dan

Wijaya

2006).

Penelitian

ini

menemukan 2 macanr protease (protease

A

dan

K).

Protease

A

(Amano)

memecah

bentuk

timerik

dan protease

K

memecah

bentuk

heksamerik

maupun

trimerik.

Pada sistern

ini,

ADPN

total

dan

kadar

HMW

dihitung

secara

lmgsung,

_{sementara kadar}

multimer

lain

dihitung

_secara

tidak

_langsung

(Meiliana

dan Wijaya" 2006).

Pischon

e/

a/

menemukan

kadar

ADPN

manusia stabil hingga 36

jam

di

dalarn spesimen whole blood yang

disimpan

dalam Vacutainers

EDTA

atau

heparin

ntium

jika

ditempatkan pada kemasan _{es dan disimpan dalam wadah Styrofoam}

(Meiliana dan Wrjaya" 2006; Pischon et a1.o2003).

2.15. Efek

Farmakologi

Efek farmakologis

ADPN

sudah dipelajari pada binatang, tingkat jaringan _dan

sel" dengan menggunakan berbagai variasi dari

produk

rekombinan ADPN.

Domain

gAd

menunjukkan potensi yang

lebih

besar dalam memperbaiki

hiperglikemia

dan

hiperinsulinemia serta penurunan asam lemak bebas plasma yang

tinggi.

Pada

manusiq

kadar

ADPN

secara bermakna

lebih

rendatr pada keadaan

resistensi

insulin. Kadar

ADPN

dapat ditingkatkan

dengan pemberian

insulin-sensitizing compound seperti thiazolidinediow

(TZD).

Kadar

ADPN

plasma

penderita diabetes dengan PJK, lebih rendatr dari pada pasien diabetes tanpa PJK.

22.

Aterosklerosis

22.1. Definisi

Aterosklerosis

(WHO)

adalatr berbagai perubahan pada

tunika intima

_arteri

yang

melibatkan penumptrkan

lokal

substansi lemak,

kompleks kaxbohidrai

_darall

dan unsw-unsumya, jaringan ikat dan garam kalsium

(crowther, 2005; Libby,2005)

Proses

aterosklerosis

berjalan terus _{menerus, biasanya mengenai pembulutr}

darah sedang atau besar. Perubalran _{di tunika media berupa}

fatty

_{streatrs yang hampir}

selalu

dijumpai

pada usia

20

tahun" berubah

menjadi

_{Jibrous plaques sejak dekade}

kedua kehidupan

(Libby,

_{2005; Fitzsimmans, 2007).}

22.2.

Patofisiologi

dan Patogenesis

Aterosklerosis

Keadaan

normal

proses

aterosklerosis

dicegatr

oleh

adanya keseimbangan

mtara

tromboksan

dan prostasiklin.

Keadaan

endotel yang ututr

_{adalah prasyarat}

terciptanya

keseimbangan

antara tromboksan

dan

prostasiklin.

pembentukan

prosasiklin

akan terganggu

_{dengan adanya kerusakan}

endotel pembuluh

darah, akan bergeser kearah

tomboksan (Kaniawati

dan

Lin4

Zp4;Lopes

ad

Virella

2005)

Dinding arteri

mempunyai

smrktur

yang

dinanrik

dalam menyesuaikan dan

memberi

respon terhadap rangsangan

mekanik dan

biokimia

yang

dapat menrbatr snruktur dan komposisi _{endotel, otot polos, serabut kolagen, elastin dan proteoglikan.}

Sel

endotel berPeranan

dalam

membentuk permukaan

yang

berdaya tahan

terhadap

trombus

(tromboresisten)

yang

melancarkan

aliran daralr

_{secara terus}

menerus'

sifat

ini

disebabkan

oleh glikoprotein,

proteoglikan _dan

piostasiklin

_yang

dihasilkan oleh sel endotel sendiri. Endotelium membentuk suatu barier yang

selektif

terhadap

lipid

plasm4

bersifat antitrombogenik dan vasotonik

(Kaniawati

dan Lina"

2004).

Lapisan endotel membatasi antara

dinding

pembuluh darah dengan

rittol*i

darah. Lapisan

ini

mengatur keseimbangan antara kontraksi dan relaksasi otot polos

vaskular,

adhesi

dan

agregasi

trombosit, adhesi

leukosit

serta

koagulasi darah

.

Endotel

menglrasilkan

nitric

oxide

(NO),

prostasiklin

yang

bersifat

sebagai

vasodilator

(sebelumnya

dikenal endothelial derived relacing

factar

/

EDR[.

Sedangkan vasokonstriktor dihasilkan endotel adalah endotelin

l,

tromboksan

A2

dan

prostaglandin

H2.

