OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL
Oleh :
Luh Ayu Bangkitaryani
dr. I Gusti Putu Sukrana Sidemen, SpAn.KAR
BAGIAN/SMF ANESTESI DAN TERAPI INTENSIF
RSUP SANGLAH DENPASAR/ FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS UDAYANA
2017
DAFTAR ISI
Halaman
COVER ... i
KATA PENGANTAR. ... ii
DAFTAR ISI ... iii
DAFTAR GAMBAR ... v
DAFTAR TABEL ... vi
OBAT MOTILITAS GASTROINTESTINAL ... 1
Antasida Oral ... 1
Komplikasi Terapi Antasida ... 3
Interaksi Obat ... 4
Antagonis Reseptor Histamin ... 5
Antagonis Reseptor H1 ... 6 Farmakokinetik ... 6 Penggunaan Klinis ... 7 Efek Samping ... 9 Antagonis Reseptor H2 ... 10 Mekanisme Kerja ... 11 Farmakokinetik ... 12 Penggunaan Klinis ... 14 Efek Samping ... 16 Interaksi Obat ... 19
Penghambat Pompa Proton ... 23
Omeprazole ... 23 Medikasi Preoperatif ... 24 Efek Samping ... 25 Esomeprazole ... 25 Pantoprazole ... 25 Prokinetik Gastrointestinal ... 26 Penghambat Dopamin ... 26 Metoclopramide ... 26
Domperidone ... 26
Mekanisme Kerja ... 27
Farmakokinetik ... 28
Penggunaan Klinis ... 28
Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif ... 29
Dihasilkannya Efek Antiemetik ... 30
Efek Samping ... 30
Makrolida ... 32
Agonis Reseptor 5HT4 ... 32
Agonis Serotonin ... 33
DAFTAR GAMBAR
Halaman Gambar 35-1 Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi
kedua... 6 Gambar 35-2 Perpindahan ion melalui sel parietal... 11 Gambar 35-3 Antagonis reseptor H2... 12 Gambar 35-4 Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan
dengan pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +- SD, n=5, P<0.05)... 20 Gambar 35-5 Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1
ml/kg IV, melambat akibat administrasi cimetidine... 22 Gambar 35-6 Level bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural.. 22 Gambar 35-7 Omeprazole... 24 Gambar 35-8 Domperidone... 27 Gambar 35-9 Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama
15 menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif (telur orak-arik, roti panggang, dan air putih) memberikan efek pengosongan lambung yang lebih cepat pada pasien dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B) dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa administrasi eritromisin sebelumnya... 33
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1... 6
Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2... 16
Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2... 18
Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine... 21
Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton... 25
Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok Penelitian (Mean + SE)... 29
Obat Motilitas Gastrointestinal
Aspirasi merupakan terjadinya inhalasi atau terhirupnya isi lambung atau isi orofaring ke dalam paru-paru. Aspirasi yang terjadi sewaktu anestesi umum terjadi kira-kira pada 1 diantara 8.500 orang dewasa dan 1 diantara 4.400 anak-anak di bawah usia 16 tahun.1 Penelitian yang melibatkan lebih dari 56.000 pasien berusia kurang dari 18 tahun mengidentifikasi adanya insiden aspirasi sebanyak 1 diantara 2.600 prosedur anestesi. Insiden tersebut terjadi pada 1 diantara 4.500 pasien operasi elektif dan 1 diantara 400 operasi emergensi. Peneliti berpendapat bahwa morbiditas di bidang respirasi jarang terjadi dan tidak ada kematian yang berhubungan dengan aspirasi isi lambung pada penelitian kohort tersebut.2 Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa selain operasi emergensi (kebanyakan pasien dengan obstruksi saluran cerna), pasien yang diklasifikasikan ke dalam grade 3 atau lebih berdasarkan American Society of Anesthesiologist memiliki risiko lebih besar untuk mengalami aspirasi, komplikasi paru, dan kematian. Penelitian tersebut menekankan bahwa sekitar sepertiga dari kasus aspirasi terjadi saat dilakukannya laringoskopi dan intubasi, sepertiga saat ekstubasi, dan sepertiga lainnya diyakini terjadi saat operasi terjadi.3
Faktor yang berhubungan dengan komplikasi pulmoner saat terjadinya aspirasi yakni volume dan tingkat keasaman isi lambung yang teraspirasi. Obat-obatan yang meningkatkan pH isi lambung (antasida) dan yang menurunkan volume isi lambung (obat prokinetik) berperan dalam dalam menurunkan derajat kerusakan akibat aspirasi isi lambung. Rekomendasi dari American Society of Anesthesiologist Task Force Fasting juga dapat menurunkan risiko terjadinya aspirasi pulmoner.4
Antasida Oral
Antasida merupakan obat yang dapat menetralkan dengan menghilangkan ion hidrogen pada isi lambung atau menurunkan sekresi hidrogen klorida di lambung. Antasida oral telah digunakan selama beratus tahun. Pada praktik saat ini, antasida oral yang sering digunakan yaitu garam aluminium, kalsium, dan magnesium. Ion hidrogen dalam asam lambung bereaksi dengan basa membentuk
senyawa stabil. Dengan dikonsumsinya ion hidrogen, pH lambung akan meningkat. Contoh yang paling sering ditemukan adalah sodium bikarbonat, NaHCO3, yang mana dalam lambung akan bereaksi dengan HCl untuk memproduksi NaCl, H2O, dan CO2.4
Meningkatnya pH lambung akan meredakan gejala gastritis, namun bila pH lambung terlalu tinggi pencernaan makanan akan terhambat, karena pH asam diperlukan untuk pemecahan makanan. Selain itu, peningkatan pH cairan lambung hingga > 5 akan menyebabkan inaktivasi pepsin dan produksi kandung empedu. Netralisasi pH cairan lambung meningkatkan motilitas lambung melalui aktivasi gastrin dan meningkatkan pergerakan sfingter esofagus bagian bawah melalui mekanisme yang bergantung dengan aktivitas gastrin.
NaHCO3 menyebabkan aksi antasida yang cepat dan segera sehingga pH lambung meningkat hingga ke level yang menyebabkan pH lambung netral, yang akan menyebabkan terjadinya rebound asam. Pasien dengan hipertensi atau penyakit jantung mungkin tidak akan toleran dengan peningkatan sodium yang berhubungan dengan penggunaan antasida secara kronis.
Magnesium hidroksida juga menyebabkan terjadinya netralisasi asam lambung dengan segera namun tidak menyebabkan terjadinya rebound asam yang signifikan. Berkebalikan dengan aluminium hidroksida, efek laksatif yang menonjol merupakan efek dari magnesium hidroksida. Absorbsi sistemik magnesium kemungkinan dapat menyebabkan gangguan neurologis, neuromuskular, dan kardiovaskular pada pasien dengan gagal ginjal. Gagal ginjal juga dapat menyebabkan terjadinya alkalosis metabolik pada beberapa pasien.3
Kalsium karbonat juga dapat menyebabkan alkalosis metabolik pada pengguna kronis. Konsentrasi kalsium dalam plasma meningkat perlahan. Hiperkalemia simtomatis dapat terjadi pada pasien dengan penyakit ginjal. Administrasi kalsium karbonat yang mengandung antasida dapat menyebabkan terjadinya hipofosfatemia. Meskipun dalam jumlah sedikit, kalsium karbonat yang mengandung antasida tersebut dapat menyebabkan hipersekresi ion hidrogen (rebound asam).6 Rasa pahit dan sepat merupakan salah satu tambahan kekurangan yang dimiliki kalsium karbonat. Pelepasan CO2 di lambung menyebabkan flatus. Konstipasi dapat diminimalisir dengan kombinasi
magnesium oksida dan kalsium karbonat. Kejadian apendisitis dikatakan terjadi akibat impaksi fecalith kalsium karbonat.
Aluminium hidroksida sebenarnya merupakan gabungan antara aluminium hidroksida, aluminiun oksida, dan beberapa karbondioksida pekat yang menjadi karbonat. Absorbsi aluminium secara sistemik jarang terjadi, namun pada pasien dengan penyakit ginjal, konsentrasi aluminium di plasma dan jaringan bisa sangat berlebih.7 Ensefalopati pada pasien hemodialisis ditemukan disertai dengan intoksikasi aluminium terutama pada pasien yang meminum larutan mengandung sitrat.8 Senyawa aluminium, berbeda dengan antasida lainnya menyebabkan waktu pengosongan lambung menjadi melambat dan menyebabkan konstipasi. Efek tersebut, selain menimbulkan sensasi tidak nyaman juga mempengaruhi kepatuhan pasien dalam berobat.
Kegagalan yang sering ditimbulkan oleh antasida untuk meningkatkan pH cairan lambung merefleksikan tidak adekuatnya dosis standar antasida bercampur dengan isi lambung atau volume cairan lambung yang terlalu besar untuk menetralisir ion hidrogen dalam lambung.9 Pneumonitis yang berhubungan dengan perubahan fisiologis dan histologis pada paru-paru kemungkinan disebabkan oleh respon tubuh terhadap benda asing saat menginhalasi partikel-partikel antasida.
