MAKALAH MICEL

T

Tug

ugas K

as K e

elom

lomp

pok

ok

NANO TEKNOLOGI NANO TEKNOLOGI

“SISTEM PENGHANTARAN MICEL” “SISTEM PENGHANTARAN MICEL”

OLEH : OLEH : KELOMPOK II KELOMPOK II ALFIANDI

ALFIANDI (O1A1 14 (O1A1 14 142)142) RINDY

RINDY GISRATAMI GISRATAMI (O1A1 (O1A1 14 14 041)041) SRY

SRY YUSTI YUSTI MABILLA MABILLA (O1A1 (O1A1 14 14 054)054) AISYAH

AISYAH HAMBALI HAMBALI (O1A1 (O1A1 14 14 004)004) WD.

WD. HELMINA HELMINA (O1A1 (O1A1 14 14 061)061) YASRIYANTI

YASRIYANTI F. F. (O1A1 (O1A1 14 14 067)067) SUTRIANI

SUTRIANI (O1A1 14 (O1A1 14 169)169) MUH.

MUH. RIKKI RIKKI (O1A1 (O1A1 14 14 115)115) RAHMATIA

RAHMATIA (O1A1 (O1A1 14 14 0)0)

JURUSAN FARMASI JURUSAN FARMASI FAKULTAS FARMASI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS HALU OLEO UNIVERSITAS HALU OLEO

KENDARI KENDARI

2018 2018

KATA PENGANTAR KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena berkat karunia-Nya Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena berkat karunia-Nya  penulis

 penulis mampumampu menyelesaikan makalah dengan judul “menyelesaikan makalah dengan judul “MicelMicel”. Makalah ini”. Makalah ini merupakan tugas mata kuliah

merupakan tugas mata kuliah Nano Teknologi.Nano Teknologi.

Melalui makalah ini yang diharapkan dapat menunjang nilai penulis di Melalui makalah ini yang diharapkan dapat menunjang nilai penulis di dalam mata kuliah Nano Teknologi. Selain it

dalam mata kuliah Nano Teknologi. Selain itu, dengan hadirnya makalah ini dapatu, dengan hadirnya makalah ini dapat memberikan informasi yang dapat menjadi pengetahuan baru bagi pembacanya. memberikan informasi yang dapat menjadi pengetahuan baru bagi pembacanya.

Pada kesempatan ini penulis juga mengucapkan terima kasih kepada dosen Pada kesempatan ini penulis juga mengucapkan terima kasih kepada dosen  pembimbing serta kepada

 pembimbing serta kepada seluruh pihak seluruh pihak yang terlibat yang terlibat di dalam di dalam penulisan makalahpenulisan makalah ini. Penulis menyadari bahwa, masih banyak kesalahan dan kekurangan di dalam ini. Penulis menyadari bahwa, masih banyak kesalahan dan kekurangan di dalam  penulisan

 penulisan makalah makalah ini. ini. Oleh Oleh karena karena itu, itu, penulis penulis mengharapkan mengharapkan kritik kritik dan dan saransaran yang konstruktif untuk kesempurnaan makalah ini di masa yang akan datang. yang konstruktif untuk kesempurnaan makalah ini di masa yang akan datang. Semoga makalah ini dapat bermanfaat.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat.

Kendari, 4 Januari 2018 Kendari, 4 Januari 2018

Penulis Penulis

DAFTAR ISI KATA PEGANTAR... DAFTAR ISI... BAB I PENDAHULUAN... 1.1 Latar Belakang... .. ……. 1.2 Rumusan Masalah... . …… 1.3 Tujuan... BAB II PEMBAHASAN... 2.1 Micel... 2.2 Micellar Delivery System... BAB III PENUTUP... 3.1 Kesimpulan... DAFTAR PUSTAKA

BAB I

PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang

 Nanoteknologi atau nanosains adalah ilmu pengetahuan dan teknologi  pada skala nanometer, atau sepermilyar meter. Nano teknologi merupakan suatau teknologi yang dihasilkan dari pemanfaatan sifat-sifat molekul atau struktur atom apabila berukuran nanometer. Jadi apabila molekul atau struktur dapat dibuat dalam ukuran nanometer maka akan dihasilakan sifat-sifat baru yang luar biasa. Sifat-sifat baru inilah yang dimanfaatkan untuk keperluan teknologi, sehingga teknologi ini disebut nano teknologi.