Fungsi endotel diatur

secara

dinamik dan

sifat

vasodilator,

mtiinflamasi

dan antitrombotik endotel (Kaniawati

dan

LinU

2004; Carter

and Jones,2006).

Kerusakan

endotel

(disfungsi

endotel)

menyebabkan

peningkatan

permeabilitas, peningkatan

adhesi

dan

infiltasi

monosit,

peningkatan

sekreasi

molekul vasoaktif

dan

inflamasi,

peningkatan

adhesi

dan

agregasi

tombosit

(Kaniawati dan Lina, 2004;

Libby,2005).

Disfungsi

endotel akan merubah

sifat

dari lumen arteri,

sehingga interaksi

etara

platelet melekat padanya agregasi platelet

diikuti

dengan pelepasan

isi

granul

platel*.

Infiltasi

hebat

dari

platelet, lipoprotein

darah serta unsur plasma lainnya

pada daerah yang rusak, menyebabkan

proliferasi fokal dari

sel otot polos arteri, sel

membentuk sejumlah

besax

matriks jaringan

penunjang

dan lemak

menumpuk

didalam

sel

maupun

disekeliling matriks

jaringan

penuqiang

(Carter

and

Jones,

2W6).

Disfirngsi

endotel

dipicu oleh

banyak

faktor

seperti hipertensi,

merokok,

diabetes,

hiperlipidemia,

hiperhomosisteinemi4

inflamasi, stress oksidarif dll

(Crcwther,

2005; Qrrnninghasl and

Hanson,2005;

Libby,

2005; Lopes and

Vire[a,

2005; Cartcr and Jones, 2006).

22

3.

Mekanisme

aterosklerosis

Mekanisme aterosklerosis adalah sebagai berikut : (Carter

and

Jones, 2A06;

Gofir,

zOW).

&

Tahap

I

: Fatty Sneak

Fatty

streak

merupakan tahapan

awal

aterosklerosis

yang terjadi

karena adanya

infiltrasi

LDL

yang

terlalu

banyak kedalam endotel yang kemudian

mengalami

modifikasi

atau oksidasi.

Modifikasi

sel endotel

ini

mengeluarkan

bahan

kimia

yang menarik monosit

dari

lumen

kebawatr

endotel,

yang

akhirnya menjadifoam sel (sel busa).

b-

Tatrap

II

: Fibrous Plaqtue

Apabila

sel busa bertambah banyak akan merusak lapisan endotel sehingga

sel otot polOs terpajan daxah perif6r.

Akhimya

sel otot polos berikatan dengan

tombosit, timbul

agregasi

trombosit

dan keluadah

Platelet Derived

Growth

Foctor

(PDGF) yang kemudian merangsang proliferasi

jaringan ikat

fibrotih

termasuk serabut kolagen dan

fibrin

retikularis. Kesemua

ini

akan membentuk

plaque (plak).

c.

Tahap

III

:

Komplikasi

lesi aterosklerosis

Merupakan

lesi

yang komplek

berupa

plak fibrotik,

daeiah

perdaxaha&

kalsifikasi, ulserasi ataupun trombosis.

*

.*S'g

* n*

6

'X

'tr-

d\.4r,'i'

t(k_hlld

-tf tuerrtffifti

j ix*

Clnbr

2.7, Perkembangan Plak Aterosklerosis (Dikutip

dari

Mechanism

of

Antipldelet

frr

The Treatnent

of

Patients With at Risk

of

Stroke. Setyopranoto. Naskah Lengkap dan

Kumpulan Abstrak Ilmiah Konas Perdossi Ke-6, 2007)

Perkembangan plak aterosklerotik (Gambar 2.7)

1. Akumulasi lipoprotein pada tunika

intima

2. Stress

oksidatif

3.

Aktivasi sitokin

4. Penetrasi monosit

5.

Migmsi

makrofag dan pembentukan foam

cell

6. Migrasi smooth muscle

cell

7. Akumulasi matriks

exta

sellular

8.

Kalsifikasi

dan fibrosis

Aterosklerosis dan

pemhntukan plak

yang

terjadi

selanjutnya menghasilkan

penyempitan atau

oklusi

arteri dan merupakan penyebab stenosis arteri yang paling

sing.

Pembentukan

trombw

paling mungkin terjadi pada area dimana aterosklerosis

dm

penumpukan plak menyebabkan penyempitan pembuluh damh yang paling berat.

memperoleh vaskularisasi

dari arteri

tersebut akan

mati

karena kehilangan suplai

oksigen secara cepat sehingga akan menimbulkan shoke

iskem