UNIVERSITAS INDONESIA TESIS

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN ANTARA KADAR PROTEIN S100B DENGAN KELUARAN PASIEN CEDERA KEPALA RINGAN DAN SEDANG

TESIS

MERY KRISMANTO 0806360323

FAKULTAS KEDOKTERAN

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI JAKARTA

DESEMBER 2013

UNIVERSITAS INDONESIA

HUBUNGAN ANTARA KADAR PROTEIN S100B DENGAN KELUARAN PASIEN CEDERA KEPALA RINGAN DAN SEDANG

TESIS

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SPESIALIS-1 NEUROLOGI

MERY KRISMANTO 0806360323

FAKULTAS KEDOKTERAN

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS NEUROLOGI JAKARTA

DESEMBER 2013

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Allah SWT karena bimbingan, kuasa, dan berkat-Nya yang selalu menyertai sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi salah satu syarat untuk mencapai gelar Spesialis Neurologi pada Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Penulis menyadari bahwa tanpa bantuan dan bimbingan dari berbagai pihak, sangat sulit untuk menyelesaikan tesis ini. Dalam kesempatan ini, penulis mengucapkan terima kasih kepada:

1. Rektor Universitas Indonesia, Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Direktur Utama Rumah Sakit Umum Pusat Nasional Cipto Mangunkusumo dan Koordinator Program Pendidikan Dokter Spesialis I Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, terima kasih atas kesempatan dan sarana yang diberikan selama mengikuti pendidikan spesialis di Departemen Neurologi FKUI/RSCM.

2. Ketua Departemen Ilmu Penyakit Saraf dr. Diatri Nari Lastri, SpS(K), terima kasih atas kesempatan, bimbingan, serta naungan selama menempuh pendidikan dokter spesialis saraf.

3. Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Saraf dr. Eva Dewati, SpS(K), teriima kasih atas bimbingan, ilmu, dan perhatian yang telah diberikan selama menjalani pendidikan.

4. Kepada Koordinator Penelitian terdahulu dr. Lyna Soertidewi Kiemas, SpS(K), M. Epid dan Wakil Koordinator Penelitian dr. Al. Rasyid, SpS(K), serta pembimbing akademik saya dr Freddy Sitorus SpS(K) terima kasih atas inspirasi, bimbingan, dan waktu dalam pengerjaan tesis ini. Kepada Koordinator Penelitian saat ini Dr. dr. Tiara Anindhita, SpS(K), terima kasih atas kesempatan, arahan, masukan, dan waktu yang telah diberikan kepada saya dalam menyelesaikan pendidikan dan penelitian ini.

5. Kepada Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Saraf terdahulu dan selaku pembimbing ilmiah dr. Darma Imran, SpS(K), terima kasih atas perhatian, masukan, bimbingan, waktu, serta kesabaran dalam penyusunan tesis ini. Kepada Sekretaris Program Studi Ilmu Penyakit Saraf saat ini dr. Astri Budikayanti,

SpS, terima kasih atas perhatian,dan arahan yang sangat berharga sehingga saya dapat menyelesaikan penelitian dan pendidikan dengan baik.

6. Kepada pembimbing ilmiah saya dr. Lyna Soertidewi Kiemas, SpS(K), Dr. dr.

Yetty Ramli, SpS(K), dan Prof. Marzuki Suryaatmadja, SpPK(K) terima kasih untuk masukan, bimbingan, waktu, dan kesabaran sehingga penelitian ini dapat berjalan dan diselesaikan dengan baik. Kepada pembimbing statistik saya dr. Joedo Prihartono MPH, terima kasih atas masukan dan bimbingan yang telah diberikan kepada saya.

7. dr. Diatri Nari Lastri, SpS(K), dr. Eva Dewati, SpS(K), dan dr. Al Rasyid, selaku penguji yang telah memberikan saran dan pemikiran dalam setiap tahap dalam ujian tesis ini.

8. Ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada Guru Besar Prof. dr. Teguh A. S.

Ranakusuma, SpS(K) yang selalu berpikir komprehensif dan menjalin hubungan yang baik lintas ilmu kedokteran serta menekankan bahwa pendidikan juga termasuk pembinaan terhadap akhlak. Teladan beliau akan selalalu diingat.

Kepada Guru Besar Prof. dr. Jusuf Misbach, SpS(K), FAAN yang telah memberikan bimbingan kepada penulis selama menjalani program pendidikan.

9. Ucapan terima kasih dan penghargaan yang tidak terhingga saya haturkan kepada guru-guru saya: Dr. dr. Siti Airiza Achmad, SpS(K); dr. Silvia F.

Lumempouw, SpS(K); dr. Salim Haris, SpS(K), FICA; dr. Adre Mayza, SpS(K); dr. Manfaluthy Hakim, SpS(K); dr. Mursyid Bustami, SpS-KIC; dr.

Fitri Octaviania, SpS(K), Mpd. Ked; dr. Eka Musridharta, SpS-KIC; dr.

Amanda Tiksnadi, SpS; dr. Taufik Mesiano, SpS; dr. Ahmad Yanuar, SpS;

dr. Nurul Komari, SpS; dr. Rakhmat Hidayat; SpS, dan dr. Pukovisa Prawiroharjo, SpS. Terima kasih atas segala bimbingan selama menjalani pendidikan.

10. Rekan-rekan satu angkatan, dr. Nastiti Widyarini, SpS, dr. Hanarto Adjie, SpS, dr. Gabriel F. Goleng, SpS, dr. Maria Arasen, SpS, dr Hernawan, SpS, dr. GA Putu Yunihati, SpS, dr. Indah Aprianti, SpS, dr. Faisal, SpS, dr. Dini Fajri, SpS, dr. Yogaswara, dr. Cut Antara, Tim OSCE Medan, dr. Allan Yudhiatmoko dan dr. Donna Octaviani, terima kasih atas kerja sama, saling dukung, dan persahabatan sejak menghadapai ujian OSCE hingga saat ini. Kepada

para senior saya ucapkan terima kasih atas segala bimbingan dalam penelitian dan selama pendidikan. Terima kasih saya haturkan juga kepada para junior saya, atas segala perhatian dan kerja sama selama pendidikan.

11. Kepada para staf tata usaha dan perpustakaan Departemen Neurologi FKUI/RSCM, perawat di Pokdisus, poliklinik, IGD, ruang perawatan, dan UPKS serta staf bagian Rekam Medis RSCM atas kerja sama yang diberikan selama ini.

12. Kepada kedua orang tua saya (Alm) Bapak Sutarmin dan Ibu Aisyah, terima kasih atas segala doa, dukungan, dan cinta kasih yang selalu mengiriku. Teladan dan bimbingan yang diberikan sejak saya kecil sampai saat ini.

13. Kepada istri tercinta, Evriza Aryani, terima kasih atas dukungan, pengertian, dan cinta kasih selama penyelesaian tesis dan menempuh pendidikan ini. Putra-putri tersayang Nabila Putri A, Aisyah Putri A dan A. Esya Fadhlan, terima kasih untuk cinta kasih yang tidak terhingga dan menjadi semangat setiap saat. Puji syukur saya panjatkan kepada Allah SWT atas keluarga yang selalu menyayangi dan mendukung saya.

14. Kepada sahabat dr. Aditia Imaningdyah SpPK, terima kasih telah memberikan bantuan dan dukungan selama melaksanakan penelitian.

Akhir kata kepada semua pihak yang telah membantu menyelesaikan pendidikan Spesialis dan penerbitan tesis ini, setulus hati saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan. Semoga Allah membalas dan memberkati semua kebaikan yang telah diberikan kepada saya. Semoga tesis ini dengan segala kekurangannya dapat membawa manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan dan dunia kedokteran.

Jakarta, 24 Desember 2013

Penulis

ABSTRAK

Nama : Mery Krismanto

Program Studi : Pendidikan Dokter Spesialis Neurologi

Judul : Hubungan antara Kadar Protein S100B Dengan Keluaran Pasien Cedera Kepala Ringan dan Sedang

Latar Belakang: Protein S100B merupakan protein yang berikatan dengan kalsium pada sel-sel astroglial jaringan otak. Peningkatan kadar protein S100B dalam serum disebabkan karena aktivasi kerusakan astrosit dan sel glial, dan kerusakan integritas sawar darah otak. Beberapa studi prospektif terakhir, para ahli menghubungkan protein S100B dengan prediksi keluaran pasien cedera kepala.

Tujuan: Mengetahui hubungan kadar Protein S100B 6 jam pasca trauma terhadap skala keluaran GOSE 3 bulan pada penderita CKR dan CKS.

Metode: Penelitian ini bersifat deskriptif analitik dengan data dikumpulkan secara prospektif pada pasien cedera kepala ringan dan sedang yang dirawat di UGD RSCM.