Dalam nanoteknologi, sebuah partikel didefinisikan sebagai benda kecil yang berperilaku sebagai satu kesatuan yang utuh dalam hal transportasi dan sifat-sifatnya. Hal ini lebih diklasifikasikan sesuai dengan ukuran: dalam hal diameter,  partikel halus mencakup rentang antara 100 dan 2500 nanometer, sementara  partikel ultrafine, di sisi lain, yang berukuran antara 1 dan 100 nanometer.

Pada dasarnya, nanopartikel dapat dibagi menjadi dua yaitu nanokristal dan nanocarrier. Nanocarrier memiliki berbagai macam seperti nanotube, liposom, nanopartikel lipid padat (solid lipid nanopartikel/SLN), misel, dendrimer, nanopartikel polimerik dan lain-lain (Robert et al, 2010). Oleh karena itu Pada kesempatan ini penulis akan membahas tentang nanocarrier yaitu misel.

1.2 Rumusan Masalah

Apa yang dimaksud dengan micel dan bgaimana system penghantaran menggunakan nanocarrier micel?

1.3 Tujuan

Untuk mengetahui tantang micel lebih lanjut dan system penghantaran obat menggunakan nanocarrier micel ini.

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 MICEL

A. Definisi Misel

Misel, micelle (/maɪˈsɛl/) atau micella (/maɪˈsɛlə/) adalah suatu agregat (atau susunan supramolekul) dari molekul surfaktan yang terdispersi dalam suatu koloid cair. Serabut khas dalam larutan berair membentuk agregat dengan daerah "kepala" hidrofilik yang bersentuhan dengan pelarut di sekitarnya, mengabadikan daerah ekor-tunggal hidrofobik di pusat misel. Fase ini disebabkan oleh pengepakan ekor-tunggal lipid dalam dwilapis. Kesulitan dalam mengisi semua volume  bagian dalam bilayer, sambil mengakomodasi area per gugus kepala yang

dipaksa molekul melalui hidrasi dari gugus kepala lipid, mengarah pada  pembentukan misel. Jenis misel ini dikenal sebagai misel fase normal

(misel minyak-dalam-air). Misel invers memiliki gugus kepala di bagian tengah dengan ekor membentang keluar (misel air-dalam-minyak). Misel  berbentuk bulat. Bentuk fasa lainnya, termasuk bentuk seperti ellipsoid, silinder, dan bilayer, juga dimungkinkan. Bentuk dan ukuran misel adalah fungsi dari geometri molekul surfaktan dan kondisi larutannya seperti konsentrasi surfaktan, suhu, pH, dan kekuatan ionik. Proses pembentukan misel dikenal sebagai miselisasi dan merupakan bagian dari fase perilaku dari banyak lipid sesuai dengan polimorfisme (Wiley, 2007).

Gambar 2. Struktur Micel

Bagian dalam misel memiliki sifat hidrofobik dan bagian luar permukaan memiliki sifat hidrofilik. Misel umumnya terdiri dari 50 sampai 200 monomer (jumlah rata-rata monomer yang membentuk misel pada waktu tertentu disebut sebagai nomor agregasi). Jari-jari bulat misel hampir sama dengan panjang monomer surfaktan yang sepenuhnya diperpanjang, yang kebanyakan adalah 1-3 nm, dan dengan demikian misel terletak pada kisaran koloid (Zana, 2005).

B. Struktur Komposisi Polimer Misel

Blok amfifilik atau kopolimer graft berperilaku dengan cara yang sama seperti amphiphiles konvensional dan larutan berair, di atas CMC,  polimer ini membentuk misel polimer. Berbeda dengan misel monomer surfaktan konvensional, dalam misel polimer ada hubungan kovalen pada molekul surfaktan individu dalam inti hidrofobik. Keterkaitan ini mencegah pertukaran dinamis monomer antara larutan bebas dan fase  pseudo micellar. Ini memberi kekakuan dan stabilitas pada misel polimer. Jumlah agregasi misel polimer adalah dari beberapa ratus dan diameter  berkisar antara 10 sampai 100 nm. Faktor-faktor yang mengendalikan ukuran misel polimer meliputi berat molekul kopolimer blok amphiphilic,  jumlah agregif dari amphiphiles, proporsi relatif rantai hidrofilik dan

hidrofobik, dan proses pembuatannya (Jones, 1999)