Antasida nonpartikuler (jernih) seperti sodium sitrat lebih jarang menimbulkan respon terhadap benda asing jika teraspirasi, antasida jenis ini juga tercampur lebih merata dibandingkan dengan antasida partikuler.9,10 Selain itu, onset sodium sitrat dalam menimbulkan efeknya juga lebih cepat dibandinhkan dengan antasida partikuler yang membutuhkan waktu lebih lama untuk bisa tercampur sempurna dengan isi lambung. Sodium sitrat yang diadministrasikan 15-30 menit sebelum induksi anestesi dengan dosis 15 hingga 30 mL dari 0.3 mol per liter efektif untuk menaikkan pH cairan lambung pada pasien hamil dan tidak hamil.11
Komplikasi Terapi Antasida
Peningkatan pH urin dan lambung akibat penggunaan antasida dikatakan berhubungan dengan terjadinya efek yang tidak diinginkan. Alkalinisasi kronis pada isi lambung menyebabkan pertumbuhan bakteri di usus dua belas jari dan
usus halus.12 Alkalinisasi urin bisa menjadi faktor predisposisi infeksi saluran kemih, dan bila hal tersebut terjadi kronis dapat menyebabkan urolithiasis. Peningkatan pH urin dapat bertahan hingga lebih dari 24 jam setelah administasi antasid sehingga dapat mempengaruhi eliminasi obat pada ginjal.
Rebound asam merupakan efek samping unik yang diakibatkan oleh kalsium antasida. Respon ini memiliki karakteristik berupa peningkatan sekresi asam lambung yang signifikan yang terjadi beberapa jam pasca netralisasi asam lambung. Masih belum jelas apakah rebound asam yang terjadi berhubungan dengan penggunaan kalsium karbonat secara kronis.
Milk-alkali syndrom merupakan sindrom yang ditandai dengan adanya
hiperkalsemia, peningkatan BUN dan konsentrasi kreatinin plasma, serta alkalosis sistemik, yang ditandai dengan plasma pH yang di atas normal. Konsentrasi plasma kalsium fosfat biasanya meningkat. Kemungkinan terdapat terdapat penurunan yang signifikan pada fungsi ginjal dengan adanya kalsifikasi parenkim ginjal. Sindrom ini biasanya berhubungan dengan konsumsi kalsium karbonat dalam jumlah besar disertai konsumsi lebih dari 1 liter susu setiap hari.
Deplesi fosfor dapat terjadi pada pasien yang mengkonsumsi garam aluminium dalam dosis tinggi karena garam aluminium mengikat ion fosfat dalam saluran cerna sehingga menghambat absorbsi fosfor. Efek ini sebenarnya dapat bermanfaat pada pasien dengan gangguan ginjal, karena dapat menurunkan kosentrasi fosfat dalam plasma, namun sayangnya pasien dengan penyakit ginjal kronis merupakan kelompok yang berisiko untuk mengalami keracunan aluminium. Pasien dengan hipofosfatemia dapat mengalami anoreksia, lemahnya otot skeletal, dan malaise. Osteomalasia, osteoporosis, dan fraktur dapat terjadi. Oleh karena itu apabila kita mengadministrasikan antasida yang mengandung aluminium secara kronis kepada pasien dengan osteomalasia atau osteoporosis pemberian suplemen fosfat dapat dipertimbangkan.
Interaksi Obat
Alkalinisasi lambung meningkatkan pengosongan lambung, menyebabkan distribusi obat ke usus halus menjadi lebih cepat. Hal ini memfasilitasi absorbsi obat yang biasanya susah diabsorbsi atau dapat mempersingkat waktu absorbsi bergantung pada lokasi saluran cerna tempat terjadinya absorbsi. Terdapat banyak
obat yang absorbsinya dipercepat oleh antasida.13 Laju absorbsi salisilat, indometasin, dan naproxen meningkat ketika pH lambung meningkat. Aluminium hidroksida mempercepat absorbsi dan meningkatkan biovailibilitas diazepam melalui mekanisme yang belum diketahui. Sebaliknya, bioavailibitas beberapa obat ditemukan berkurang karena membentuk kompleks dengan antasida. Sebagai contoh, antasida menurunkan bioavalibilitas cimetidine yang dikonsumsi secara oral sebanyak 15%.14 Antasida yang mengandung aluminium atau kalsium dan magnesium berinteraksi dengan absorbsi tetrasiklin dan juga digoksin pada saluran cerna. Oleh karena itu penting untuk mengetahui karakteristik psikokimiawi masing-masing obat untuk memprediksi efek dari perubahan pH cairan lambung terhadap absorbsi masing-masing obat.
Antagonis Reseptor Histamin
Histamin menginduksi kontraksi otot polos pada saluran nafas, meningkatkan sekresi asam lambung, dan menstimulasi pelepasan neurotransmitter di susunan saraf pusat (SSP) melalui 3 subtipe reseptor yakni H1, H2, dan H3. Baru-baru ini subtipe terbaru berhasil ditemukan yakni reseptor H4 yang berperan dalam pengembangan berbagai obat untuk menghambat kerjanya.16-18
Berdasarkan responnya terhadap histamin, obat diklasifikasikan menjadi antagonis reseptor H1, H2, H3, dan H4. Antagonis reseptor histamin berikatan dengan reseptor di efektor membran sel tanpa mengaktivasi reseptor tersebut. Antagonis reseptor histamin memiliki interaksi kompetitif dan reversibel. Penting untuk mengetahui bahwa antagonis reseptor histamin tidak menghambat pelepasan histamin, namun menempel dengan reseptor dan mencegah respons yang diperantarai histamin.
Modulator reseptor H3 dan H4 tidak memainkan peran pada praktik anestesi dan tidak akan dijelaskan secara mendetail. Aktivasi reseptor H3 menghambat sintesis dan pelepasan histamin dari dari neuron di sistem saraf pusat, oleh karena itu mereka berperan sebagai autoreseptor presinaptik. Reseptor H4 diekspresikan pada sel tiang, sel dendrit, basofil, dan limfosit T. Aktivasi reseptor H4 menginduksi kemotaksis pada sel-sel imun.17
Antagonis Reseptor H1
Antagonis reseptor H1 memiliki karakteristik sebagai reseptir antagonis generasi pertama dan generasi kedua19-20 obat generasi pertama cenderung relatif nonsedatif (Tabel 35-1), antagonis reseptor H1 sangat selektif terhadap reseptor H1, dan memiliki sedikit efek terhadap reseptor H2, H3, dan H4. Generasi pertama antagonis reseptor H1 juga dapat mengaktivasi muskarinik, kolinergik, dan 5-hidroksitriptamin (serotonin), atau reseptor alfa adrenergik dimana beberapa antagonis generasi kedua juga memiliki beberapa karakteristik ini. Sifat selektif yang dimiliki oleh antagonis reseptor H1 generasi pertama dapat menurunkan efek toksisitas terhadap SSP. Meningkatnya pemahaman terhadap farmakologik molekuler obat ini menyebabkan obat ini lebih sesuai disebut sebagai invers agonis dibandingkan antagonis reseptor H1.19 Antagonis reseptor H1 memiliki mekanisme kerja sebagai invers agonis yang berikatan dan menstabilisasi bentuk inaktif dari reseptor H1, menyebabkan pergeseran equilibrium dari fase inaktif.
Gambar 35-1. Antagonis reseptor H1 generasi pertama dan generasi kedua
Farmakokinetik
Antagonis reseptor H1 sangat mudah diabsorbsi melalui jalur administrasi oral dan biasanya mencapai puncak konsentrasinya di plasma dalam 2 jam (Tabel 35-1). 19-20 Kebanyakan obat jenis ini sangat mudah berikatan dengan protein dengan
rentang berkisar antara 78% hingga 99%. Mayoritas antagonis reseptor H1 terbaru tidak terakumulasi di jaringan. Yang menarik, terdapat sedikit takifilaksis yang ditemukan dalam penggunaannya. Sebagian besar antagonis reseptor H1 dimetabolisme oleh sistem oksidase hepatik mikrosomal. Konsentrasi plasma relatif rendah setelah dosis oral tunggal, yang mengindikasikan adanya ekstraksi
first pass hepatic. Waktu paruh obat ini berbeda-beda. Sebagai contoh, waktu
paruh chlorpheniramine adalah >24 jam sedangkan untuk acrivastine kurang lebih 2 jam (Tabel 35-1).19-20 Acrivastine dieksresikan hampir tidak berubah bentuknya melalui urin, seperti cetirizine yakni bentuk metabolit aktif dari hydroxyzine.
Tabel 35-1 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H1 Puncak konsentrasi plasma (jam) Waktu Paruh Eliminasi (jam) Laju Klirens (mL/kg/min) Antagonis reseptor generasi pertama Chlorpheniramine 2,8 27,9 1,8 Dipenhyframine 1,7 9,2 23,3 Hydroxyzine 2,1 20,0 98 Antagonis reseptor generasi kedua Loratadine 1,0 11,0 202 Acrivastine 0,85-1,4 1,4-2,1 4,56 Azelastine 5,3 22 8,5
Sumber : Simons FE, Simons KJ. The pharmacology and use of H1-receptorantagonist drugs. N
Engl J Med. 1994;330(23):1663–1670.