Hasil: Dari 45 sampel, didapatkan kelompok yang paling banyak adalah laki-laki (65.7%), usia 15-20 tahun (45.7%), tingkatp endidikan SMA (48.6%), CT scan normal (54.3%), kadar protein S100B < 0.403 µg/L (54.3%) dan GOSE >= 7 (71.4%). Terdapat hubungan yang bermakna antara derajat cedera kepala dengan GOSE, CT scan dengan GOSE dan kadar protein S100B dengan GOSE.

Kesimpulan: Protein S100B merupakan prediktor yang sensitif terhadap keluaran, dimana pasien dengan protein S100B tinggi memperlihatkan keluaran yang buruk dibandingkan pasien dengan kadar protein S100B rendah.

Kata kunci: Protein S100B, GOSE, Cedera kepala ringan, Cedera kepala sedang

Universitas Indonesia

ABSTRACT

Nama : Mery Krismanto

Study Programme : Neurology

Title : The relationship between S100B protein level and the outcome the outcome of patients with mild and moderate head injuries

Backgrounds: S100B protein is a protein that binds with calcium in brain astroglial cell. The increase in S100B serum level can be caused caused by astrocyte and glial cell damage and disturbance of blood-brain barrier. Several prospective studies have elooked into the relationship of S100B protein with head injury patents’ outcome.

Aim: To investigate the relationship between S100B protein level 6 hours after trauma and the outcome of patients with mild and moderate head injury using GOSE 3 months after trauma.

Method: This is an analytic descriptive study using data collected prospectively in mild and moderate head injury patients admitted to the emergency department of Cipto Mangunkusumo hospital.

Result: The majority of patients were male (65.7%), aged between 15-20 years old (45.7%), senior high school graduates (48.6%), with normal CT scan (54.3%), with S100B protein level < 0.403 µg/L (54.3%), and with GOSE >= 7 (71.4%).

There was a significant relationship between the severity of head injury and GOSE, CT scan finding and GOSE, and S100B protein level and GOSE.

Conclusion: S100B protein level is a sensitive predictor for head injury patient outcome in which patients with higher S100B protein level correlates with poorer outcome.

Keywords: S100B level, GOSE, Mild Head Injury, Moderate Head Injury

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL... i

HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS……….…... ii

HALAMAN PENGESAHAN... iii

KATA PENGANTAR…….………... v

HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI…….…... ix

ABSTRAK………... x

ABSTRACT…….……….... xi

DAFTAR ISI….………... Xii DAFTAR SINGKATAN……….……….... Xiv DAFTAR TABEL……….………... Xv DAFTAR GAMBAR……….………... Xvi DAFTAR LAMPIRAN………... Xvii BAB 1.PENDAHULUAN……….……... 1

1. 1. Latar Belakang Masalah……….…... 1

1. 2. Rumusan Masalah……….………... 3

1. 3. Tujuan Penelitian………... 4

1. 4. Manfaat Penelitian………... 5

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA………... 6

2. 1. Cedera kepala……….………... 6

2.1.1 Definisi……….. 6

2.1.2 Patofisiologi……….. 6

2.1.3 Klasifikasi………. 9

2 .2. Petanda Biokimia pada Cedera Kepala…….………... 10

2.2.1. Creatine Kinase Brain Type (CK-BB)……… 10

2.2.2. Neuron Specific Enolase (NSE)……… 11

2.2.3. Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)……… 11

2.2.4. Myelin Basic Protein (MBP)……… 12

2.2.5. Protein S100……….. 12

2. 3. Skala Keluaran Glasgow………... 18

2.3.1. Hubungan GOSE dengan Protein S100B……….. 19

2.4. Kerangka Teori………. 2.5. Kerangka Konsep………... 20 21 BAB 3. METODOLOGI PENELITIAN……… 22

3.1. Desain Penelitian……… 22

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian ………... 22

3.3. Populasi dan Sampel ……..………..………. 22

3.4. Kriteria Penelitian……….. 22

3.5. Teknik Pengambilan Sampel ………... 23

3.6. Cara Kerja ………... 24

3.7. Indentifikasi Variabel………... 24

3.8. Batasan Operasional………... 25

3.9. Bahan Penelitian………... 27

3.10.Pengolahan data……… 27

3.11.Masalah Etika……… 28

3.12. Kerangka Operasional……….. 29

BAB 4. Hasil Penelitian ……….……... 30

4. 1. Karakteristik Umum……….…... 30

4. 2. Karakteristik Medis……….………... 31

4. 3. Hubungan Derajat Cedera Kepala dengan GOSE... 32

4. 4. Hubungan CT scan Kepala dengan GOSE………... 32

4. 5. Hubungan kadar Protein S100B dengan GOSE…... 33

BAB 5. PEMBAHASAN……….. 34

5.1. Keterbatasan Penelitian……….. 34

5.2. Kekuatan Penelitian ………... 34

5.3. Karakteristik Demografis…..………..………... 34

5.4. Karakteristik Medis……… 35

5.5. Hubungan Derajat Cedera Kepala dengan GOSE………... 36

5.6. Hubungan CT Scan Kepala dengan GOSE……... 37

3.7. Hubungan Protein S100B dengan S100B………... 39

BAB 6. KESIMPULAN DAN SARAN……… 40

6.1. Kesimpulan……… 40

6.2. Saran………..………... 40

DAFTAR PUSTAKA……….. 41 LAMPIRAN

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Klasifikasi penderita cedera kepala ... 10

Tabel 2.2. GOSE (Extended Glasgow Outcome Scale ... 18

Tabel 4.1. Sebaran karakteristik demografi subyek ... 30

Tabel 4.2. Hubungan derajat cedera kepala dengan GOSE ... 32

Tabel 4.3. Hubungan CT Scan kepala dengan GOSE ... 33

Tabel 4.4. Hubungan kadar protein S100 dengan GOSE... 33

Universitas Indonesia

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2. 1. Patofisiologi cedera kepala sekunder………. 9 Gambar 2. 2. Struktur dimer protein S100..………. 13 Gambar 2. 3. Mekanisme peningkatan kadar protein S100B pada cedera

kepala………..….... 14

Gambar 4. 1. Sebaran gambaran CT Scan kepala………... 31 Gambar 4. 2. Sebaran keluaran pasien….………... 32

Universitas Indonesia

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Lembar informasi dan persetujuan subyek penelitian. ... 45

Lampiran 2. Lembar data penelitian ... 47

Lampiran 3. Anggaran Penelitian ... 51

Lampiran 4. Jadwal Penelitian ... 52

Lampiran 5. Data Dasar ... 54

Universitas Indonesia

BAB 1 PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang

Cedera kepala merupakan penyebab utama mortalitas dan kecacatan di seluruh dunia.^1-3 Hampir 1,5 juta orang meninggal dan jutaan orang lainnya menjalani pengobatan karena cedera kepala di Unit Gawat Darurat setiap tahunnya.⁴Di AS, dalam satu tahun diperkirakan 1,7 juta orang mengalami cedera kepala, dengan kematian berkisar 52.000 kasus tiap tahunnya. Sedangkan di Eropa, angka insiden hingga 500 per 100.000 populasi dan lebih dari 200 pasien yang dirawat per 100.000 pasien rawat inap setiap tahunnya.⁵ Sebagian besar ledakan (90%) kasus cedera kepala terjadi di negara dengan pendapatan rendah dan sedang.⁶ Di Indonesia walaupun belum tersedia data cedera kepala secara nasional, data pada tahun 2006 menunjukkan cedera dan luka berada di urutan 6 dari total kasus yang masuk rumah sakit di seluruh Indonesia dengan jumlah mencapai 340.000 kasus. Data Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta pada tahun 2005, terdapat 434 pasien cedera kepala ringan, 315 cedera kepala sedang dan 28 pasien cedera kepala berat.⁷ Data di Departemen Saraf RSCM, pada tahun 2010, jumlah pasien cedera kepala mencapai 186 orang dari 759 pasien rawat inap bagian saraf.⁸

Cedera kepala diawali dengan insult primer, disebut cedera kepala primer, menyebabkan berbagai derajat kerusakan sel, yaitu hancurnya integritas , distorsi dan gangguan metabolisme sel-sel neuron.⁹ Setelah cedera primer, terjadi cedera sekunder, merupakan suatu proses perubahan kaskade biokimia otak dan mekanisme seluler seperti excitotoxicity, serta kerusakan sawar darah otak ( Blood Brain Barrier/BBB).¹⁰ Sejumlah substans terbukti memiliki peranan dalam kerusakan sel neuron, diantaranya asam amino eksitatori, glutamat, aspartat, sitokin dan radikal bebas lainnya.¹⁰ Pada cedera sekunder, beberapa protein yang disintesis di sel-sel astroglial atau neuron menjadi petanda Biokimia yang dapat diperiksa pada kerusakan sel-sel otak. Hal ini dimungkinkan, karena adanya kerusakan sawar darah otak menyebabkan kebocoran protein dari otak melalui cairan otak menuju serum atau sebaliknya.¹¹

Beberapa diantaranya adalah Creatine Kinase isoenzim brain type (CK-BB), neuron-specifik enolase (NSE), Protein S100B, Glial fibrilaary acidic protein (GFAP), myelin basic protein (MBP) dan lain lain.¹¹

CKBB dan GFAP merupakan protein yang terdapat di astrosit, kadarnya meningkat pada jam-jam awal setelah cedera kepala, dan cepat menghilang dalam darah. NSE suatu bentuk enzim neuronal Glycolitic enzyme enolase yang terdapat pada sitoplasma neuron, memiliki waktu paruh > 20 jam. Karena waktu paruhnya yang panjang, peningkatan kadarnya baru terlihat 12 jam setelah trauma.