Dalam kopolimer blok amphiphil medium berair pada dasarnya dapat dirakit menjadi misel sferis, misel seperti cacing atau silinder, dan

vesikel polimer atau polimer. Faktor utama yang mengatur morfologi misel adalah keseimbangan hidrofilik-hidrofobik kopolimer blok yang didefinisikan oleh fraksi volume hidrofilik, f. Untuk kopolimer blok amphiphilic dengan nilai f hampir 35%, vesikel polimer terbentuk, sedangkan untuk nilai f lebih dari 45%, misel bola terbentuk dari self-assembly. Dengan menggunakan amphiphiles dari desain molekul yang lebih rumit mis., Kopolimer bintang miktoarm, atau dengan memvariasikan kondisi eksperimental untuk morfologi majemuk lebih kompleks seperti misel kru, misel multikompartemen, toroida, dan lain-lain dapat diperoleh (Varma, 2005).

Gambar 3. Pembentukan Micel Polimer

Gambar 4. Destabilisasi Micel Polimer

C. Tipe Pembentukan Polimer Misel 1. Konvensional

Misel ini dibentuk oleh interaksi hidrofobik antara segmen inti dan daerah korona di lingkungan berair. Salah satu kopolimer blok amphiphil sederhana, poly (ethylene b-poly(propylene

oxide)- bpoly(ethylene oxide) membentuk misel sebagai hasil interaksi hidrofobik (Bouchemal, et al, 2009)

2. Polyion Complex Micelles

Interaksi elektrostatik antara dua bagian yang berlawanan, seperti polielektrolit, juga memungkinkan terbentuknya misel polimer. Bila polimer bermuatan berlawanan ditambahkan ke dalam larutan, mereka dapat menembus korona micelle dan menimbulkan mikrofiion  poliionik. Stere-misel yang terbentuk seperti itu disebut misel poliomia

kompleks (PICMs). Kekuatan elektrostatik dan gaya van der Waals interaksi mengendalikan struktur dan ukuran micone coronas  bermuatan. PICM memiliki beberapa fitur aneh seperti rute sintetis

sederhana, perakitan mandiri yang mudah dalam medium berair, stabilitas struktural, kapasitas pemuatan obat yang tinggi, dan sirkulasi darah yang berkepanjangan. Penyiapan misel dilakukan dalam medium  berair tanpa keterlibatan pelarut organik, sehingga menghilangkan efek samping yang terkait yang dihasilkan oleh pelarut organik residu. Inti dari PICM dapat menjebak banyak agen terapeutik seperti senyawa hidrofobik, senyawa hidrofilik, kompleks logam, dan makromolekul  bermuatan melalui interaksi ikatan hidrogen elektrostatik, hidrofobik

dan melepaskannya setelah mendapat pemicu yang sesuai. Karena alasan ini, PICM memiliki potensi besar untuk pelepasan obat, terutama untuk pengiriman obat-obatan yang dibebankan bersamaan dengan antisense oligonucleotides, DNA, dan enzim (Ranger, et al, 2001)

3. Misel dari Kompleksasi Logam

Teknik "block-copolymer-free" dapat digunakan untuk  pembuatan misel polimer. Di sini, misel polimer diperoleh melalui kumpulan homopolimer, kopolimer acak, kopolimer graft atau oligomer yang kompleks pengikatan ikatan interpolimernya berfungsi sebagai penggerak. Inti dan cangkang tidak terkoordinasi secara kovalen pada rantai homopolimernya yang diakhiri dengan interaksi antarmolekul tertentu seperti interaksi ikatan-H atau ikatan ligan logam dalam struktur yang dihasilkan dan oleh karena ini disebut sebagai misel non-kovalen (Moughton, 2008).

Gambar 6. Misel dari Kompleksasi Logam

D. Jenis-Jenis Polimer Misel

Kopolimer amphiphiler pembentuk Micelle dapat berupa kopolimer blok (di, tri, atau tetra) atau kopolimer graft. Kopolimer graft adalah salah satu yang terdiri dari rantai polimer sebagai tulang punggung dan rantai  polimer lainnya sebagai tempat transplantasi. Kopolimer ini biasanya

menunjukkan sifat dari keduanya, yaitu tulang punggung polimer dan juga graft. reaksi telah muncul sebagai sarana untuk menggabungkan rantai  polimer ke tulang belakang polimer untuk menghasilkan kopolimer graft

yang terdefinisi dengan baik (Liu, et al, 2008).