Penggunaan Klinis
Antagonis reseptor H1 merupakan yang paling banyak digunakan dari semua medikasi.19 Antagonis reseptor H1 mencegah dan meredakan gejala alergi pada rhinokonjungtivitis (bersin, gatal pada hidung dan mata, rhinorrea, mata berair, eritema konjungtiva), namun kurang efektif untuk untuk mengatasi kongesti nasal yang disebabkan oleh reaksi alergi tipe lambat. Berkebalikan dengan kegunaannya dalam mengatasi alergi, antagonis reseptor H1 memberikan sedikit manfaat untuk mengatasi infeksi saluran napas atas (ISPA) dan tidak memiliki manfaat sama sekali untuk otitis media. Berdasarkan jenis dan dosis antagonis reseptor H1 yang dipilih, premedikasi dapat mencegah terjadinya bronkospasme yang disebabkan
oleh berbagai stimuli (histamin, aktivitas, dan cuaca kering dan dingin). Fokus perhatian mengenai drying of secretion pada pasien asma belum dapat dibuktikan. Pada pasien dengan urtikaria kronis, antagonis reseptor H1 mampu mengobati pruritus dan mengurangi jumlah, ukuran, dan durasi dari lesi urtikaria. Pada beberapa pasien dengan urtikaria refrakter pengobatan saat ini dengan antagonis reseptor H2 (cimetidine, ranitidine) dapat mengatasi gejala pruritus. Sebagai tambahan, obat ini juga memberikan efek langsung terhadap reseptor H2 dimana sebanyak 10-15% reseptor histamin pada vaskulatur efek ini kemungkinan disebabkan oleh kemampuan beberapa antagonis reseptor H2 dalam menghambat metabolisme antagonis reseptor H1 melalui sistem hepatik sitokrom P450 yang akan menyebabkan meningkatnya konsentrasi antagonis reseptor H1di plasma dan jaringan. Generasi kedua antagonis reseptor H1 (cetirizine, fexofenadine, loratadine, desloratadine, azelastine) merupakan pengganti obat generasi pertama (dipenhydramine, chlorpheniramine, cyproheptadine) untuk pengobatab alergi rhinokonjungtivitis dan urtikaria kronis. Harga yang mahal tentunya sebanding dengan manfaat lebih baik dan risiko lebih kecil yang ditawarkan (contohnya: efek samping pada SSP yang lebih kecil). Sebagai contoh, H1 reseptor antagonis generasi pertama memiliki efek sedatif yang berakibat pada waktu reaksi yang lebih lambat.
Dipenhydramine diresepkan untuk memberikan efek sedatif, antipruritik, dan sebagai antiemetik. Ketika diadministrasikan sebagai obat tunggal dipenhydramine biasanya menstimulasi ventilasi dengan memperkuat interaksi antara ventilasi hipoksia dan hiperkarbia. Ketika dipenhydramine diadministrasikan berupa kombinasi dengan opioid sistemik atau neural untuk mengontrol rasa mual dan pruritus, terdapat risiko terjadinya depresi ventilasi. Namun, dipenhydramine bekerja berkebalikan terhadap beberapa opioid yang menyebabkan respon ventilasi terhadap CO2 dan tidak mengeksaserbasi depresi akibat opioid berupa respon ventilasi hipoksia selama terjadinya hiperkarbia.22
Distribusi reseptor histamin yang luas di miokardium dan vaskuler koroner merupakan faktor predisposisi terjadinya perubahan kardioregulatori jantung selama terjadi pelepasan histamin dimana hal ini merupakan karakteristik reaksi hipersensitivitas tipe 1 (anafilaktik). Penggunaan antihistamin untuk pengobatan
akut reaksi anafilaktik ditujukan untuk menghambat vasodilatasi dan instabilitas hemodinamik lebih lanjut akibat histamin, dan juga menurunkan respon respirasi dan komplikasi sistemik lainnya. Oleh karena itu, administrasi antagonis reseptor H1 dan epinefrin diindikasikan untuk penatalaksanaan anafikaksis akut. Antagonis reseptor H1 juga bermanfaat sebagai pengobatan tambahan untuk pruritus, urtikaria, dan angioedema. Obat ini juga bisa digunakan sebagai profilaksis untuk reaksi anafilaktoid dan penggunaan kontras. Generasi kedua antagonis reseptor H1 seperti terfenadine, fexofenadine, dan astemizole memiliki kelarutan yang rendah dalam air dan tidak seperti obat generasi pertama obat generasi kedua ini tidak memiliki sediaan parenteral. Penambahan antagonis reseptor H2 dengan antagonis reseptor H1 dalam penatalaksanaan anafilaksis mempercepat dalam mengobati gejala. Fokus terhadap adanya kemungkinan melemahnya efek obat akibat H2 meningkat pada inotropik dan kronotropik. Oleh karena itu pembatasan mekanisme kompensasi kardioeksitatori potensial tidak signifikan secara klinis.23
Dimenhydrinate merupakan antagonis reseptor H1 yang merupakan garam theoclate dari diphenhydramine. Dimenhydrinate telah umum digunakan untuk mengobati mabuk perjalanan dan juga untuk mengatasi mual dan muntah pasca operasi. Masih menjadi spekulasi apakah efikasi dimenhydrinate dalam mengatasi mabuk perjalanan dan penyakit telinga bagian dalam diakibatkan oleh inhibisi terhadap fungsi integratif nukelus vestibular dengan menurunkan input vestibular dan visual. Manipulasi otot ekstraokular pada operasi strabismus dapat memicu terjadinya refleks okuloemetik yang mirip dengan refleks okulokardiak. Jika lengkung aferen refleks ini juga bergantung pada integritas aparatus nukleus vestibular, maka dimenhydrinate mampu melemahkan atau memblok refleks ini sehingga mual dan muntah pasca operasi. Administrasi dimenhydrinate sebanyak 0,5 mg/kg secara intravena, secara signifikan meningkatkan insiden muntab pasca operasi strabismus dan tidak berhubungan dengan sedasi yang lebih lama.35 Dibandingkan dengan antagonis serotonin, dimenhydrinate merupakan antiemetik yang murah.
Efek Samping
Generasi pertama antagonis reseptor H1 seringkali menimbulkan efek samping yang tidak diinginkan pada SSP seperti adanya somnolen, penurunan
kesadaran, menurunnya waktu reaksi, dan gangguan fungsi kognitif. Karena terdapat reaksi silang dengan reseptor muskarinik, efek seperti mulut kering, pandangan kabur, retensi urin, dan impotensi dapat ditemukan. Takikardia, pemanjangan interval QT pada EKG, blok jantung, aritmia jantung dapat ditemukan. Generasi pertama antagonis reseptor H1 masih sering diresepkan karena efektif dan harganya murah. Penggunaan obat jenis ini sebelum tidur kadang direkomendasikan karena obat yang menyebabkan somnolen tidak masalah bila digunakan waktu malam hari. Oleh karena itu mengapa antagonis reseptor H1 banyak dibeli tanpa resep sebagai obat tidur.
Generasi kedua antagonis H1 tidak terlalu memberikan efek samping pada SSP seperti somnolen selama dosis tidak melebihi dosis yang direkomendasikan. Peningkatan efek diazepam atau alkohol tidak disebabkan oleh obat generasi kedua. Fexofenadine merupakan bentuk metabolit terfenadine, tidak memberikan efek pemanjangan interval QT pada EKG walaupun dalam dosis besar. Pasien dengan disfungsi hepar, gangguan jantung yang berhubungan dengan pemanjangan interval QT, gangguan metabolik seperti hipokalemia atau hipomagnesemia bisa lebih berisiko untuk mengalami efek samping kardiovaskular akibat obat antagonis reseptor H1. Kebanyakan generasi kedua antagonis reseptor H1 tidak dapat dieliminasi dengan hemodialisis.
Intoksikasi antihistamin mirip dengan keracunan antikolinergik dan bisa berkaitan dengan kejang dan gangguan konduksi jantung yang mirip dengan overdosis obat antidepresi golongan trisiklik. Obat antihistamin non sedatif (terfenadine, astemizole) dapat menyebabkan pemanjangan interval QT dan takikardia ventrikular atipikal (Torsades de pointes) apabila diberikan dalam dosis berlebih ataupun apabila diadministrasikan bersamaan dengan antibiotik golongan macrolide atau obat lain yang berhubungan dengan eliminasi obat tersebut. Obat jenis ini telah ditarik dari pasaran pada tahun 1999.
Antagonis Reseptor H2
Cimetidine, ranitidine, famotidine, dan nizatidine merupakan antagonis reseptor H2 yang menyebabkan inhibisi selektif dan reversibel dari reseptor H2 yang memediasi sekresi ion hidrogen pada sel parietal di lambung (Gambar 35-3).26 Hubungan antara hipersekresi cairan lambung yang memiliki ion hidrogen
dalam konsentrasi tinggi dan ulkus peptikum meingkatkan nilai potensial obat yang secara selektif menghambat respon ini. Walaupun reseptor H2 ada di seluruh tubuh, inhibisi pengikatan histamin pada reseptor di sel parietal lambung merupakan efek utama dari antagonis reseptor H2.
Gambar 35-2. Perpindahan ion melalui sel parietal
Mekanisme Kerja
Reseptor histamin pada membran basolateral di sel parietal yang mensekresikan asam lambung tidak dapat dihambat oleh antagonis H1 tipe konvensional. Fungsi reseptor H2 dalam melepas histamin dari mast cell dan juga sel lainnya yang mengaktivasi adenilat siklase, meningkatkan konsentrasi cyclic adenosine monophosphate (cAMP) di intrasel. Peningkatan konsentrasi cAMP mengaktivasi pompa proton pada sel parietal lambung (enzim yang didesain sebagai hidrogen-potasium-ATPase) untuk mensekresi ion hidrogen melalui gradien konsentrasi yang besar untuk pertukaran ion potasium.26 Antagonis reseptor H2 secara kompetitif dan selektif menghambat ikatan histamin pada reseptor H2, oleh karena itu penurunan konsentrasi cAMP intrasel dan sekresi ion hidrogen oleh sel parietal.