Peningkatan kadar NSE dalam darah juga ditemukan pada kasus anemia hemolitik dan tumor paru. MBP ditemukan pada sel-sel oligodendrial, protein ini sulit dipecah oleh enzim proteinase, sehingga sulit menentukan kadarnya dalam darah. Protein S100B merupakan protein yang berikatan dengan kalsium pada sel-sel astroglial jaringan otak. Peningkatan kadar protein S100B dalam serum disebabkan karena aktivasi kerusakan astrosit dan sel glial, dan kerusakan integritas sawar darah otak.¹²Pemilihan protein S100B yang digunakan pada penelitian ini dibandingkan marker serum yang lain disebabkan keunggulan protein S100B terutama dalam hal waktu paruhnya, peningkatannya yang stabil dalam serum, sehingga kadar protein ini dapat segera diperiksa setelah cedera kepala juga dapat digunakan untuk evaluasi kerusakan otak yang berkelanjutan. ¹²

Beberapa studi prospektif terakhir, para ahli menghubungkan protein yang ditemukan pada saat cedera kepala dengan prediksi keluaran pasien. Hal ini berkaitan dengan banyaknya gangguan neurologis, tingkah laku dan kognitif, seperti nyeri kepala, gangguan memori, kesulitan konsentrasi, kecemasan dan depresi pada pasien cedera kepala ringan dan sedang. Pada banyak kasus, pendekatan klinis dan pemeriksaan CT (Computed Tomography) scan kepala tidak dapat memprediksi timbulnya gejala-gejala diatas.¹³ Diantara petanda biokimia diatas, banyak studi yang menghubungkan protein S100B dengan cedera kepala dan keluaran pasien. Penelitian Romner dkk¹⁴ yang melibatkan 278 pasien cedera otak ringan, sedang, berat dan 110 orang sehat tanpa riwayat penyakit neurologi. Kadar protein S100B dalam serum diukur pada saat pasien di

rumah sakit (5 menit – 24 jam pasca trauma) dan CT scan intrakranial dilakukan dalam waktu 24 jam pasca trauma pada seluruh pasien.

Pasien yang memiliki gambaran patologi intrakranial pada CT scan mengalami peningkatan kadar protein S100 lebih tinggi secara bermakna bila dibandingkan pasien dengan gambaran CT scan normal. Selain itu, dari penelitian ini didapatkan kadar protein S100B pada pasien cedera kepala lebih tinggi secara bermakna dibandingkan orang sehat. Townend dkk¹⁵, dalam studi prospektifnya terhadap 148 pasien cedera kepala, menghubungkan kadar protein S100B dengan Extended Glasgow Outcome Scale (GOSE) 1 bulan menyatakan peningkatan kadar Protein S100B (nilai cut-off 270 ng/L) dapat menjadi prediktor keluaran kecacatan sedang dengan sensitivitas 76% dan spesifisitas 69%. Sedangkan penelitian Imaningdyah¹⁶ tahun 2012 di RSCM, yang melibatkan 20 orang sehat, 20 pasien cedera kepala ringan, dan 20 pasien cedera kepala sedang, menyatakan kadar puncak protein S100B pada 6 jam pasca trauma, kadar protein S100B pada pasien cedera kepala ringan dan sedang yang lebih tinggi dibandingkan dengan orang sehat, didapatkan nilai titik potong (cut-off) kadar protein pada pasien cedera kepala ringan dan sedang sebesar 0,403µg/L dengan sensitifitas 70% dan spesifisitas 80%.

Skala keluaran Glasgow Outcome Scale (GOS) merupakan skala pengukuran global yang paling banyak digunakan untuk menilai keluaran pada pasien cedera kepala. Meskipun popularitasnya tinggi, GOS semakin diakui memiliki keterbatasan dalam menilai fungsi kognitif dan masalah emosional dibandingkan kondisi fisik. Disamping itu, hasil GOS ditetapkan berdasarkan wawancara singkat, tidak terstruktur, dan tidak melibatkan protokol tertulis.

Untuk menutupi kekurangan ini, Jennet dkk¹⁷ mengusulkan bahwa GOS dapat diperluas menjadi GOSE (Extended Glasgow Outcome Scale), dengan mengadopsi format standar untuk wawancara yang digunakan untuk menentukan hasil. Penelitian ini diajukan untuk melihat prediksi keluaran dalam bentuk Skala Keluaran GOSE 3 bulan pada pasien cedera kepala ringan dan cedera kepala sedang yang dihubungkan dengan kadar protein S100B dalam serum darah.

1.2. Rumusan Masalah

Rumusan masalah pada penelitian ini adalah : apakah terdapat hubungan antara kadar Protein S100B 6 jam pasca trauma dengan keluaran 3 bulan pada pasien cedera kepala ringan (CKR) dan cedera kepala sedang (CKS)?

1.3. Hipotesis

Peningkatan kadar Protein S100B dalam serum 6 jam pasca trauma berhubungan dengan keluaran yang lebih buruk pada pasien CKR dan CKS 3 bulan pasca trauma.

1.4. Tujuan

1.4.1. Tujuan Umum

Meningkatkan pelayanan dan tatalaksana pada pasien cedera kepala dengan menggunakan parameter diagnostik dan prognostik yang lebih akurat.

1.4.2. Tujuan Khusus

1. Mengetahui gambaran faktor demografi (jenis kelamin, usia, tingkat pendidikan) pada pasien cedera kepala ringan dan sedang di RSUPN Cipto Mangunkusumo.

2. Mengetahui hubungan antara CKR dan skala keluaran GOSE pada 3 bulan pasca trauma.

3. Mengetahui hubungan antara CKS dan skala keluaran GOSE pada 3 bulan pasca trauma.

4. Mengetahui hubungan antara gambaran CT scan kepala dan skala keluaran GOSE 3 bulan pasca trauma pada penderita CKR dan CKS.

5. Mengetahui hubungan kadar Protein S100B 6 jam pasca trauma terhadap skala keluaran GOSE 3 bulan pada penderita CKR dan CKS.

1.5. Manfaat

1.5.1. Bidang Penelitian

Hasil penelitian dapat dijadikan data dasar untuk penelitian lebih lanjut mengenai nilai diagnostik dan prognostik kadar Protein S100B dalam serum pada penderita cedera kepala.

1.5.2. Bidang Pendidikan

Sebagai sarana pendidikan dalam melakukan penelitian, melatih berpikir analitik dan sistematik, serta meningkatkan wawasan pengetahuan tentang peranan protein S100B dalam patofisiologi cedera kepala.

1.5.3. Bidang Pelayanan

Apabila hipotesis terbukti, protein S100B dapat meningkatkan pelayanan medis dalam tatalaksana pasien cedera kepala dalam membantu menegakkan diagnosis tingkat keparahan dan prognostik, terutama bila tidak tersedia sarana pemeriksaan penunjang yang canggih, seperti CT scan.

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Cedera Kepala 2.1.1. Definisi

Cedera kepala adalah trauma mekanik terhadap kepala baik secara langsung ataupun tidak langsung yang menyebabkan gangguan fungsi neurologis yaitu gangguan fisik, kognitif, fungsi psikososial baik sementara maupun permanen.^18,7 Kerusakan dapat bersifat fokal, terbatas satu daerah di otak, atau difus, melibatkan lebih dari satu daerah di otak. Cedera kepala dapat merupakan hasil dari cedera kepala tertutup atau cedera kepala tembus. Cedera kepala tertutup terjadi jika kepala secara tiba-tiba menghantam suatu obyek dengan keras, namun obyek tersebut tidak menembus tulang tengkorak. Cedera tembus terjadi jika obyek menembus tulang tengkorak dan masuk jaringan otak.¹⁹

2.1.2 Patofisiologi

Patologi kerusakan otak akibat cedera kepala dapat dikelompokan atas cedera primer dan cedera sekunder. Cedera kepala primer terjadi pada saat kejadian, sedangkan cedera sekunder terjadi setelahnya.

