Imunologi Transplantasi, nop 2015 [Compatibility Mode]

Imunologi Transplat asi

1

Putu Oky

1. Sej ar ah t r ansplant asi

2. Def inisi

3. J enis t r ansplant asi

4. Dasar I munologi dar i penolakan t r ansplan

at au

gr af t

5. Mekanisme penolakan

6. J enis penolakan

7. Ter api imunosupr esif

8. I munot oler an t er hadap allogr af t

11/ 9/ 2015 3

"Living w ith a transplant is alw ays about keeping the balance

1. Sej ar ah t r ansplant asi

•

1682

- t ulang

•

1881

- kulit

•

1906

– kor nea

•

1908

-

knee j oint

•

1954

– t r ansplant asi ginj al

•

1966

– t r ansplant asi pankr eas

•

1967

– t r ansplant asi liver

•

1967

– t r ansplant asi j ant ung

The1st _{r ecor ded t r ansplant s occur r ed in t he 16}t h _{cent ur y. The 1}st

successf ul or gan t r ansplant , a kidney, was per f or med by a t eam led by

2. Def inisi Tr ansplant at ion



I mplant asi j ar ingan “

non self ”

ke dalam t ubuh



Pr oses

pengambilan

at au

pencangkokan

t r ansplan

(gr af t )

sel, j ar ingan at au or gan dar i

sat u bagian individu dan menempat kannya ke

bagian yang lain pada donor



Tr ansplant asi

:

pemindahan

subst ansi

biologikal;

implant asi

: pemindahan subst ansi

sint et is



donor

: individu yang menyediakan t r ansplan/

gr af t



r ecipient or host

: individu yang mener ima

t r ansplan

Beber apa j enis t r ansplan/

gr af t

:



Aut ograf t

j ar ingan

self

yang dit r ansf er kan dar i

sat u bagian t ubuh ke bagian yang lain pada

individu

yang sama



I sograf t / syngeneic

j ar ingan yang dit r asf er kan

diant ar a 2 individu yang

ident ik secara genet ik

(kembar monozigot )



Allograf t / homograf t

j ar ingan yang dit r ansf er kan

ant ar individu yang ber beda secar a genet ik namun

dar i

spesies yang sama



Xenograf t / het erograf t

j ar ingan yang dit r ansf er kan

ant ar

spesies yang berbeda

Respon imun akan ber var iasi t er hadap j enis, var iasi, dan

t empat /

sit e

dar i donor /

gr af t

t r ansplant asinnya.

7 11/ 9/ 2015

Transplan mengandung

Fut ure Transplantat ion

Xenot ranspant asi??

Solusi ????

ketersediaan donor yang

sesuai↓

t iap harinya ribuan pasien berada di

daftar t unggu sebagai resipien

9 Dobrinski I, Rathi R.

M ethods M ol Biol. 2008;450:139-48

Fakt or -f akt or yang mempengar uhi

kesuksesan t r ansplant asi

1. Pengenalan haplot ip MHC dan MiHC



mat ching

2. Keef ekt ivan agen imunosupr esi

3. Kemampuan unt uk mengident if ikasi dan

mengenali ancaman

inf eksi

pasca

t r ansplant asi

4. Ket er sediaan donor

5. J enis or gan at au j ar ingan yg

dit r ansplant asikan

I munologi pada t r ansplant asi Allogenik

• pada per mukaan sel/ j ar ingan donor mengandung Ag

(

Ag Hist ocompat ibilit y

)



induksi r espon imun pada

r esipien yg ber beda scr genet ik

• Ant igen hist okompat ibilit as



ident if ikasi t r ansplan

sebagai

self

at au

non self

(asing)

• J ar ingan2 yang memiliki ant igenit as yang sama :

hist ocompat ible

• Gen yang mengkode ant igen hist okompat ibilit y :

MHC dan MHAgs

• MHC : gen polimor f ik yang dit ur unkan dar i kedua

or angt ua dan diekspr esikan secar a

co- dominant ly

Hukum t r ansplant asi

Ber gant ung pada

kombinasi baik

dar i

per bedaan

maupun kesesuaian

secar a genet ik

ant ar a donor dan

r esipien

Pengenalan Alloant igen

a. Pengenalan Langsung (Direct Present at ion)

– Pengenalan ant igen per mukaan dilakukan oleh APC donor

(t r ansplan)  pr esent asikan MHC ke per mukaan

– Pengenalan dir ek t er j adi ket ika sel T host / r esipien

mengikat MHC dar i sel donor secar a langsung 

dikenali oleh sel T host

– Melibat kan sel CD8+ _{and CD4}+ _T

B.