Gambar 35-3. Antagonis reseptor H2
Potensial relatif dari antagonis reseptor H2 untuk melakukan inhibisi terhadap sekresi ion hidrogen lambung bervariasi dari 20 hingga 50 kali lipat, dimana cimetidine memiliki potensial terendah dan famitidine memiliki potensial tertinggi (Tabel 35-2).26 Durasi inhibisi bervariasi dari sekitar 6 jam untuk cimetidine dan 10 jam untuk ranitidine, famotidine, dan nizatidine. Dari keempat antagonis reseptor H2 tidak ada yang menghasilkan efek konsisten pada fungsi sfingter esofagus bawah ataupun terhadap laju pengosongan lambung. Penghentian penggunaan antagonis reseptor H2 yang telah digunakan secara kronis akan menyebabkan terjadinya rebound hipersekresi asam lambung.
Farmakokinetik
Absorbsi cimetidine, ranitidine, dan famotidine berlangsung cepat setelah absorbsi oral. Walaupun melalui metabolisme pertama di hepar bioavailibitas obat ini masih sekitar 50% (Tabel 35-2).26 Nizatidine tidak mengalami metabolisme pertama di hati yang terlalu signifikan oleh karena itu bioavalibilitasnya mampu mencapai 100%. Waktu rata-rata untuk mencapai puncak konsentrasi plasma untuk keempat jenis antagonis reseptor H2 berkisar antara 1 hingga 3 jam setelah administrasi oral. Karena distribusi volume untuk keempat obat tersebut melebihi total kandungan air dalam tubuh, beberapa obat berikatan dengan protein yakni sekitar 13-35% (Tabel 35-2).26
Cimetidine merupakan yang distribusinya paling besar di organ, namun tidak di lemak. Sekitar 70% dari total cimetidine di dalam tubuh ditemukan di otot-otot skeletal. Distribusinya tidak berubah oleh karena penyakit ginjal, namun meningkat akibat penyakit hati berat dan juga dapat berubah akibat perubahan pada tekanan darah sistemik dan curah jantung. Keempat obat tersebut terdapat dalam air susu ibu dan dapat melewati plasenta dan lapisan sawar darah otak. Keberadaan cimetidine pada likuor cerebrospinal (LCS) meningkat pada pasien dengan penyakit hepatik berat. Dosis cimetidine mungkin harus diturunkan untuk menghindari adanya penurunan kondisi mental pada pasien dengan penyakit hepar berat. Distribusi cimetidine juga menurun sebanyak 40% pada pasien usia tua, hal tersebut kemungkinan diakibatkan oleh massa otot skeletal yang berkurang akibat penuaan.
Walaupun terdapat variasi dalam klirens dan eliminasi waktu paruh antagonis reseptor H2, waktu paruhnya pasca eliminasi berkisar antara 1,5 hingga 4 jam (Tabel 35-2).26 Eliminasi keempat obat tersebut terjadi melalui kombinasi metabolisme hepatik, filtrasi glomerular, dan sekresi via tubulus ginjal. Metabolisme hepatik merupakan prinsip mekanisme untuk pembersihan cimetidine, ranitidine, dan famotidine yang dikonsumsi secara oral dari plasma. Sedangkan ekskresi via ginjal merupakan jalur pembersihan nizatidine yang diadministrasikan secara oral dari plasma. Hepar mampu memetabolisme sekitar 25%-40% nizatidine yang diadministrasikan via injeksi. Hanya nizatidine yang memiliki bentuk metabolit aktif (N-2-monodesmethyl-nizatidine) dan masih memiliki 60% efek dari obat induknya. Metabolisme hepatik dari cimetidine terjadi secara primer melalui konversi salah satu rantai menjadi thioether atau sulfoksida dan bentuk inaktif ini dikeluarkan melalui urin dalam bentuk 5-hidroksimetil dan atau metabolit sulfoksida. Klirens keempat antagonis reseptor H2 tersebut di ginjal lebih banyak dua hingga tiga kali lipat dibandingkan dengan klirens kreatinin, seperti yang terlihat pada sekresi tubulus ginjal secara ekstensif. Adanya kondisi gagal ginjal menyebabkan peningkatan waktu paruh keempat obat tersebut, dengan efek terbesar dimiliki oleh nizatidine dan famotidine. Penurunan dosis keempat obat ini direkomendasikan bagi pasien dengan disfungsi ginjal. Dosis antagonis reseptor H2 juga hendaknya diturunkan pada pasien dengan luka
bakar akut. Hanya sekitar 10% hingga 20% dari total kandungan cimetidine dan ranitidine dalam tubuh yang dapat dieksresikan melalui hemodialisis.
Disfungsi hepatik juga terlihat tidak signifikan merubah farmakokinetik dari antagonis reseptor H2. Faktor usia yang lebih tua harus dipertimbangkan untuk menentukan dosis. Sebagai contoh klirens cimetidine menurun hingga 75% pada pasien yang berusia 20 hingga 70 tahun. Dan terdapat penurunan distribusi cimetidine sebanyak 40% pada pasien usia tua. Eliminasi cimetidine dan ranitidine bisa meningkat sebanyak dua kali lipat pada pasien usia tua.
Penggunaan Klinis
Antagonis reseptor H2 mayoritas digunakan untuk pengobatan ulkus duodenum yang berkaitan dengan hipersekresi ion hidrogen lambung. Saat preoperatif antagonis reseptor H2 diadministrasikan dengan tujuan sebagai kemoprofilaksis untuk meningkatkan pH cairan lambung sebelum induksi anestesi. Namun, berdasarkan guideline praktik klinis preoperatif dari American Society of Anesthesiologist, puasa dan penggunaan obat untuk menurunkan risiko terjadinya aspirasi pulmoner dikatakan bahwa penggunaan rutin obat-obatan preoperatif untuk menghambat sekresi asam lambung untuk mengurangi risiko aspirasi pulmoner tidak direkomendasikan pada pasien yang memang tidak memiliki risiko untu terjadinya aspirasi pulmoner. Walaupun ada indikasi, antagonis reseptor H2 telah dinyatakan sebagai obat yang bermafaat saat preoperatif untuk mengurangi risiko pneumonitis asam bila terjadi inhalasi isi lambung saat periode preoperatif. Salah satu pendekatan yang dilakukan adalah dengan mengadministrasikan cimetidine sebanyak 300 mg secara oral (3-4mg/kg) saat 1,5 hingga 2 jam sebelum induksi anestesi dengan atau tanpa dosis yang sama semalam sebelumnya. Famotidine yang diberikan pada malam hari sebelum operasi dan pagi hari sebelum operasi atau hanya pagi hari sebelum operasi sama efektifnya dalam menurunkan pH lambung pada pasien rawat inap dan rawat jalan, tidak ada perbedaan antara famotidine dengan dosis 20 mg ataupun 40 mg.
Antagonis reseptor H2 juga dapat menurunkan volume lambung.27 Sayangnya, antagonis reseptor H2 berkebalikan dengan antasida, tidak memiliki pengaruh terhadap pH cairan lambung yang telah berada dalam lambung. Cimetidine dapat melewati plasenta namun tidak menimbulkan efek samping
yang tidak diinginkan pada janin apabila diadministrasikan sebelum operasi sesar. Antagonis reseptor H2 lainnya memiliki profil yang mirip dengan cimetidine dalam kaitannya dengan transfer ke plasenta.28
Persiapan preoperatif pada pasien dengan riwayat alergi atau pasien yang akan menjalanj prosedur dengan kemungkinan mengalami reaksi alergj yang tinggi (penggunaan kontras dalam pemeriksaan radiologi) bisa diberikan profilaksis oral berupa antagonis reseptor H1 (dypenhidramine, 0.5 hingga 1.0 mg/kg) dan antagonis reseptor H2 (cimetidine 4g/kg) setiap 6 jam selama 12 hingga 24 jam sebelum tindakan dilakukan. Pemberian kortikosteroid sebaiknya dilakukan 24 jam sebelum pemberian regimen ini. Adanya reaksi alergi yang membahayakan nyawa setelah pemberian cimetidine secara intravena menggambarkan adanya efek kumulatif dari administasi epinefrin sebelumnya yang terjadi akibat waktu sirkulasi yang memanjang.29,30 Faktanya, obat-obatan tersebut dapat memperberat terjadinya bronkospasme akibat timbulnya efek histamin yang tidak diinginkan secara tiba-tiba dari reseptor H1 pada otot-otot polos bronkus. Risiko terjadinya hipotensi juga menjadi salah satu pertimbangan diberikannya cimetidine secara injeksi. Selain itu, aktivitas reseptor H2 dapat memberikan efek yang diinginkan selama terjadinya reaksi alergi termasuk meningkatkan kontraktilitas otot miokardium dan vasodilatasi arteri koroner.