2.1.2.1. Cedera Kepala Primer

Mekanisme cedera kepala adalah akibat kontak dan proses akselerasi/deselerasi. Lesi karena kontak merupakan akibat dari obyek yang mengenai kepala atau sebaliknya dan menyebabkan efek lokal seperti laserasi skalp, fraktur tulang tengkorak, perdarahan epidural, kontusio, dan perdarahan intraserebral.¹⁹

Sedangkan, kerusakan akibat gaya akselerasi yang terjadi bergantung pada tipe, kwantitas, dan lamanya akselerasi dan arah dari gerakan kepala. Akselerasi ada 3 tipe yaitu : (a) Akselerasi translasional, yang terjadi bila pusat gravitasi otak (sekitar glandula pineal) bergerak sesuai garis lurus. (b) Akselerasi rotasional,

terjadi bila ada gerakan disekitar pusat gravitasi, tanpa pusat gravitasi itu sendiri bergerak. (c) Akselerasi angular, merupakan kombinasi akselerasi translasional dan akselerasi rotasional.

Studi eksperimental terhadap subhuman primate menunjukkan gaya akselerasi tanpa benturan dapat menimbulkan kontusio ringan hingga hematoma subdural tergantung lama dan besarnya gaya.²⁰

Kontusio adalah tipe dari kerusakan otak fokal yang terjadi oleh karena kontak antara permukaan dari otak dengan tulang protuberansia pada dasar tengkorak. Berdasarkan adanya kerusakan otak akibat cedera kepala, memiliki distribusi karateristik yang dapat mengenai lobus frontal, girus orbital, korteks di atas dan di bawah fissura silvii, lobus temporal dan aspek lateral dan inferior dari lobus temporal. Permukaan inferior dari hemisfer serebelar juga dapat terkena tapi frekuensinya lebih jarang. Kontusio yang berat dapat merusak girus dan dapat meluas sampai ke substansia putih.²⁰ Kontusio memiliki beberapa variasi. Fraktur kontusio terjadi pada lokasi fraktur dan paling berat jika terjadi pada lobus frontal yang berhubungan pada fossa anterior; coup kontusio terjadi terjadi pada sisi benturan tanpa adanya fraktur; countercoup kontusio terjadi pada sisi yang berlawanan dari benturan; herniasi kontusio terjadi pada area medial dari lobus temporal yang berkontak dengan ujung bebas dari tentorium atau tonsil serebelar yang berkontak dengan foramen magnum pada saat terjadinya injury;

intermediary coup kontusio adalah lesi tunggal atau multipel pada struktur yang lebih dalam dari otak termasuk korpus kalosum, basal ganglia, hipotalamus, dan batang otak. Gliding kontusio adalah perdarahan fokal pada korteks dan struktur yang berdekatan dengan substansia putih dan disebabkan oleh rotasi. Gliding kontusio seringkali tidak simetris dan biasanya merupakan bagian dari cedera difus baik pada cedera akut vaskuler maupun diffuse axonal injury (DAI).²¹

Perdarahan intraserebral biasanya terjadi secara multipel dan lebih sering terjadi pada lobus temporal dan frontal, walaupun mungkin dapat terjadi juga pada struktur yang lebih dalam dari hemisfer,dan lebih jarang terjadi pada serebelum.

Patogenesisnya masih belum jelas, tetapi diduga akibat langsung dari pecahnya pembuluh darah pada saat terjadi trauma.

Pada CT scan kepala, dapat dilihat adanya perdarahan pada struktur yang lebih dalam dari otak. Pada CT scan tampak lesi berdensitas tinggi dengan minimal atau tidak adanya edema disekelilingnya pada fase akut.⁷

Pasien dengan tipe perdarahan seperti ini memiliki insiden yang tinggi akibat gliding kontusio dan DAI. Perdarahan intraserebral pada trauma kepala juga dapat terjadi akibat adanya gaya akselerasi atau deselerasi, terutama jika perdarahan terjadi pada lobus frontal inferior atau lobus temporal atau terjadi akibat adanya penetrasi langsung pada kepala dan pada kasus ini lokasi perdarahan tergantung pada lokasi penetrasi yang melibatkan pembuluh darah besar.^21,22

2.1.2.2. Cedera Kepala Sekunder

Setelah cedera primer dapat terjadi cedera sekunder pada otak, yaitu semua kejadian atau perubahan yang merupakan beban metabolik baru pada jaringan yang sudah mengalami cedera.^21,22Cedera sekunder menyebabkan kematian sel neuron melalui mekanisme secondary brain damage dan secondary brain insult.

Secondary brain damage terjadi sesudah aktivasi langsung dari proses imunologi dan biokimia yang merusak dan berpropagasi secara otomatis. Mediator biokimia dan inflamasi diantaranya adalah: asidosis laktat, influx kalsium, asam amino eksitatorik, asam arakhidonat, oksida nitrit, radikal bebas, peroksida lipid, aktivitas komplemen, sitokin, bradikinin, makrofag, dan pembentukan edema.

Sementra secondary brain insult timbul sebagai akibat dari perburukan sistemik maupun patofisiologi intrakranial dan memperberat kerusakan neuron. Hal ini merupakan jalur akhir terjadinya proses iskemia otak. Beberapa gejala yang dapat timbul adalah hipoksemia, hipotensi, hiperkapnia, hipokapnia, hipertermia, hiperglikemia, hipoglikemia, hiponatremia, hipoproteinemia, peningkatan tekanan intrakranial, kejang, vasospasme dan infeksi.^22,23

Gambar. 2.1. Patofisiologi Cedera Kepala Sekunder Dimodifikasi dari Kossman²²

.1.3. Klasifikasi

Berdasarkan patologi, cedera kepala dibedakan menjadi komosio serebri, kontusio serebri, dan laserasio serebri. Berdasarkan lokasi lesi, dibagi menjadi 2lesi difus, lesi kerusakan vaskuler otak dan lesi fokal. Lesi fokal terbagi menjadi kontusio, laserasi serebri, dan hematoma intrakranial. Hematoma intrakranial dapat terbagi lagi menjadi hematoma ekstradural, hematoma subdural dan hematoma intraparenkimal. Pembagian cedera kepala ringan, sedang dan berat berdasarkan atas derajat penurunan tingkat kesadaran penderita, serta ada tidaknya defisit neurologi fokal dengan Skala Koma Glasgow (SKG) dan CT scan Otak seperti pada Tabel 1. Penderita dikelompokkan menjadi cedera kepala ringan dengan SKG 13-15, cedera kepala sedang dengan SKG 9-12, serta cedera kepala berat dengan SKG ≤ 8. ^23,24

Tabel 2.1. Klasifikasi Penderita Cedera Kepala

Kategori SKG Gambaran Klinik CT – Scan

Otak Minimal 15 Pingsan Ө, defisit neurologis Ө Normal Ringan 13 – 15 Pingsan < 10’, defisit neurologis Ө Normal Sedang 9 – 12 Pingsan 10’ – 6 j, defisit neurologis Abnormal Berat 3 – 8 Pingsan > 6 j, defisit neurologis Abnormal Dikutip dari : Soertidewi L. Epidemiologi dan patofisiologi cedera kranio-cerebral, Regional PERDOSI, Mei, 2000.

2.2. Petanda Biokimia pada Cedera Kepala

Bakay dan Ward (1983), menyatakan pemeriksaan petanda biokimia yang ideal pada serum pasien cedera kepala harus memiliki spesifitas tinggi untuk otak, sensitivitas yang tinggi pada cedera kepala, ditemukan hanya pada kerusakan jaringan otak dan waktunya berkaitan dengan kejadian cedera kepala dalam hitungan jam.¹²

2.2.1. Creatine Kinase Brain Type (CK-BB)

Di dalam tubuh Creatine Kinase (CK) diidentifikasi terdiri dari 3 isoenzim: tipe otot (CK-MM), tipe jantung (CK-MB) dan tipe otak (CK-BB).

Berat molekul CK-BB berkisar antara 40-53 kDa, dan kadar normal di dalam darah ± 3.0 µg/L. Di dalam susunan saraf pusat, CK-BB di sekresi di sel-sel astrosit. CK-BB juga terdapat pada usus besar, prostat, pankreas, hati dan limpa.