Pengenalan t idak langsung (

I ndirect Present at ion

)

 MHC pada donor akan dipr oses dan dipr esent asikan oleh APC

host (r esipien)  dikenali oleh sel T

 Molekul MHC donor diper lakukan seper t i ant igen asing lainnya

 Hanya melibat kan sel T CD4+

15

APC host (resipien)

G

ra

ft

Set elah pengenalan graft



respon resipien

4. I munologi dar i penolakan t r ansplan

•

Respon imun thd organ transplan



respon imun selular (dimediasi limfosit) dan humoral (dimediasi antibodi)

•

Penolakan transplan adalah manifestasi dari cell-mediated immunity (CMI )

1. I nnate immunity ;

inflamasi akut



kerusakan jaringan



produksi faktor2

pematangan sel dendritik (berperan penting dlm rejeksi akut)

•

C3a, C5a (aktivasi APC dan sel T pada graft)

•

Molekul MH C klas I (aktivasi NK sel, CD8+)

Peran imunitas

non spesifik

terhadap penolakan

graft

(Wood and Got o, 2012)

DAMPs : Damaged-Associated Molecular –Proteins CLR : C type lectin Like Receptor

NOD : the nucleotide-binding oligomerization domain NLR : NOD Like Receptor : protein yg mengatur respon

2. Penolakan dimediasi antibodi (

adaptive

immunity

) :

Selain antibodi resipien yang mengalami

ketidakcocokan dg H LA donor (graft), antibodi

yang mengenali molekul MH Ags, sel endotel,

antigen gol. Darah ABO pada RBC maupun

autoantigen berkontribusi thd penolakan graft.

•

Penolakan

graft

yg dimediasi antibodi



efek

dramatis jika pasien/ resipien telah memiliki

preformed

alloantibody pada saat transplantasi



rejeksi hiperakut

•

Preformed antibody

terbentuk krn transfusi,

kehamilan sebelumnya, dsb

3. Penolakan dimediasi sel T

•

Rejeksi akut umumnya



antigen donor

dipresentasikan ke sel T oleh APC resipien,

APC donor jg bersirkulasi di graft dan

bermigrasi ke organ limfoid resipien dan

mengaktifkan sel T resipien



diferensiasi



kembali ke graft



destruksi graft.

APC graft

donor

APC graft

Resipien

Limph organ

APC Sel T

destruksi

11/ 9/ 2015 21

5. Mekanisme Penolakan

gr af t

• Ber gant ung kepada

dispar it y

(per bedaan) lat ar

belakang genet ika ant ar a donor dan r esipien

• Sel T sangat ber per an pada penolakan t r ansplan

• Respon penolakan ant ar a lain dikar enakan

int er aksi

MHC-TCR (per an imunit as adapt if /

spesif ik)

• Penolakan/ r ej eksi gr af t ber angsung melalui 2

f ase:

1. Fase sensit isasi

: pr olif er asi sel T r esipien yg

diinduksi MHC donor

Mekanisme Penolakan

Gr af t

– cont ’

Fase ef ekt or :

Sel Th dan Tc t er akt ivasi :

- sel Tc menghancur kan gr af t dg r elease enzim per f or in,

gr anzym B dan pr oduksi f asL (t er j adi apopt osis)

- sel Th mensekr esi sit okin yang mengakt ivasi makr of ag & sel NK  inf ilt r asi selular dan dest r uksi j ar ingan t r ansplan

Sel Th  menginisiasi Sel B  mengenali Ag donor  pr oduksi Ab I kat an Ag – Ab menyebabkan :

. Akt ivasi komplemen  lisis sel t r ansplan . Enhance f agosit osis, i.e. opsonizat ion

. ADCC oleh makr of ag, sel NK dan sel PMN

Deposisi kompleks imun pada dinding pembuluh dar ah  induksi agr egasi plat elet  ischemic dan nekr osis sel-sel pada t r ansplan