Obat yang menginduksi pelepasan histamin yang diadministrasikan setelah obat-obatan injeksi cepat seperti morphine, atracurium, mivacurium, protamine tidak bisa dicegah dengan pemberian premedikasi berupa kombinasi H1 reseptor antagonis dan H2 reseptor antagonis. Menurunnya tekanan darah sistemik terjadi akibat respon yang lemah terhadap obat penginduksi pelepasan histamin, menegaskan bahwa reseptor histamin dengan obat antagonis spesifik melemahkan efeknya pada kardiovaskular setelah pelepasan histamin.32 Premedikasi dengan antagonis reseptor H1 (dipenhydramine) atau hanya dengan antagonis reseptor H2 (cimetidine) tidak efektif dalam mencegah efek histamin terhadap kardiovaskular yang dilepas sebagai respon dari administasi obat, menekankan peran dari reseptor H1 dan H2 terhadap respon tersebut. Pada faktanya, obat yang menginduksi pelepasan histamin dapat menimbulkan efek lebih parah pada pasien yang hanya diberikan obat antagonis reseptor H2.
Tabel 35-2 Farmakokinetik Antagonis Reseptor H2
Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine
Potensi 1 4-10 20-50 4-10
EC50 (µg/mL)a 250-500 60-165 10-13 154-180
Bioavailibilitas 60 50 43 98
Puncak konsentrasi plasma (jam)
1-2 1-3 1,0-3,5 1-3
Volume distribusi (L/kg) 0,8-1,2 1,2-1,9 1,1-1,4 1,2=1,6
Ikatan protein plasma (%) 13-26 15 16 26-35
Likuor serebrospinal: plasma 0,18 0,06-0,17 0,05-0,09 Tidak diketahui Klirens (mL/menit) 450-650 568-709 417-483 667-850 Klirens hepatik (%) Oral 60 73 50-80 22 Intravena 25-40 30 25-30 25 Klirens ginjal (%) Oral 40 27 25-30 57-65 Intravena 50-80 50 65-80 75
Waktu paruh eliminasi (jam)
1,5-2,3 1,6-2,4 2,5-4 1,1-1,6
Penurunan dosis pada disfungsi renal
Yes Yes Yes Yes
Disfungsi hepatik No No No No
Mengganggu metabolime obat lain melalui enzim sitokrom P450
Yes Minimal No No
aEC
50 menyatakan konsentrasi obat dalam plasma yang dibutuhkan untuk menghambat sekresi ion hidrogen yang distimulasi pentagastrin sebanyak 50%
Sumber : Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.
Efek Samping
Efek samping yang ditimbulkan oleh keempat jenis obat antagonis reseptor H2 cenderung rendah (Tabel 35-3). Risiko terjadinya efek samping akibat penggunaan antagonis reseptor H2 meningkat dengan adanya penyakit medis multipel, disfungsi hepar atau renal, dan usia lanjut. Efek samping yang umum ditemui yakni diare, nyeri kepala, fatigue, dan nyeri otot skeletal. Efek samping yang terjadi memiliki prevalensi >1% termasuk kebingungan mental, rasa berputar, somnolen, ginekomastia, galaktorea, trombositopenia, peningkatan level enzim hati pada plasma, gejala demam, bradikardia, takikardia, dan aritmia jantung. Respon pada jantung berkaitan dengan blokade reseptor H2 pada jantung. Kebingungan mental pada pasien yang diberikan cimetidine bisa terjadi lebih
berat pada pasien yang memiliki disfungsi hepar atau renal. Perubahan status mental biasanya terjadi pada pasien tua dan cenderung berhubungan dengan cimetidine dosis tinggi yang diadministrasikan melalui injeksi, seringkali pada pasien yang dirawat di ruang intensif. Kebanyakan pasien mengalami perbaikan status mental dalam 24-48 jam setelah pemberian cimetidine dihentikan. Ranitidine dan famotidine juga dapat melewati sawar darah otak dan dikatakan dapat menyebabkan kebingungan mental.33 Kebingungan mental jarang ditemukan pada pasien rawat jalan yang mendapat terapi antagonis reseptor H2 secara kronis.
Cimetidine dan ranitidine meningkatkan konsentrasi prolaktin di dalam plasma yang menyebabkan galaktorea pada wanita dan ginekomastia pada pria. Famotidine dan nizatidine tidak menyebabkan level prolaktin dalam plasma. Cimetidine, tapi tidak antagonis reseptor H2 lainnya menghambat ikatan antara dihidrotestoterone dengab reseptor androgen. Oleh karena itu impoten dan penurunan libido dapat terjadi pada laki-laki yang mendapat terapi cimetidine dosis tinggi secara kronis.
Efek samping antagonis reseptor H2 yang tidak diinginkan terhadap fungsi hepar ditunjukkan oleh peningkatan enzim aminotransaminase yang terjadi secara reversibel, kebanyakan terjadi pada pasien yang mendapat antagonis reseptor H2 dalam dosis tinggi secara intravena. Antagonis reseptor H2 tidak mempengaruhi aliran darah hepatik secara signifikan.
Aritmia jantung (sinus bradikardi, henti irama sinus, henti sinus dengan irama idioventrikuler, AV blok komplit) ditemukan pada pasien setelah administrasi antagonis reseptor H2 secara oral maupun injeksi.34 Kebanyakan aritmia terjadi setelah pemberian obat secara kronis. Terdapat sedikit penjelasan mengenai pemanjangan interval QT dan henti jantung yang fatal akibat pemberian famotidine.35 Efek terhadap jantung pada stimulasi reseptor H
2 mirip dengan stimulasi terhadap B1 yang dimediasi cAMP. Hal ini menjelaskan mengapa blokade terhadap reseptor H2 bisa menyebabkan bradikardia. Selain itu, blokade terhadap reseptor H2 dapat menimbulkan efek reseptor H1, termasuk efek dromotropik negatif. Bradikardi dan hipotensi berhubungan dengan pemberian obat ini secara injeksi, seringkali pada pasien tua atau dengan kondisi kritis.36
Mekanisme terjadinya hipotensi terjadi melalui vasodilatasi perifer. Pemberian obat ini melalui injeksi selama 15 hingga 30 menit merupakan pilihan yang bijaksana untuk dilakukan.
Tabel 35-3 Efek Samping Antagonis Reseptor H2 Efek Samping Antagonis Reseptor H2
Interaksi dengan reseptor H2 di serebral (nyeri kepala, somnolen, kebingungan) Interaksi dengan reseptor H2 di jantung (bradikardi, hipotensi,blok jantung) Hiperprolaktinemia
Pankreatitis akut
Peningkatan kadar transaminase hepatik Dehidrasi alkohol dehidrogenase
Trombositopenia Agranulositosis Nefritis interstitial
Mengganggu metabolime obat lain melalui enzim sitokrom P450
Pemanjangan waktu blokade reseptor H2 dan aklorida pada lambung bisa melemahkan lapisan pelindung lambung dalam melawan bakteri dan memicu terjadinya infeksi sistemik.37,38 Demikian juga dengan infeksi paru akibat inhalasi isi lambung dapat lebih mudah terjadi apabila kemampuan asam lambung dalam melawan bakteri mengalami perubahan. Meskipun supresi asam lambung meningkatkan risiko pneumonia, risiko tersebut cenderung kecil dan biasanya mudah diobati.38 Peningkatan pH cairan lambung yang terjadi berkelanjutan dapat menyebabkan pertumbuhan organisme yang berlebih seperti Candida albicans. Ini merupakan penyebab terjadinya peritonitis Candida pada pasien dengan ulkus peptikum perforasi yang mendapat pengobatan cimetidine. Peningkatan pH lambung yang berlangsung lama juga menyebabkan dibentuknya senyawa nitroso akibat peningkatan jumlah bakteri perubah nitrat.39 Turunan nitroso merupakan mutagen yang poten secara in vitro, namun tidak terdapat bukti ini terjadi secara in vivo dan berhubungan dengan terapi cimetidine secara kronis.
Cimetidine ditemukan mampu memperkuat cell mediated immunity melalui blokade terhadap reseptor H2 pada sel limfosit, namun efek ini tidak ditemukan pada ranitidine dan famotidine.36
Interaksi Obat
Banyak interaksi obat yang diketahui terjadi dengan antagonis reseptor H2, kebanyakan cimetidine dan obat lainnya (Tabel 35-4).26 Interaksi obat biasanya terjadi saat dimulai atau dihentikannya pengobatan dengan obat baru. Pada kasus ini, pengukuran konsentrasi obat dalam plasma atau pengukuran laboratorium terhadap efek yang ditimbulkan (prothrombin time) bisa bermanfaat. Interaksi cimetidine yang diketahui yakni gangguan metabolisme hepatik obat lain karena ikatan cimetidine dengan heme di sistem sitokrom P450 oksidase. Cimetidine memperlambat metabolisme beberapa obat seperti propanolol dan diazepam yang normalnya mengalami ekstraksi tinggid di hepatik.40,41 Melambatnya metabolisme dan eliminasi yang lebih lama berhubungan dengan semakin kuatnya efek farmakologis propanolol dan diazepam yang terjadi dengan terapi cimetidine dalam 24 jam (Gambat 35-4 dan 35-5)41,42. Sebaliknya, benzodiazepine seperti oxazepam dan lorazepam yang mayoritas dieliminasi seluruhnya oleh glukoronidase tidak berubah dengan efek cimetidine terhadap aktivitas enzim P450. Cimetidine juga dapat memperlambat metabolisme lidokain oleh karena itu dapat menyebabkan toksisitas sistemik.43 Sebaliknya, konsentrasi bupivacaine dalam plasma setelah anestesi epidural dalam seksio sesarea tidak dipengaruhi oleh cimetidine dosis tunggal yang diadministrasikan sebelum induksi anestesi (Gambar 35-6).44,45 Dan memang benar, aktivitas kolinesterase plasma tidak dipengaruhi oleh cimetidine.46 Ranitidine, walaupun lebih poten dibandingkan dengan cimetidine berikatan lebih sedikit dengan sistem enzim sitokrom P450 dan memiliki potensial lebih rendah dibandingkan cimetidine untuk merubah metabolisme oksidatif obat lain. Famotidine dan nizatidine tidak berikatan secara khusus pada sistem enzim sitokrom P450 oleh karena itu kedua obat ini tidak terlalu potensial menghambat metabolisme obat lain.