Kadar enzim di organ tersebut sangat rendah dibandingkan di otak, sehingga secara klinis tidak bermakna. Kadar level serum CK-BB meningkat pada jam pertama setelah cedera dan menurun dengan cepat ke kadar normal. Bakay dan Ward, melakukan penelitian pada 60 pasien cedera kepala ringan, menyimpulkan adanya hubungan yang lemah antara CK-BB dan beratnya cedera dengan

menggunakan indeks SKG. Begitu pula dengan Skogseid, menyatakan tidak ada hubungan antara kadar CK-BB dan temuan pada CT scan kepala.¹²

2.2.2. Neuron-Specific Enolase (NSE)

Enolase adalah suatu bentuk enzim neuronal Glycolitic enzyme enolase, yang dibutuhkan untuk konversi anaerobik dari glukosa ke metabolit yang dibutuhkan untuk proses oksidasi. Enolase tampil dalam 3 bentuk isoform (bentuk sama, letak berbeda) yang dibedakan secara imunologik, yaitu subunit α, β dan γ. Bentuk isoform γγ dan αγ ditemukan pada sel neuron, jaringan neuro endokrin dan sebagai precursor uptake amine pada degradasi jaringan Tumor.

NSE berada di sitoplasma neuron dan diduga terlibat dalam peningkatan klorida neuronal pada saat akitivitas sel saraf. Berat molekul NSE 78 kDa, dengan waktu paruh > 20 jam, dan batas patologis pada kadar > 10µg/L. NSE pada awalnya sebagai penanda yang menjanjikan dari segi teoretikal, umumnya sebagai marker sel neuron daripada sel Glial dan tingkat spesifik yang tinggi pada otak. Namun, pada penelitian selanjutnya, hasil menunjukkan hal yang bertolak belakang. NSE tidak mempunyai nilai prediksi yang bermakna terhadap tingkat keparahan cedera ataupun keluaran hasil terapi. Walaupun beberapa studi menunjukkan adanya korelasi antara tingkat kadar NSE dan keluaran klinis pada cedera kepala berat, lainnya tidak menunjukkan korelasi. Sebagai penanda serum sel otak mempunyai bias pada kasus Hemolisis, dikarenakan sel-sel eritrosit manusia mempunyai kandungan NSE yang tinggi. NSE juga digunakan sebagai penanda tumor marker, seperti kasus kanker paru, neuroblastoma dan melanoma.^25,26

2.2.3. Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)

GFAP pertama kali diisolasi tahun 1971 dan hanya ditemukan pada sel glial di SSP. GFAP dikatakan spesifik secara tegas pada kerusakan jaringan di otak, dan protein ini adalah bagian besar pada sitoskeleton dari sel astrosit.

Missler dkk, melaporkan pertama kali dalam penelitiannya bahwa mereka menemukan serum GFAP pada 10 dari 70 pasien dengan donor yang sehat (sebaran 0.002-0.049 µg/L). Sementara terdeteksi pada 12 dari 25 pasien dengan cedera kepala (rerata konsentrasi 0.1±0,18 µg/L) . Sebagai catatan, peningkatan

kadar protein ini ditemukan pada tiga jam pertama pada pasien cedera kepala, menunjukkan kadarnya cepat menurun dalam darah setelah peningkatannya.

Voes dkk, menunjukkan bahwa serum GFAP mempunyai nilai prediksi keluaran pasien pasca trauma kepala berat memiliki kadar yang tinggi (>1.5 µg/L) menyebabkan kematian atau keluaran yang buruk. Pelinka dkk, dan Nylen dkk, mendokumentasikan hubungan antara kadar GFAP dengan beratnya cedera dan keluaran pada cedera kepala.^27,28

2.2.4. Myelin Basic protein (MBP)

Myelin Basic Protein ditemukan pada sel-sel oligodendrial. Selubung Mielin terdiri dari beberapa struktur protein termasuk MBP, proteolipid protein (PLP), myelin oligodendrocyte-specifik protein (MOSP) dan myelin-associated glycoprotein (MAG). MBP menjadi molekul yang terbanyak dalam selubung mielin sebanyak 30% protein mielin. Pada cedera kepala, studi menunjukkan adanya peningkatan proses demielinisasi pada kehilangan massa putih otak yang berkepanjangan dan menetap dalam jam-jam terjadinya cedera. Thomas dkk, menemukan rerata konsentrasi MBP pada pasien dengan cedera kepala berat meningkat pada waktu masuk dan menetap hingga 2 minggu. Mereka juga menunjukkan kadar yang tinggi pada 2-6 hari setelah cedera empunyai korelasi dengan keluaran pasien yang buruk. Secara in vivo, protein ini sulit dipecah oleh enzim proteinase, menyebabkan sulitnya membuat antibodi, sehingga kesulitan menentukan kadarnya dalam darah dengan cara imunologik.^11,12

2.2.5. Protein S100

Keluarga Protein S100 terbagi dalam subgrup besar berdasarkan ikatan kalsium dengan tangan ES-hands (EF) grup protein. Dinamakan S100 karena larut dalam amonium sulfat 100% pada pH netral. Pertama kali diidentifikasi oleh Moore dalam otak sapi pada tahun1965.²⁸ Protein ini merupakan protein pengikat kalsium asidik dengan berat molekul 10-12 kDa dan memiliki 2 tangan EF yang masing masing terdiri dari 2 lilitan yang terikat pada 1 cincin dalam domain N- dan C- terminal seperti terlihat dalam gambar 2. ²⁹

Gambar 2.2. Struktur dimer Protein S100.

Dimodifikasi dari Heizzman dan Fritz²⁹

Protein S100 terdiri dari dua protein yang berbeda yaitu protein S100β dan S100α. Protein yang ditemukan di sel glial dan sel schwan merupakan protein S100β sehingga spesifik untuk protein otak, sedangkan protein S100α terdapat di dalam otot polos, jantung dan ginjal. Dengan identifikasi lokasi kromosom dari sembilan anggota keluarga protein S100 yaitu protein S100A1 sampai S100A9 pada lengan panjang kromosom 1 manusia lokus 21 (lq21), maka istilah protein S100α berubah menjadi S100A1, dan protein S100β berubah menjadi S100B karena letaknya pada lengan panjang kromosom 21 manusia lokus 22(21q22).³⁰

Menurut Zimmer dkk³¹ fungsi protein S100B belum diketahui, tetapi diduga berperanan dalam transduksi sinyal yang menghambat fosforilasi protein, mengatur aktivitas enzim, dan berperanan dalam keseimbangan kalsium. Pada beberapa studi, sekresi protein S100B oleh sel glial dapat memiliki efek tropik dan toksik tergantung kadarnya. Pada kadar nanomolar, protein ini mempunyai efek neurotropik dan neuroprotektif, seperti menstimulasi perkembangan neurite di dalam neuron korteks serebri dan meningkatkan pertahanan hidup neuron, serta pemulihan setelah cedera. Pada kadar mikromolar, protein ini memiliki efek neurotoksik melalui induksi kematian sel neuron. Pada kadar ini, protein S100B in vitro menstimulasi ekspresi sitokin proinflamasi dan memicu apooptosis dalam neurons. Protein S100B berperan dalam perubahan neuropatologik akibat

neurodegenerasi dan atau brain inflammatory disease melalui aktivasi sel mikroglial.

Ketika terjadi cedera, maka respons awal dari sel glial adalah sekresi protein S100B. Kadar tinggi protein S100B dapat menyebabkan kematian neuron akibat pelepasan nitric oxide dari astrosit.

2.2.5.1. Hubungan Protein S100B dengan Kelainan Neurologis

Protein S100B terutama diproduksi di sel-sel astrosit dalam susunan saraf pusat, peningkatan sekresinya menunjukkan aktivasi astrosit. Sekresinya meningkat seiring respon sel-sel glial akibat adanya gangguan metabolik pada kondisi, seperti cedera kepala, kerusakan sawar darah otak dan iskemia.³² Pada cedera kepala terjadi peningkatan kadar protein S100B dalam serum yang disebabkan karena aktivasi kerusakan astrosit dan sel glial, dan kerusakan integritas sawar darah otak (blood-brain barrier/BBB). Berdasarkan anatomi dan fisiologi, sawar darah otak/BBB terdiri dari mikrovaskuler yang melekat erat pada sel endothelial otak dan dihubungkan oleh tight junction. Fungsi dari sawar darah otak adalah mencegah pertemuan molekul yang berasal dari serum dengan molekul yang berasal dari otak atau sistem saraf pusat. ³²

Pada gambar 3. menunjukkan mekanisme peningkatan kadar protein S100B dalam serum akibat dari kerusakan neuron menyebabkan kerusakan integritas BBB dan kerusakan integritas BBB yang terjadi sebelum kerusakan neuron.³²

Gambar 2.3. Mekanisme peningkatan kadar protein S100B serum pada CK Dimodifikasi dari Marchi et al³²

Beberapa studi menunjukkan peningkatan serum protein S100B pada beberapa kasus dengan edema otak, kontusio serebri, perdarahan subaraknoid traumatik ataupun spontan, perdarahan subdural dan epidural. Sedangkan, studi menggunakan binatang percobaan menunjukkan protein S100B kurang memiliki peranan pada kasus difuse acute injury (DAI).³³Pada penelitian Imaningdyah¹⁶, didapatkan kadar puncaknya tercapai pada 6 jam pasca trauma, dan terjadi penurunan pada 24 jam pasca trauma. Kadar protein S100B kembali normal dalam waktu 48 jam pertama pasca trauma.