Proses penolakan

graft

Graft

at au

t ransplan

Pengenalan oleh sel T

Akt ivasi sel T efekt or

Vaskularisasi dan Invasi limfosit

mononuklear ke t ransplan

Kerusakan pembuluh darah dan nekrosis

jaringan/ organ t ransplan

11/ 9/ 2015 25

Penolakan

Gr af t

• J ar ingan yang memiliki per bedaan ant igenik

ber makna (hist o

in

kompat ibel)



induksi

penolakan

gr af t

/ t r ansplan

• Tr ansplan yang ber asal dar i donor alogenik

akan dit er ima sement ar a



vaskular isasi



t er j adi penolakan yang

lamanya ber gant ung

6. J enis penolakan

Penolakan dapat t er j adi secar a :

1. Hiper akut : t er j adi

hit ungan menit

2. Akut : t er j adi hit ungan

har i sampai mingguan

3. Lat e acut e : t er j adi

set elah 3 bulan

4. Kr onis : t er j adi

hit ungan bulan sampai t ahunan set elah

oper asi

M ekanisme Penolakan Hiperakut

Tr ansf usi Dar ah

Rh + : memiliki ant igen Rhesus pada per mukaan er it r osit ;

Rh - : t idak ada ant igen

I nkompat ibilit as Rh pada kehamilan

I bu dengan Rh- mungkin memiliki j anin dengan Rh + : dar ah

pada sir kulasi ibunya akan t er papar dar ah j aninnya



ibu

akan mempr oduksi I gG ant i Rh :

- Kehamilan per t ama



t idak ada komplikasi



I g G yang

dibent uk t hd Rh (ant i Rh) masih sedikit

- Kehamilan kedua dan selanj ut nya, j ika j anin dg Rh + akan

t er j adi abor t us



anemia hemolit ik pada bayi



akt ivasi

komplemen, pembent ukan er it r oblas yang imat ur



eryt roblast osis f et alis

Rh– _Rh–

Plus antigens enter the maternal circulation.

7. Ter api imunosupr esif

1. Kor t ikost er oid : ant i inf lamasi

2. Agen imunosupr esif yang digunakan pada cent er t r ansplan dalam 2 dekade ini adalah cor t icost er oids, azat hiopr ine (t h 1960) dan cyclospor ine (calcineur in inhibit or ) (t h

1980-skr g)

• Agen immunosuppr esif dapat dikat egor ikan kr n kemampuannya unt uk :

(1) mengganggu pembelahan sel T (2) menur unkan j umlah limf osit (3) mengganggu mat ur asi sel T

(4) mengganggu molekul cost imulasi

(5) mengat ur ischemia r eper f usion inj ur y

(6) membant u menginduksi imunot oler an

Ter api I mnosupr esif – cont ’

3. Ant ibodi monoklonal

• Unt uk menekan akt ivit as dar i subpopulasi sel T

• Unt uk memblok sinyal co-st imulat or  pada saat pr esent asi Ag oleh MHC ke TCR  sel T t dk t er akt ivasi

 Ab t er hadap molekul CD3 pada TCR  penur unan dr ast is sel T mat ur di sir kulasi

 Ab t hd CD4  memper panj ang kelangsungan hidup dar i t r ansplan

Ab spesif ik t hd sit okin t nt j uga dapat memper panj ang keber langsungan hidup t r ansplan

4. X-r ay/ X- ir adiasi

8. I munot oler an t er hadap allogr af t

•

Self t oler ance

ber per an pada pengat ur an r espon imun

dlm mencegah r ej eksi

gr af t

walupun t anpa pember ian

imunosupr esif

• Ada beber apa hal yg diper kir akan belangsung ket ika

r espon imun t hd allogr af t t dk t er j adi (t er j adi

imunot oer an)



t er dapat 2 kasus umum dimana

allogr af t dapat dit er ima :

1. ket ika sel at au j ar ingan yang dit r ansplan disebut

sebagai

pr ivileged sit e



t er lindung dar i per ondaan

(

sur veillance

)



sequest er ed ant igen

2. ket ika t oler ansi sudah diinduksi scr biologi



papar an ant igen dar i donor dg pr osedur yg ber laku

mengakibat kan t oler ansi imun sebelum pr oses

t r ansplant asi dilakukan

33

• Ter dapat beber apa j ar ingan yang

immunocompr omised

t er hadap sist em

imun r esipien, ant ar a lain :