Gambar 35-4. Efek propanolol pada denyut jantung istirahat ditekan dengan pemberian cimetidine secara bersamaan (Mean +- SD, n=5, P<0.05)
Antagonis reseptor H2 berkompetisi dengan senyawa kationik pada sekresi di tubulus ginjal. Karena terdapat kompetisi antara cimetidine dan ranitidine dengan kreatinin pada sekresi di tubulus ginjal, level serum kreatinin meningkat sebanyak 15%. Cimetidine dan ranitidine, tapi tidak halnya dengan famotidine dapat mengganggu proses sekresi procainamide dan teofilin pada tubulus ginjal. Namun famotidine ditemukan menghambat absorbsi fosfat sehingga dapat menyebabkan terjadinya hipofosfatemia.47 Gangguan klirens teofilin pada tubulus ginjal akibat cimetidine bisa dikatakan dapat diabaikan apabila dibandingkan dengan efek cimetidine terhadap gangguan metabolisme teofilin di sistem hepatik. Keempat antagonis reseptor H2 memiliki potensi untuk merubah absorbsi beberapa obat akibat efeknya dalam meningkatkan pH lambung. Cimetidine diketahui dapat meningkatkan absorbsi etanol akibat dihambatnya alkohol dehidrogenase pada lambung.
Tabel 35-4 Interaksi Obat dengan Cimetidine
Jenis Obat Efek pada cimetidine pada konsentrasi plasma
Klirens Obat (% penurunan)
Mekanisme
Ketoconazole Menurun Tidak ada
perubahan
Penurunan absorbsi akibat peningkatan pH lambung yang
memperlambat disolusi
Warfarina Meningkat 23-36 Penurunan hidroksilasi
isomer dekstrorotatori
Theofilina Meningkat 12-34 Penurunan metilasi
Fenitoina Meningkat 21-24 Penurunan hidroksilasi
(?)
Propanolol Meningkat 20-17 Penurunan hidroksilasi
Nifedipine Meningkat 38 Tidak diketahui
Lidocaine Meningkat 14-30 Penurunan N-dealkilasi
Quinidine Meningkat 25-37 Penurunan
3-hidroksilasi (?)
Imipramine Meningkat 40 Penurunan N-demetilasi
Desipramine Meningkat 36 Penurunan hidroksilasi
pada metaboliser cepat
Triazolam Meningkat 27 Penurunan hidroksilasi
Meperidine Meningkat 22 Penurunan oksidasi
Procainamidea Meningkat 28 Kompetisi sekresi di
tubulus ginjal
aInteraksi yang sama juga terjadi pada ranitidine
Sumber: Feldman M, Burton ME. Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-peptic diseases. 1. N Engl J Med. 1990;323(24): 1672–1680.
Selain interaksi yang ditimbulkan oleh obat antagonis reseptor H2, terdapat beberapa obat yang mempengaruhi efek obat antagonis histamin ini. Dimana diketahui bahwa magnesium dan aluminium hidroksida menurunkan bioavailibitas cimetidine, ranitidine, dan famotidine sebanyak 30 hingga 40%. Walaupun terdapat penurunan absorbsi, level terapeutik obat antagonis H2 masih tetap dapat tercapai dan jeda dosis yang terlalu panjang antara penggunaan kedua jenis obat tersebut tidak terlalu diperlukan.48 Metabolisme hepatik cimetidine dapat meningkat apabila diadministrasikan secara bersamaan dengan fenobarbital.
Gambar 35-5. Laju penurunan konsentrasi diazepam dalam plasma, 0,1 ml/kg IV,
melambat akibat administrasi cimetidine
Penghambat Pompa Proton
Obat penghambat pompa proton (PPI) seperti omeprazole, esomeprazole, lanzoprazole, pantoprazole, rabeprazole merupakan obat-obatan pengontrol keasaman dan volume lambung yang paling mudah ditemukan (Tabel 35-3). Tahap akhir dari sekresi asam lambung adalah membran enzim pompa proton (hidrogen-potasium-ATPase) yang berfungsi untuk memindahkan ion hidrogen dengan ion potasium melalui sel parietal lambung. Sekresi asam hidroklorik oleh sel parietal lambung sangat bergantung dengan kerja pompa proton (ion hidrogen). PPI lebih efektif dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam menyembuhkan esofagitis dan mencegah kekambuhannya. PPI juga lebih efektif dibandingkan antagonis reseptor H2 untuk meredakan nyeri ulu hati dan gejala-gejala kardinal dari penyakit gastroesofageal reflex (GERD).49 Namun bagi pasien yang tidak memiliki esofagitis dan memiliki gejala yang minimal pemilihan obat antagonis reseptor H2 dirasa lebih hemat dari segi biaya.
Omeprazole
Omeprazole merupakan substitusi yang berfungsi sebagai prodrug yang kemudian menjadi PPI (Gambar 35-7).50,51 Sebagai basa lemah, omeprazole terkonsentrasi pada kanalikuli sekretorik di sel parietal lambung. Pada bagian ini omperazole dapat berubah menjadi bentuk aktifnya yang dapat menghambat pompa enzim. Dosis awal omeprazole pada awalnya hanya akan menghambat pompa proton yang berada pada lapisan luminal. Karena pompa proton yang mulai bekerja pada lapisan luminal terbentuk pompa-pompa proton baru, maka dosis tambahan diperlukan untuk menghambat pompa tersebut. Oleh karena itu, omeprazole membutuhkan waktu beberapa hari untuk memaksimalkan efeknya dalam menghambat sekresi asam lambung. Administasi yang dilakukan setiap hari mampu menghambat produksi asam lambung sebanyak 66% selama 5 hari. Demikian juga penghentian penggunaan omeprazole tidak segera menyebabkan terjadinya sekresi asam lambung.52
Omeprazole mampu menghambat sekresi asam lambung dalam jangka waktu yang lama sesuai dengan stimulus yang diberikan. Omeprazole mampu menghambat sekresi asam lambung baik pada pagi maupun malam hari dan juga menghambat produksi asam lambung yang distimulasi makanan jauh lebih
signifikan dibandingkan antagonis reseptor H2. Obat ini juga dapat menyembuhkan ulkus duodenum dan ulkus lambung jauh lebih cepat dibandingkan antagonis reseptor H2. Pada pasien ulkus peptikum yang mengalami pendarahan dan memiliki tanda-tanda akut pendarahan pengobatan dengan omeprazole dapat menurunkan jumlah pendarahan dan mengurangi indikasi dilakukannya operasi.53 Omeprazole merupakan obat yang lebih baik dibandingkan antagonis reseptor H2 dalam mengatasi refluks esofagus49 dan merupakan farmakologi terbaik untuk sindrom Zollinger-Ellison.50
Gambar 35-7. Omeprazole
Medikasi Preoperatif
Sebagai medikasi preoperatif omeprazole secara efektif meningkatkan pH lambung dan menurunkan volume isi lambung pada anak-anak dan dewasa.54,55 Pada kasus ini, terjadinya efek antisekretori asam lambung yang dimiliki omeprazole dengan dosis tunggal sebanyak 20 mg terjadi dalam kurun waktu 2 hingga 6 jam. Durasi aksinya akan menjadi lebih lama (>24 jam) akibat terkonsentrasinya obat secara selektif dalam lingkungan asam sel parietal lambung. Administrasi omeprazole secara oral sebanyak 20 mg satu malam sebelum dilakukannya operasi akan meningkatkan pH cairan lambung, sedangkan administrasi omeprazole pada hari dilakukannya operasi (sebanyak 3 jam sebelum induksi anestesi) gagal untuk memperbaiki kondisi cairan lambung.55 Hal ini menunjukkan bahwa omeprazole oral harusnya diadministrasikan setidaknya 3 jam sebelum induksi anestesi dilakukan untuk menghasilkan efek kemoprofilaksis yang adekuat.