Steiner dkk³⁴, menunjukkan peranan dan karakteristik S100B pada gangguan neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer dan amyotrophic lateral sclerosis. Liu dkk³⁵, membuktikan bahwa protein S100B berperan penting patogenesis penyakit Parkinson. Beberapa studi menunjukkan peranan protein S100B pada penyakit stroke. Beberapa laporan juga menemukan adanya peningkatan protein S100B pada gangguan otak yang disebabkan hiperamonemia pada hepatic encephalopathy. ³⁶

2.2.5.2. Hubungan Protein S100B dengan kelainan lainnya.

Beberapa keadaan lain yang dapat meningkatkan kadar protein S100 adalah fraktur multipel, Down’s syndrome, melanoma malignant, kelainan ginjal, dan kehamilan.³⁷

Peningkatan kadar protein S100B pada fraktur disebabkan karena sekresi berlebih protein tersebut oleh beberapa tulang yang mengalami fraktur, serta jaringan lunak, adiposit dan otot yang rusak.³⁴ Kromosom 21 pada Down’s syndrome diidentifikasi sebagai kromosom yang mengkode sekresi sintesis protein S100B.³⁷ Sel-sel melanoma pada melanoma malignant juga dapat mensekresi protein S100B.³⁸ Oleh karena disekresi di ginjal, pada pasien kelainan ginjal akan terjadi ekskresi berlebih protein S100B.³⁸ Pada penelitian lain protein S100 B juga ditemukan pada amnion, trofoblas dan sel desidua membran janin, serta sel endotel pembuluh darah umbilikalis semua usia kehamilan.⁴⁰

2.3. Skala Keluaran Glasgow (GLASGOW OUTCOME SCALE /GOS)

Keluaran (outcome) didefinisikan sebagai sebuah perubahan menjadi kondisi tertentu yang dihasilkan dari sebuah proses yang terjadi. Kata keluaran digunakan untuk sequale, konsekuensi, dan hasil akhir yang terjadi akibat cedera kepala. Keluaran setelah cedera kepala ditentukan berbagai faktor, seperti faktor personal pasien sebelum kecelakaan, luasnya cedera kepala, keadaan klinis akibat cedera kepala sekunder, pengobatan yang diberikan, intervensi selama rehabilitasi dan faktor lingkungan lainnya.⁴¹

Pengukuran keluaran dari cedera kepala dilakukan menggunakan skala pengukuran yang beragam. Skala Keluaran Glasgow ( Glasgow Outcome Scale/GOS) adalah pengukuran yang paling banyak digunakan pada cedera kepala traumatik. GOS diperkenalkan oleh Jennet dan Bond pada tahun 1975 untuk memberikan sistem klasifikasi yang dapat mendeskripsikan berbagai tipe keluaran pada pasien cedera kepala. Berikut adalah kategorisasi GOS:^42,43

1. Meninggal 2. Vegetative state

Tidak dapat berinteraksi dengan lingkungan, tidak terdapat respon. Pasien tidak mampu memberikan respon. Pasien yang dapat mematuhi perintah sederhana atau tidak dapat mengucapkan kata-kata.. Pasien bernafas spontan, terdapat periode buka mata spontan ketika mengikuti benda bergerak dengan matanya, menunjukkan respon refleks kedua lengan dan tungkainya (terhadap postural atau stimulus nyeri), dan dapat menelan makanan yang diletakkan ke dalam mulutnya.

3. Kecacatan berat

Dapat mengikuti perintah, tidak dapat hidup mandiri. Hal tersebut mengindikasikan pasien sadar namun memerlukan bantuan dari orang lain untuk beberapa aktivitas sehari-hari. Mulai dari bergantung penuh terus- menerus (makan dan mandi) sampai memerlukan bantuan hanya 1 aktivitas seperti berpakaian, turun dari tempat tidur atau keluar rumah, atau belanja. Kerapkali ketergantungan disebabkan kombinasi cacat fisik dan mental, karena jika terdapat cacat fisik berat pasca cedera kepala perlu dipertimbangkan defisit mental.

4. Kecacatan sedang

Dapat hidup mandiri, tidak dapat kembali bekerja atau sekolah. Pasien dapat mengurus diri sendiri di rumah, keluar rumah dan belanja, dan bepergian dengan transportasi umum. Namun, beberapa aktivitas sebelumnya, seperti bekerja atau kehidupan sosial, tidak memungkinkan akibat defisit fisik atau mental.

5. Sembuh baik

Dapat kembali bekerja atau sekolah. Hal tersebut mengindikaskan pasien dapat melanjutkan kembali pekerjaan normal dan kegiatan sosial, walaupun terdapat defisit fisik atau mental minor.

Kategori GOS mulai dari sembuh baik (GOS 5) hingga meninggal (GOS 1). Banyak peneliti telah menggunakan GOS sebagai pengukuran utama keluaran karena dapat mendeskripsikan secara umum keluaran dari pasien. Choi dan kawan kawan (1983), Narayan dan kawan kawan (1981), dan Young dan kawan kawan (1981) membuat kategori keluaran baik dan buruk. Keluaran baik terdiri dari kategori sembuh atau kecacatan sedang, keluaran buruk pada pasien yang

mengalami kecacatan berat hingga meninggal. Cacat berat fisik dan mental meliputi gangguan kognitif, tingkah laku dan keterbatasan fisik. ⁴⁴

Berbagai gejala neuropsikiatri yang timbul berhubungan dengan trauma kepala meliputi gangguan kognitif, gangguan mood, anxietas, psikosis dan problem tingkah laku. Hal ini dapat mengganggu program rehabilitasi, kemampuan untuk kembali bekerja dan hubungan sosial.GOS diterima luas sebagai standar penilaian keluaran pada cedera kepala. Diperlukan penilaian GOS pada 3 bulan, 6 bulan, dan 12 bulan setelah cedera. Keluaran pasien cedera kepala merupakan hasil dari proses dinamik yang tergantung waktu.⁴⁵ Sebagian besar pasien cedera kepala sedang mengalami kesembuhan yang baik atau kecacatan sedang. Berdasarkan penelitian Stein dan Ross⁴⁶, GOS 6 bulan diperoleh > 87% dari 447 kasus. Enam puluh persen pasien sembuh baik, dan 26% mengalami kecacatan sedang. Kira-kira 7% pasien mengalami kecacatan berat, dan kombinasi kasus vegetative dan meninggal ± 7% dari keseluruhan.

Dari laporan Rimel⁴⁶, walaupun 38% pasien mengalami kesembuhan yang baik dalam 3 bulan setelah kecelakaan, hanya 4% bebas gejala, dan 31% pasien yang dapat kembali bekerja.

Pada tahun 1981, Jenneth¹⁷ dkk, mengusulkan bahwa GOS dapat diperluas dengan membagi tiga skala diatas menjadi “lebih baik” dan “lebih buruk”

seperti terlihat pada tabel 2. Delapan kategori, Skala Keluaran Glasgow yang diperluas (Extended Glasgow Outcome Scale/GOSE), memberikan penilaian yang lebih rinci berkaitan dengan faktor neurologis, neuropsikologis, emosi dan aktivitas sehari-hari. Meskipun demikian, masih banyak keterbatasan GOS dan GOSE dalam pengukuran keluaran pada pasien-pasien cedera kepala. Saat ini kekurangan dari pengukuran dapat diatasi dengan menggunakan format standar untuk wawancara yang digunakan untuk menentukan hasil. Satu set pedoman wawancara terstruktur diuraikan dan diarahkan pada masalah utama yang dihadapi dalam menerapkan GOSE. Beberapa studi menunjukkan hubungan yang bermakna antara pengukuran GOSE dengan menggunakan pedoman ini dengan gangguan kecacatan fisik, kognitif dan mental pada pasien-pasien cedera kepala.⁴⁶

Tabel 2.2. GOSE (Extended Glasgow Outcome Scale)

Dimodifikasi dari Willson, Pettigrew dan Teasdale¹⁷

1. Meninggal

2. Kondisi vegetative

3. Kecacatan berat kategori bawah 4. Kecacatan berat kategori atas 5. Kecacatan sedang kategori bawah 6. Kecacatan sedang kategori atas 7. Pemulihan baik kategori bawah 8. Pemulihan kategori atas

M KV KB- KB+

KS- KS+

PB- PB+

2.3.1. Hubungan GOSE dengan Protein S100B

Beberapa studi klinik menemukan hubungan antara kadar protein S100B dengan keluaran pasien. Woertgen dkk⁴⁷,menemukan kadar protein serum S100B

> 2 µg/L dalam waktu 1-6 jam pada cedera otak berat menjadi prediktor sensitif untuk keluaran yang buruk. Raabe dkk⁴⁸, mengevaluasi kadar protein S100B sampai 10 hari, dan menilai keluaran dalam 6 bulan kemudian; dengan cut-off kadar protein S100B 2,5µg/L ditemukan spesifisitas 97% dan sensitivitas 44%

untuk memprediksi keluaran yang buruk. Townennd dkk¹⁶, dalam studi prospektif nya terhadap 148 pasien cedera kepala, menghubungkan kadar Protein S100B dengan GOSE selama 1 bulan menyatakan peningkatan kadar protein, menggunakan nilai cut-off 0,27 µg/L, dapat menjadi prediktor keluaran kecacatan sedang (GOSE<7) dengan sensitivitas 76% dan spesifisitas 72%.. Nilai cut-off yang digunakan bervariasi pada beberapa studi, Imaningdyah¹⁴ di RSCM (tahun 2012) menggunakan kadar protein S100B 0,403 µg/L untuk mambandingkan cedera kepala ringan dan cedera kepala sedang.