1. J ar ingan yang mengeskpr esikan sedikit

alloant igen; ct h. Kat up hepar ,

car t ilage

2. J ar ingan yang mengandung

sequest er ed

ant igen

; ct h. Kor nea, lensa, t est is,

• Tr ansplant asi dapat dilakukan dengan

menggunakan 2 j enis t r ansplan :

1. Solid or gan : ginj al, liver , splen, dst .

2. Bone mar r ow



pada pender it a :

- I munodef isiensi

- Haemoglobinopat hies

- Leukemia

- Penyakit aut oimun, dst .

Transplantasi

bone marrow

• Pada t r ansplant asi

bone mar r ow

digunakan

pada pengobat an pasien leukemia, Anemia dan

immunodef isiensi, t er ut ama

sever e combined

immunodef iciency

(SCI D)

• Donor

bone mar r ow

ini mengandung sel-sel

imunokompet en



dibent uk dan t er dapat

limf osit T dan B

• Pada kasus ini ser ing t er j adi

gr af t

(bone

9. Gr af t vs. Host Disease

• Tr ansplant asi su-t ul/ bone mar r ow t er dapat sel donor yg imunokompet en (sel T mat ur e)

• Tr ansplant asi su-t ul biasanya diber ikan ke r esipien yg mendapat imunosupr esi

• Sel T yg mat ur e dar i donor  menimbulkan r eaksi selular di ber bagai t empat akibat alloant igen r esipien  dest r uksi sel

gr af t

Terj adinya GVHD :

• Acut e GVHD

– dit andai dengan kemat ian sel epit el pada kulit , GI t r act , dan liver (per mukaan mukosal)

• Chr onic GVHD

– Dit andai dengan at r ophy dan f ibr osis pada sat u at au lebih or gan t ar get

Fakt or Risiko pada GVHD

Acute GVHD

•

Previous pregnancies in female donor

•

High T cell number in bone marrow

•

HLA disparit y

•

Transplant from female t o male

•

Low immunosuppression

•

Herpes virus infect ion

Chronic GVHD

•

Aging of donor and recipient

•

Donor ’s leukocyt e t ransfusion

•

Previous acut e GVH

•

High dosage radiat ion

•

Transplant from female t o man

Pencegahan Penolakan

Gr af t

Seleksi Pra- Operat ive

1. I dent if ikasi Ant igen Rhesus

2. Typing ant igen golongan dar ah ABO

3. Cr oss Mat ching : scaning r esipien ut k menget ahui ada/ t idaknya Ab pr ef or med t hd MHC / HLA donor

4. Tissue t yping (HLA): ident if ikasi ant igen MHC; ct h. Liver mengandung lebih sedikit MHC dibanding or gan lainya

5. Scaning dan evaluasi penyakit pada donor dan r esipien

6. Mixed Lymphocyt e Cult ur e/ r eact ion

mengkult ur leukosit mononuklear donor dg r esipien  j ika ada per bedaan alel MHC ada pr olif er asi leukosit pada kult ur

Daftar Pustaka

• Abbas AK, Licht man AH. Basic I mmunology, 2nd _{Ed. WB. Saunder s.}

2006

• Bar at awij aya, 29, I munologi dasar , edisi 9, UI Pr ess.

• Chinen and Buckley, Tr ansplant at ion immunology: Solid Or gan and bone mar r ow, J Aller gy Clin I mmunol. 2010

• Cor inne Weer nink, London Healt h Sciences Cent r e, London, ON, Canada

• Laur a St acy, t r ansplant at ion I munology, Elsevier .

• Lee Goldman, and Andr ew I . Schaf er , 2011, 24t h _{Edit ion,}

Goldman's Cecil Medicine • J anis Kuby, I mmunology, 3t h Edit ion

• Ma’at supr apt o, I munologi Tr asplant asi – Buku Aj ar

• Nankivell, BJ . And SI . Alexander , 2010, Rej ect ion of Kidney Allogr af t , N. Engl J Med, 365; 15

41

Thank you