Tabel 35-5 Farmakokinetik Penghambat Pompa Proton Bioavaili-bitas Puncak konsentrasi plasma (jam) Ikatan protein Waktu paruh eliminasi (jam) Metabolisme Hepatik Hubungan dengan sitokrom P450 Omeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal Esomeprazole 60% 2-4 >90% 0,5-1 Ya Minimal Lansoprazole 85% 1,5-3,0 97% 1,5 Ya Minimal Pantoprazole 77% 2,5 98% 1,9 Ya Tidak Rabeprazole 85% 2,9-3,8 96% 1 Ya Tidak Efek Samping
Omeprazole dapat melewati sawar darah otak dan dapat menimbulkan nyeri kepala, agitasi, dan kebingungan. Efek yang ditimbulkan pada gastrointestinal adalah nyeri perut, flatus, mual, dan muntah. Pertumbuhan bakteri yang berlebih pada usus halus dapat terjadi akibat tersupresinya asam lambung. Hilangnya efek inhibisi terhadap asam lambung berakibat pada meningkatnya konsentrasi gastrin dalam plasma. Peningkatan dosis PPI tidaj diperlukan pada pasien dengan gangguan renal ataupun gangguan hepatik.
Esomeprazole
Esomeprazole merupakan isomer levorotatori dari omeprazole. Levoisomer ini dimetabolisme khusus di hepar menyebabkan konsentrasi plasma obat ini lebih bedar dibandingkan obat yang sejenis yakni omeprazole.
Pantoprazole
Pantoprazole merupakan obat PPI yang poten dan bekerja cepat. Memis dkk meneliti tentang dua kelompok yang masing-masing terdiri atas 30 orang pasien dimana masing-masing diadministrasikan pantoprazole sebanyak 40 mg intravena dan kelompok satunya lagi diadministrasikan ranitidine sebanyak 50 mg intravena satu jam sebelum induksi anestesi dilakukan dimana dari penelitian tersebut ditemukan bahwa keduanya sama-sama efektif dalam menurunkan pH dan jumlah asam lambung.
Prokinetik Gastrointestinal
Obat pengatur motilitas menimbulkan efek terapeutiknya dengan meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah sehingga meningkatkan kontraktilitas peristaltik dan mempercepat waktu pengosongan lambung.
Penghambat Dopamin Metoclopramide
Metoclopramide berperan sebagai obat prokinetik gastrointestinal dengan meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah dan menstimulasi motilitas saluran cerna atas pada pasien normal dan wanita pasca melahirkan.57 Obat ini merupakan satu-satunya yang disetujui oleh U.S Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan gastroparesis diabetik.58 Sekresi ion hidrogen lambung tidak dipengaruhi. Efek utamanya adalah dipercepatnya waktu klirens cairan dan isi lambung (mempersingkat waktu pengosongan lambung) dan memperpendek waktu transit pada usus halus.
Domperidone
Domperidone merupakan turunan benzimidazole yang sama seperti metoclopramide bekerja sebagai dopamine antagonis spesifik yang menstimulasi peristalsis pada saluran cerna, mempercepat waktu pengosongan lambung, dan menurunkan tonus sfingter esofagus bawah (Ganbar 35-8).59 Domperidone saat ini tidak dipasarkan di Amerika Serikat.60
Tidak seperti metoclopramide, domperidone tidak dapat dengan mudah melewati sawar darah otak dan tidak memiliki aktivitas antikolinergik. Efek gastrokinetik yang dimilikinya disebabkan oleh aktivitas dopaminergik perifer. Karena efek dopaminergik yang minimal pada SSP, oleh karena itu obat ini tidak memiliki gejala ekstrapiramidal. Namun obat ini mempengaruhi sekresi prolaktin oleh kelenjar pituitari. FDA tidak memberikan ijin untuk pemasaran obat ini di Amerika Serikat karena maraknya penggunaan domperidone oleh ibu hamil untuk meningkatkan produksi air susu, padahal domperidone memiliki risiko bagi jantung yakni bisa menimbulkan aritmia, henti jantung, dan kematian tiba-tiba. Ijin untuk digunakannya obat ini dapat dikeluarkan oleh FDA apabila diperuntukkan bagi pasien yang tidak menyusui yang memiliki gangguan
motilitas saluran cerna yang tidak mampu diterapi dengan obat yang tersedia, dengan kata lain apabila keuntungannya yang diberikan lebih besar dibanding risiko kardiovaskular yang ditimbulkan. Peran domperidone sebagai profilaksis atau pengobatan untuk mual dan muntah pasca operasi masih belum jelas.61
Gambar 35-8. Domperidone
Mekanisme Kerja
Metoclopramide menimbulkan stimulasi selektif pada saluran cerna (efek gastrokinetik) melalui mekanisme kerja: (a) meningkatkan tekanan otot polos pada sfingter esofagus bagian bawah dan bagian fundus lambung, (b) meningkatkan motilitas lambung dan usus halus, dan (c) relaksasi pilorus dan duodenum selama kontraksi lambung.62 Stimulasi kolinergik yang ditimbulkan oleh metoclopramide sebagian besar terbatas pada otot polos saluran cerna bagian proksimal dan beberapa aktivitas kolinergik. Terdapat bukti yang menyebutkan bahwa metoclopramide mensensitisasi otot polos gastrointestinal sehingga menimbulkan efek asetilkolin, yang menjelaskan temuan bahwa metoclopramide tidak seperti obat kolinergik konvensional, membutuhkan aktivitas kolinergik agar bisa bekerja efektif. Aktivitas post sinaptik timbul karena efek metoclopramide yang menimbulkan dilepasnya asetilkolin pada ujung saraf kolinergik. Oleh karena itu, atropin berlawanan dengan metoclopramide menginduksi peningkatan tonus sfingter esofagus bawah dan hipermotilitas gastrointestinal yang mengindikasikan bahwa metoclopramide bekerja di saraf intrinsik kolinergik postganglionik pada dinding saluran gastrointestinal.
Metoclopramide bekerja sebagai antagonis reseptor dopamin, tetapi efek yang ditimbulkan oleh inhibisi motilitas gastrointestinal yang ditimbulkan oleh dopamin dinyatakan tidak signifikan secara klinis.63 Namun, metoclopramide
dapat melewati sawar darah otak melalui SSP, metoclopramide dapat menghambat reseptor dopamin yang menyebabkan timbulnya efek ekstrapiramidal yang signifikan.58 Efek metoclopramide sebagai antagonis reseptor dopamin juga menstimulasi sekresi prolaktin namun dari segi perbandingan manfaat dan risiko yang ditimbulkan metoclopramide lebih aman dibandingkan domperidone. Efek agonis yang ditimbulkan oleh antagonis metoclopramide pada pemicu kemoreseptor menyebabkan (berlokasi di luar sawar darah otak) menyebabkan efek antiemetik.
Farmakokinetik
Metoclopramide mudah diabsorbsi melalui administrasi oral dan mencapai puncak konsentrasi plasma dalam 40-120 menit.62 Metabolisme first-pass hepatik yang terjadi secara ekstensif membatasi bioavalibilitasnya menjadi sekitar 75%. Kebanyakan pasien mencapaj konsentrasi terapeutik dalam plasma sebesar 40 hingga 80 ng/mL setelah administrasi metoclopramide sebanyak 10 miligram secara oral. Waktu paruhnya adalah sekitar 2 hingga 4 jam. Metoclopramide dapat menembus sawar darah otak dan plasenta. Konsentrasi metoclopramide pada dalam air susu ibu dapat melebihi konsentrasinya dalam plasma. Sekitar 85% dari dosis oral metoclopramide terdapat pada urin, terbagi seimbang antara metoclopramide yang tidak berubah, sulfat, dan konjugasi glukoronide. Gangguang fungsi ginjal akan memperlambat waktu paruh untuk eliminasi dan menyebabkan berkurangnya dosis metoclopramide.
Penggunaan Klinis
Penggunaan metoclopramide secara klinis meliputi (a) menurunkan volume asam lambung saat preoperatif, (b) efek antiemetik, (c) mengobati gastroparesis, (d) pengobatan simtomatik untuk refluks gastroesofageal, dan (e) intoleran terhadap nutrisi enteral pasien dengan kondisi kritis.64 Administrasi metoclopramide sebanyak 10 sampai 20 miligram secara intravena bermanfaat untuk mempercepat pengosongan lambung sebelum induksi anestesi dilakukan, memfasilitasi intubasi usus halus dan usus besar, atau mempercepat pengosongan lambung untuk memaksimalkan pemeriksaan radiologi pada usus halus. Metoclopramide telah digunakan untuk meningkatkan efektivitas medikasi oral
bila terdapat obat lain atau kondisi pasien yang memperlambat waktu pengosongan lambung.
Tabel 35-6 Volume Isi dan pH Lambung pada suatu Kelompok Penelitian (Mean
+ SE) Metoclopramide (n=30) Placebo (n=30) Volume lambung (rentang) 24 + 2 mL (3-600) 30 + 5 mL (4-155) Volume < 25 mL 16a (53%) 15a (54%) pH lambung (rentang) 2,86 + 0,27 (1-6) 2,55 + 5 mL (1-5,5) Ph < 2,5 12a (40%) 16a (57%)
a adalah jumlah pasien
Sumber : Cohen SE, Jasson J, Talafre ML, et al. Does metoclopramide decrease the volume of gastric contents in patients undergoing cesarean section? Anesthesiology. 1984;61(5):604–607.