20

Cedera sekunder

anemia hipotensi hipoksia vasospasme

Edema vasogenik Edema sitotoksik Mediator

(glutamat) Perdarahan

subaraknoid

Peningkatan protein S100B

Onset 6 Jam GOSE 3 bulan Kerusakan pompa Ca

Cedera Kepala

Cedera primer

Cedera vaskuler

kontusio DAI

Transport aksonal terganggu

Ca intersel ↑

apoptosis

hiperglikemia TIK ↑

CBF↓

CPP↓

Iskemia serebral

Kerusakan otak/Gangguan Sawar Darah Otak 2.4. KERANGKA TEORI

Hematoma

komosio

Keterangan

DAI: Diffuse Axonal Injury TIK: Tekanan Intra Kranial CPP: Central perfusion pressure CBF: Cerebral Blood Flow Fraktur Multipel

Stroke Alzheimer Parkinson Melanoma malignant

2.6. KERANGKA KONSEP

= Faktor-faktor yang tidak diteliti CEDERA KEPALA

GOSE 3 BULAN

RINGAN SEDANG BERAT

ANAMNESIS, PEMERIKSAAN FISIK DAN GAMBARAN CT

SCAN KEPALA

HIPOKSIA HIPOTENSI HIPERGLIKEMIA

ANEMIA

PROTEIN S100B 6 JAM

PASCA TRAUMA

BAB 3

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Penelitian ini bersifat deskriptif analitik. Data dikumpulkan secara prospektif. Penderita cedera kepala ringan dan sedang yang dirawat di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo dievaluasi dalam jangka waktu 3 bulan pasca perawatan.

3.2. Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian dilakukan di RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo tahun 2013, pengambilan data dilakukan setelah mendapat persetujuan komite etik FKUI.

3.3. Populasi dan Sampel

Populasi target adalah semua individu yang telah didiagnosis cedera kepala. Populasi terjangkau adalah semua individu yang telah didiagnosis cedera kepala yang datang berobat ke RSUPN Dr. Cipto Magunkusumo dan masuk dalam kriteria inklusi selama periode penelitian. Subjek penelitian adalah populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan bersedia ikut dalam penelitian.

3.4. Kriteria Penelitian 3.4.1. Kriteria Inklusi:

- Pasien cedera kepala ringan dan sedang - Onset kurang dari 6 jam pasca trauma - Usia 15 – 60 tahun

- Bersedia mengikuti penelitian 3.4.2. Kriteria Eksklusi

- Keadaan yang dapat menyebabkan peningkatan kadar protein S100B penyakit Parkinson, kehamilan, kelainan ginjal dan melanoma malignant.

- Komplikasi sekunder pada trauma: anemia, hipotensi, hipoksia, dan hiperglikemia

3.4.3. Kriteria Drop out

- Pasien dikatakan drop out jika pasien lost to follow up(pasien tidak dapat dihubungi untuk wawancara/alamat pasien tidak ditemukan)

3.5. Teknik Pengambilan Sampel 3.5.1. Estimasi Besar Sampel

Untuk menentukan besarnya sampel dipergunakan rumus berikut:

Perhitungan sample untuk uji hipotesis terhadap 2 proprosi pada 2 kelompok tidak berpasangan

P1 = proporsi efek standar (dari pustaka) = kelompok S-100B < 0,27 yang mempunyai GOSE > 4 = 74/118 = 0,63

P2 = proporsi efek yang diteliti (dari pustaka) = kelompok S-100B >=0,27yang mempunyai GOSE <=4 = 14/118 = 0,12

P =1/2 (P1+P2) = 0,375 Q1 =1-P1= 0,37

Q2 = 1-P2=0,88 Q=1/2 (q1+q2)= 0,625

Alfa = tingkat kemaknaan = 0.05 ; Z alfa = 1,96 Beta = power penelitian =10%; Z beta = 0,842

n1=n2=( 1,96 ( 2(0,375x0,625))+0,842 ( ((0,63x0,37)+(0,88x0,12))² / (0,63- 0,12)

n = (1,342 + 0,431/ 0,41)2 n = (4,32) 2 = 18,68

Jumlah sample yang dibutuhkan dengan kemungkinan drop out 10%

18,68+ 1,868 = 20,54 =21 n= n1+n2= 21+21=42 sampel

3.5.2 Teknik Pemilihan Subyek

Pengambilan sampel penelitian dilakukan secara konsekutif. Sampel penelitian adalah semua cedera kepala ringan dan sedang yang datang berobat ke Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo dan memenuhi kriteria inklusi serta tidak memenuhi kriteria ekslusi.

3.6. Cara Kerja

1. Semua pasien cedera kepala yang datang berobat ke IGD atau ruang perawatan Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo dilakukan anamnesis dan identifikasi catatan medis berupa karakteristik penyandang (jenis kelamin, usia dan tingkat pendidikan), lama penurunan kesadaran, gangguan neurologis.

2. Dilakukan pemeriksaan fisik umum (tekanan darah, nadi, pernapasan) dan pemeriksaan neurologi rutin.

3. Dilakukan pemeriksaan CT scan kepala non kontras dengan Bone Window.

4. Setiap subyek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dilakukan pemeriksaan kadar Protein S100B serum darah tepi.

5. Evaluasi GOSE dilakukan 3 bulan setelah perawatan.

3.7. Identifikasi variabel

Variabel yang digunakan adalah:

1. Variabel tergantung: keluaran pasien cedera kepala ringan dan sedang berdasarkan skala GOSE

2. Variabel bebas: kadar Protein S100B

3.8. Batasan operasional

Cedera kepala adalah trauma mekanik terhadap kepala baik secara langsung ataupun tidak langsung yang menyebabkan gangguan fungsi neurologis yaitu gangguan fisik, kognitif, fungsi psikososial baik yang temporer maupun permanen.

Cedera kepala ringan berdasarkan PERDOSSI adalah pasien yang berdasarkan derajat kesadaran Skala Koma Glasgow dan gambaran klinik memiliki kriteria cedera otak ringan yaitu SKG 13-15, pingsan < 10 menit, tidak terjadi hemiparesis atau kejang atau amnesia, dan hasil CT scan otak normal

Cedera kepala sedang berdasarkan PERDOSSI adalah pasien yang berdasarkan derajat kesadaran Skala Koma Glasgow dan gambaran klinik memiliki kriteria cedera otak sedang yaitu SKG 9-12, pingsan selama 10 menit sampai 6 jam, terjadi hemiparesis atau kejang atau amnesia, dan hasil CT scan otak abnormal

Nilai SKG 9-12, 13-15 adalah nilai total pemeriksaan neurologis pasca trauma yang meliputi respon motorik, verbal, dan mata saat pasien tiba di rumah sakit.

CT scan normal adalah tidak ditemukannya tanda perdarahan, infark, edema, kontusio otak dan frakter tulang tengkorak kepala pada gambaran CT scan CT scan abnormal adalah ditemukannya tanda perdarahan, infark, edema,

kontusio otak dan atau fraktur tulang tengkorak kepala pada gambaran CT scan.

Protein S100B serum adalah kadar Protein S100B darah yang didapat melalui pemeriksaan serum darah vena penderita cedera kepala ringan dan sedang.

Kadar protein S100B tinggi bila kadarnya ≥ 0,403 µg/Lpada 6 jam pasca trauma

Kadar protein S100B rendah bila kadarnya <0,403 µg/L pada 6 jam pasca trauma

Skala Koma Glasgow adalah suatu sistem skor sederhana yang dapat dipergunakan untuk menilai derajat kesadaran seseorang. Mencakup 3 komponen yaitu respon membuka mata, respon motorik, dan respon verbal.

GOSE (Glasgow Outcome Scale Extended) adalah skala keluaran fungsional yang mengukur status pasien dalam salah satu kategori: meninggal, keadaan vegetatif, kecacatan berat, kecacatan sedang, atau dalam pemulihan baik, yang didapat melalui wawancarat terstruktur dengan menggunakan kuesioner.

Nilai GOSE < 7 menunjukkan keluaran fungsional yang buruk pada cedera kepala ringan dan sedang.

Nilai GOSE≥ 7 menunjukkan keluaran fungsional yang baik pada cedera kepala ringan dan sedang.

Fraktur Multipel, dikatakan bila ditemukan garis patah lebih dari satu tapi pada tulang yang berlainan tempatnya, misalnya fraktur humerus, fraktur femur dan sebagainya.

Penyakit Alzeimer, dikatakan alzeimer bila dari anamnesis didapat keluhan gangguan memori dan minimal 1 gangguan pada domain kognitif lain yang muncul bertahap dan progresif yang muncul setelah usia 40 tahun.

Penyakit Parkinson adalah pasien yang memiliki minimal 2 dari gejala utama tremor istirahat, rigiditas, bradikinesia atau intabilitas postural.

Stroke, adalah gangguan fungsi saraf akut yang disebabkan gangguan pembuluh darah otak dengan gejala dan tanda sesuai daerah fokal otak yang terganggu, dan dari gambaran CT scandidapatkan infark sesuai PACI (Parsial Anterior Circulation Infarc), TACI (Total Anterior Circulation Infarc)

Anemia hemoragik jika kadar hemoglobin < 10 mg/dl karena perdarahan.

Gangguan ginjal berdasarkan nilai kreatinin, dianggap normal berdasarkan nilai rujukan Departemen Patologi Klinik FKUI/RSCM adalah untuk laki- laki 0,8-1,3 mg/dl dan wanita 0,6-1,2 mg/dl.

Hiperglikemi, dikatakan hiperglikemia bila kadar gula darah sewaktu pasien yang diperiksa > 200 mg/dl.

Melanoma malignant bila pasien pernah didiagnosis melanoma atau kanker kulit (terdapat bintik/tahi lalat berpigmen yang ukurannya makin membesar) Hipotensi bila pada pemeriksaan fisik ditemukan tekanan darah sistolik < 90

mmHg.

Hipoksia, bila pada pemeriksaan fisik ditemukan frekuensi nadi > 100x menit, frekuensi nafas >20x menit dan saturasi oksigen < 95% dengan menggunakan pulse oxymeter

3.9 Bahan penelitian

Bahan penelitian berupa darah tanpa antikoagulan (beku) sebanyak 3 cc setelah 6 jam pasca trauma untuk pemeriksaan kadar protein S100B, dengan menggunakan venoject dan diperiksa di laboratorium Patologi Klinik FKUI/RSCM.

3.10. Pengolahan data

Pengumpulan data dilakukan secara manual dengan menggunakan formulir penelitian yang telah disediakan. Formulir evaluasi GOSE yang akan digunakan dalam penelitian ini terlebih dahulu divalidasi dengan menggunakan 20 subjek normal.

Setiap pertanyaan dalam kuesioner divalidasi dengan menggunakan uji Pearson. Pertanyaan dianggap valid jika p < 0,05 dan dianggap tidak valid jika p>

0,05. Pasien dengan protein S100B kemudian dibagi menjadi 2 kategori yaitu protein S100B < 0,403 µg/L dan protein S100B ≥ 0,403 µg/L. Keluaran pasien pada penelitian ini dibagi menjadi 2 yaitu GOSE< 7 dan GOSE ≥ 7.

Jika sebaran normal digunakan uji Chi square. Jika sebaran tidak normal digunakan uji Fisher untuk table 2x2 dan uji kolmogrov Smirnov untuk table 2xk.Analisa ROC didapatkan dengan menggunakan Microsoft Excel dengan memasukkan nilai protein S100B dalam angka dan kelompok keluaran pasien cedera kepala ringan dan sedang dalam skala GOSE.

3.11. Masalah etika

Semua responden penelitian terlebih dahulu mendapat penjelasan secara lisan tentang tujuan, cara kerja, dan manfaat penelitian. Bila memahami dan setuju untuk ikut penelitian, kemudian diminta menadatangani izin penelitian. Penelitian dilakukan berdasarkan etika penelitian kesehatan yaitu:

1. Dilakukan dengan sukarela setelah mendapatkan penjelasan tentang penelitian (tujuan, cara dan manfaat ) dengan menandatangani lembar persetujuan (informed consent).

2. Identitas responden dan data - data hasil penelitian dirahasiakan.

3. Penelitian akan dinilai oleh Komite Etik Penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Universitas Indonesia

3.12. Kerangka Operasional

Pasien Cedera Kepala Ringan dan Sedang yang Datang ke IGD RSUPNCM

Kriteria Eksklusi

Memenuhi Kriteria Inklusi

PENGAMBILAN DATA:

 Identitas

 Usia

 Pendidikan

 Anamnesis dan riwayat catatan medik, PF umum dan neurologis, Ro kepala, CT scan tanpa kontras dengan bone windowdan laboratorium

 Pemeriksaan Serum Protein S100B 6 jam pasca trauma

Keluaran berdasarkan Skala GOSE 3 Bulan

Analisa data

30

BAB 4

HASIL PENELITIAN

Penelitian ini merupakan lanjutan dari penelitian di RSCM Jakarta tahun 2013 tentang Protein S100B pada pasien CKR dan CKS¹⁶. Pada penelitian ini, dilakukan pengumpulan data 3 bulan sesudah onset cedera kepala untuk mengetahui keluaran pasien berdasarkan skala GOSE.

4.1 Karakteristik Umum

Dari total 40 subyek yang direkrut ke dalam penelitian, 5 subyek terpaksa dikeluarkan dari penelitian ini karena tidak dapat dihubungi sesudah pulang dari rawat inap.

Pada Tabel 4.1, terlihat adanya perbedaan sebaran jenis kelamin dari subyek penelitian, dimana subyek berjenis kelamin laki-laki berjumlah lebih banyak (65.7%) dibandingkan subyek berjenis kelamin perempuan. Dilihat dari sebaran usia, jumlah subyek penelitian antar kelompok usia didapatkan sebagian besar (45.7%) pasien merupakan kelompok usia 15-20 tahun. Median dari usia subyek penelitian adalah 25.63 tahun, dengan kisaran 15 - 58 tahun. Terkait tingkat pendidikan, didapatkan proporsi subyek penelitian yang bertingkat pendidikan tamat SMA (48.6%) lebih banyak dibandingkan tingkat pendidikan perguruan tinggi (40%) dan SMP (11.4%)

Tabel 4.1 Sebaran karakteristik demografis subyek

Karakteristik demografis Jumlah Persentase

Jenis kelamin Laki-laki Perempuan

23 12

65.7 34.3 Usia

15-20 tahun 21-40 tahun 41-60 tahun

16 15 4

45.7 42.9 11.4 Tingkat pendidikan

SD SMP SMA

Perguruan Tinggi

0 4 17 14

0 11.4 48.6 40

4.2 Karakteristik Medis

Selanjutnya akan dibahas sebaran subyek berdasarkan karakteristik medis pasien. Pada penelitian ini didapatkan jumlah subyek 18 pasien CKS (51.4%) dan 17 pasien CKR (48.6%). Apabila dilihat dari gambaran CT scan pada gambar 4.

sebagian besar subyek memiliki gambaran CT scan normal (54,3%). Selain itu didapatkan 3 pasien (8.6%) dengan gambaran EDH, 1 pasien (2.9%) dengan gambaran SDH, 1 pasien (2.9%) dengan gambaran ICH, 4 pasien (11.4%) dengan gambaran SAH , 3 pasien (8,67%) dengan gambaran kontusio serebri, dan 5 pasien (14,3%) dengan gambaran fraktur basis..

30 31

Gambar 4.1. Sebaran gambaran CT scan kepala

Berdasarkan kadar protein S100B pada didapatkan lebih banyak subyek yang memiliki kadar protein S100B < 0.403 µg/L yaitu 19 subyek (54.3%) dibandingkan kadar protein S100B >= 0.403 µg/L sebanyak 16 subyek (45.7%).

Nilai cut-off protein S100B pada penelitian ini menggunakan hasil penelitian sebelumnya di RSCM Jakarta tahun 2013 yaitu 0.403 µg/L.

Pada gambar 5. dapat dilihat dari keluaran pasien, sebagian besar subyek memiliki GOSE >= 7 yaitu sebanyak 25 pasien (71.4%).

54.3

8.6

2.9 2.9

11.4

8.6 11.4

0 10 20 30 40 50 60

normal EDH SDH ICH SAH kontusio fraktur

basis