Penurunan Jumlah Asam Lambung pada Periode Preoperatif
Injeksi metoclopramide dengan dosis 10 hingga 20 mg secara intravena selama 3 hingga 5 menit dalam jangka waktu 15 hingga 30 menit sebelum induksi anestesi menyebabkan meningkatnya tonus sfingter esofagus bagian bawah dan mengurangi jumlah asam lambung. Apabila injeksi dilakukan terlalu cepat dapat menyebabkan kram abdomen. Efek pengosongan lambung yang dihasilkan metoclopramide memiliki manfaat sebelum dilakukannya induksi anestesi bagi (a) pasien yang baru saja mengkonsumsi makanan padat, (b) pasien trauma, (c) pasien obesitas, (d) pasien dengan diabetes mellitus dan gejala gastroparesis, (e) ibu yang baru saja melahirkan terutama yang memiliki riwayat esofagitis (nyeri ulu hati) yang menandakan terjadinya disfungsi sfingter esofagus bagian bawah dan hipomotilitas lambung. Meskipun begitu, manfaat metoclopramide terhadap asam lambung sulit untuk diamati pada pasien bedah elektif dengan kondisi normal yang memiliki jumlah asam lambung yang rendah (Tabel 35-6).67
Terkait efeknya terhadap kadar asam lambung, administrasi metoclopramide tidak terlalu mempengaruhi pH asam lambung. Selain itu, sangat penting bagi kita untuk mengetahui bahwa motilitas lambung yang dipengaruhi oleh opioid tidak dapat dikembalikan dengan penggunaan metoclopramide. Demikian juga efek stimulan kolinergik yang ditimbulkan oleh metoclopramide pada saluran cerna
dapat diperoleh juga dengan pemberian atropine bersama-sama saat dilakukannya medikasi preoperatif. Metoclopramide dan obat profilaksis lainnya (antasida dan antagonis H2) tidak dapat menggantikan kebutuhan manajemen jalan nafas yang baik dan benar termasuk penggunaan tracheal tube.
Dihasilkannya Efek Antiemetik
Efek antiemetik Metoclopramide untuk mencegah mual dan muntah pasca operasi masih menjadi perdebatan.68 Namun, metoclopramide diketahui dapat meredakan mual muntah akibat kemoterapi dan pasca seksio sesarea walaupun kurang efektif dibandingkan antagonis 5HT3.69-71 Efek antiemetik yang dimiliki oleh metoclopramide kemungkinan disebabkan oleh efek antagonis dopamine pada zona pemicu di kemoreseptor. Efek antiemetik tambahan disebabkan oleh peningkatan tonus sfingter esofagus bawah dan terfasilitasinya pengosongan lambung pada usus halus. Efek yang terakhir disebutkan berkebalikan dengan imobilitas dan peristalsis lambung yang diikuti dengan refleks muntah. Stasis lambung yang diinduksi oleh morfin dapat diatasi oleh metoclopramide dan dapat mengatasi mual muntah pasca operasi yang dapat terjadi saat medikasi preoperatif atau manajemen nyeri pasca operasi.
Efek Samping
Metoclopramide sebaiknya tidak diberikan bagi pasien dengan riwayat penyakit Parkinson, restless leg syndrome, atau pasien yang memiliki gangguan pergerakan yang berhubungan dengan inhibisi ataupun deplesi dopamin.58 Pada pasien tanpa harus riwayat penyakit berupa gangguan pergerakan, reaksi ekstrapiramidal distonik berupa krisis okulogirik, opistotonus, trismus, dan tortikolis terjadi pada >1% pasien yang mendapat pengobatan metoclopramide secara kronis. Walaupun reaksi ekstrapiramidal menjadi suatu masalah apabila diadministrasikan dalam dosis besar (40 hingga 80 mg per hari) secara kronis, terdapat suatu temuan bahwa administrasi metoclopramide saat preoperatif juga dapat menimbulkan disfungsi neurologis.72 Reaksi ekstrapiramidal ini sangat identik dengan sindrom Parkinson yang disebabkan oleh obat antipsikotik yang bekerja antagonis terhadap efek dopamin pada SSP.73 Akathisia yakni suatu rasa tidak nyaman dan lelah pada ekstremitas bisa terjadi setelah injeksi
metoclopramide yang dapat menyebabkan dibatalkannya jadwal operasi74 atau gejala ini dapat tinbul di unit perawatan post anestesi.58,75
Kram perut dapat terjadi setelah injeksi metoclopramide yang terlalu cepat (<3 menit). Injeksi metoclopramide juga dapat menyebabkan tinbulnya hipotensi, takikardi, bradikardi, dan aritmia. Sedasi, disforia, agitasi, bibir kering, edema glosal atau periorbital, hirsutisme, dan urtikaria atau kemerahan mukopapular merupakan efek samping yang jarang terjadi dan tidak pernah ditemukan setelah administrasi metoclopramide dalam dosis tunggal. Pembesaran payudara, galaktorea, dan menstruasi yang tidak teratur merupakan efek yang jarang terjadi dan diasumsikan akibat konsentrasi prolaktin yang meningkat pada plasma. Oleh karena itu, pasien dengan riwayat kanker payudara sebaiknya tidak diberikan pengobatan berupa metoclopramide secara kronis.
Transfer metoclopramide via plasenta terjadi secara cepat namun adanya efek samping yang tidak diinginkan pada janin tidak ditemukan pada administrasi metoclopramide dosis tunggal.67 Inhibisi dopamin terhadap aldosteron dapat dicegah oleh metoclopramide. Sebagai dampaknya, adanya kemungkinan retensi sodium dan hipokalemia harus diperhatikan, utamanya pada pasien yang mengalami edema kronis selama terapi yang lama.
Metoclopramide juga dapat meningkatkan efek sedatif pada depresan SSP dan terjadinya reaksi ekstrapiramidal akibat beberapa obat. Untuk itu, metoclopramide sebaiknya tidak dikombinasi dengan phenothiazine atau butyrophenone atau pasien yang memang telah memiliki gejala ekstrapiramidal sebelumnya atau dengan riwayat kejang. Pasien yang diterapi dengan monoamine oxidase inhibitor atau antidresan trisiklik sebaiknya tidak mengkonsumsi metoclopramide. Metoclopramide menurunkan bioavailibitas cimetidine yang diadministrasi secara oral sebanyak 25 hingga 50%.14 Sangat bijaksana apabila tidak memberikan metoclopramide pada pasien dengan obstruksi mekanis dalam pengosongan lambung. Selain itu, metoclopramide juga tidak diadministrasikan setelah operasi saluran cerna seperti piloroplasti atau anastomosis usus halus karena dapat memicu motilitas lambung dan dapat memperlambat penyembuhan.
Metoclopramide memiliki efek inhibisi terhadap aktivitas kolinesterase plasma ketika dilakukan uji in vivo yang mana hal tersebut menjelaskan adanya
respon yang melambat terhadap suksinilkolin dan mivacurium pada pasien yang menerima pengobatan ini.76,77 Wanita pasca melahirkan juga memiliki risiko lebih tinggi untuk mengalami respon ini, dengan pertimbangan telah terjadinya peningkatan aktivitas kolinesterase plasma akibat kehamilan. Selain itu, metabolisme anestesi lokal dapat diperlambat akibat efek metoclopramide dalam menurunkan akitivasi kolinesterase dalam plasma.
Makrolida
Eritromisin sama seperti antibiotik golongan makrolida seperti azithromycin78 meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah, meningkatkan koordinasi intraduodenal, dan mempercepat pengosongan lambung pada pasien dengan gastroparesis79, pasien yang menunggu operasi emergensi80, pada pasien normal81, dan pada pasien di ruang rawat intensif dengan intoleransi makanan82 (Gambar 35-9). Karakteristik prokinetik yang dimiliki antibiotik golongan makrolida adalah kemampuannya dalam berikatan dengan reseptor motilitas pada lambung dan duodenum78, walaupun efek prokinetiknya masih lebih lemah dibandingkan efeknya dalam menstimulasi kolinergik.83 Efek samping senyawa makrolid sama seperti antibiotik lainnya, oleh karena itu dengan pertimbangan terkait toleransi pengobatan dianjurkan administrasi eritromisin sebaiknya dilakukan apabila seluruh agen prokinetik yang ada telah gagal.84
Agonis Reseptor 5-HT4
Agonis reseptor 5-HT4 nonselektif seperti cisapride dan mosapride dapat menurunkan refluks asam lambung, meningkatkan tonus sfingter esofagus bawah, memperbaiki motilitas lambung, dan meningkatkan motilitas usus halus dan usus besar dengan cara meningkatkan pelepasan asetilkolin dari ujung saraf di pleksus myenterik pada mukosa saluran cerna.85 Stasis lambung akibat opioid yang merupakan penyebab utama terjadinya mual muntah pasca operasi dapat diatasi dengan pemberian cisapride.86 Tegaserod, suatu agonis parsial reseptor 5-HT4 memperbaiki proses transit makanan pada usus halus dan usus besar dan meredakan konstipasi. Karena sifatnya yang relatif nonselektif, cisapride dan mosapride berhubungan dengan terjadinya pemanjangan interval QT.
Agonis Serotonin
Serotonin berkaitan dengan motilitas dan sekresi gastrointestinal, namun studi terkait obat nonselektif yang meningkatkan efek serotonin tidak menunjukkan suatu manfaat.87
Gambar 35-9. Eritromisin 200 mg diadministrasi secara intravena selama 15
menit dilanjutkan dengan konsumsi makanan radioaktif (telur orak-arik, roti panggang, dan air putih) memberikan efek pengosongan lambung yang lebih cepat pada pasien dengan gastroparesis (A) dan pasien tanpa diabetes (B) dibandingkan dengan waktu pengosongan lambung tanpa administrasi eritromisin sebelumnya.