Biasanya dalam larutan berair, misel bola terbentuk dari kumpulan sendiri amphiphilic yang diblock AB-type atau triblock ABA-type copolymers dengan panjang blok hidrofilik yang melebihi batas tertentu sampai batas tertentu dari hidrofobik. Sedangkan panjang blok hidrofilik adalah kopolimer yang terlalu besar ada di air sebagai molekul individual

(unimers), dan molekul dengan blok hidrofobik panjang mengembangkan  berbagai struktur.

E. Metode Preparasi Misel

Polimer misel dapat disiapkan melalui oleh tiga pendekatan umum (Priyatama, 2016) :

 Disoslusi langsung: Disolusi langsung obat dan kopolimer dalam

air dengan pengadukan, suhu, gelombang ultra yang memudahkan kelarutan. Untuk meningkatkan kapasitas pemuatan obat, teknik ini dapat dikombinasikan dengan kenaikan suhu atau bergantian film  pengeringan tipis obat dapat disiapkan sebelum penambahan kopolimer. Misalnya: Bahan Biodegradable Polylactide / poly (ethylene glycol) Micelles Dipersiapkan dengan metode Dissolution Langsung untuk pengiriman obat antikanker terkontrol yang menunjukkan potensi besar sebagai pembawa obat hidrofobik.

 Teknik Penguapan Pelarut: Dalam metode ini pelarut organik

mudah menguap yang digunakan untuk membubarkankopolimer & obat. Setelah penguapan pelarut lakukanakan diperoleh film tipis. Obat misel yang diambil oleh agen diperoleh dengan melakukan

rekonstitusi film di air. Misalnya: Serpihan yang dilapisi paclitaxel disiapkan dengan proses penguapan pelarut.

 Dialisis: Teknik dialisis dapat digunakan di mana larutan obat dan

 polimer dalam pelarut organik ditempatkan pada kantong dialisis, dan pelarut tersebut ditukar dengan air dengan merendam kantong ke dalam air, mendorong perakitan micelle. Misalnya: Micelle Polymeric Rakitan Sendiri Berdasarkan kopolimer HyaluronicAcid-g-Poly (D, L-lactide-coglycolide) untuk Penargetan Suhu.

 Metode Lyophilization: Metodenya sederhana dan hemat biaya.

Tert- Butanol airCampuran digunakan untuk melarutkan obat dan  juga polimer dan kemudian larutan di bawah proses polimerisasi  pergi. Serat polimer yang dilumasi dengan bahan yang diperoleh dengan redispersing produk terliofilisasi di Powar Priyatama V, kendaraan yang sesuai. Misalnya: Diazepam-Loaded Polymeric Micelles.

F. Karakterisasi Misel 1. Konsentrasi Misel

Micelles polimer relatif kecil, struktur misel terdiri dari molekul yang saling menarik untuk mengurangi ketegangan permukaan di dalam membran sel. Bila konsentrasi surfaktan mencapai konsentrasi kritis, hydrophobik surfaktan akan mensistematisasi membentuk micelle. Di dalam micelle, rantai hidrokarbon lipofilik diorientasikan ke bagian dalam micelle, meninggalkan gugus hidrofilik pada kontak dengan medium berair. Konsentrasi di atas CMC dimana pembentukan misel terjadi dan bila diencerkan di bawahKonsentrasi tersebut, misel  bisa runtuh. Oleh karena itu, CMC adalah parameter kunciuntuk konfigurasi dan stabilitas statis misel polimer yang bertindak sebagai sistem pembawa obat yang cukup stabil dalam sirkulasi darah dan tidak bolehhancur saat bersentuhan dengan komponen darah. Oleh karena itu CMC harus serendah mungkin. Banyak metode yang digunakan untuk penentuan CMC

 Pengukuran Ketegangan Permukaan

 Kromatografi

 Hamburan ringan

 Hambatan Neutron Angle Kecil  Hambatan X-ray Angle Kecil

 Kaligrafi Pemindaian Diferensial

 Viscometry

 Probe Fluorescent

Mekanisme pembentukan Micelle meliputi:

 Model pertumbuhan bertahap (model Isodesmic)  Model agregasi tertutup

2. Ukuran dan Bentuk

Scan elektron mikroskopi (SEM), teknik mikroskop elektron transmisi (TEM), teknik krio-TEM, mikroskopi kekuatan atom (AFM), spektroskopi korelasi foton, frekwensi aliran aliran asimetris dan hamburan neutron sudut kecil telah banyak digunakan untuk visualisasi, ukuran dan bentuk penentuan misel polimer (Suksiriworapong, et al, 2014).

3. Uji Pelepasan

Pelepasan obat secara in-vitro dilakukan dengan menempatkan larutan micellar Polimer dalam tabung / kantong dialisis. Kantong dialisis direndam dalam labu yang mengandung media pelepasan, disimpan pada suhu konstan. Pada interval waktu yang telah diprogram, laritan media pelepasan diambil dan diganti dengan medium segar. Kandungan obat yang dilepaskan dalam media dapat dihitung dengan metode spektroskopi (Ramzi, et al, 2008).

2.2 MICELLES DELIVERY SYSTEM A. Pelepasan Obat

Loading obat dilakukan dengan konjugasi kimia atau physical entrapment dan proses pelepasan obat tergantung pada jenis enkapsulasi. Dalam obat kimia terkonjugasi, pelepasan terjadi dengan cara degradasi

massal polimer matriks atau erosi permukaan, sedangkan untuk difusi obat secara fisik terjebak adalah fenomena utama untuk pelepasan obat. Faktor-faktor lain yang mempengaruhi pelepasan obat yang partisi koefisien,  jumlah obat yang dimuat, panjang bagian inti pembentuk polimer, dan kehadiran dan tingkat cross-linking dalam inti. Periode pelepasan doxorubicin secara signifikan lebih lama di cross-linked misel polimer dibandingkan dengan non-cross-linked misel polimer poli ( ɛ-kaprolakton)- b-chitooligosaccharide-b-PEG. Cross-linking dapat berupa dalam inti atau seluruh shell. Inti dari misel polimer dapat menjadi kaku, kaca, atau cair, mempengaruhi pelepasan obat, pelepasan obat lambat dari kaca tapi cepat dari inti cair. Dalam misel hibrida, kombinasi dari poli (asam laktat-co-glikolat) (PLGA)-b-PPO-PLGA dan PEG-b-PPO polimer yang digunakan, di mana misel mengalami perubahan konformasi sebagai pH menurun untuk membentuk saluran PEG dari yang obat dilepaskan, ini dapat diatur dengan komposisi campuran polimer atau parameter eksternal seperti pH Wakaskar, 2017).

Misel polimer yang tanpa modifikasi permukaan terakumulasi dalam jaringan tumor dan perlahan-lahan melepaskan obat di luar sel, di mana difusi spontan obat ke dalam yang cukup untuk mengerahkan aktivitas biologis kecuali sel MDR. Contoh yang biasa digunakan adalah saat sasaran berupa sel kanker.

Gambar 7. Pelepasan Micel pada Sel Kanker

B. Perbandingan Misel Polimer dengan Sistem Nanoterapi

Konjugasi Polimer-obat, dendrimers dan liposom merupakan  penghantaran utama lainnya menggunakan polimer berbasis sistem

 Nanotherapeutic, masing-masing dengan struktur kimia yang berbeda dan sifat biologi. Di antara sistem ini, konjugasi polimer-obat dan liposom memiliki sejarah yang lebih panjang dari pembangunan dan sampai saat ini telah menemukan keberhasilan yang diidang bklinik. Misalnya, SMANCS, sebuah konjugasi dari neocarzinostatin (NCS) dan poli (styrene-co-maleat acid) (SMA), dikembangkan oleh Maeda dan rekan kerja di tahun 1980-an, dan telah disetujui untuk pengobatan klinis kanker hati. Waktu paruh SMANCS adalah 10 kali lebih tinggi daripada NCS, yang penargetan ke arah tumor ditingkatkan menargetkan melalui efek EPR. Yang terpenting adalah peningkatan stabilitas dan selektivitas tumor menghasilkan peningkatan khasiat sebagai antitumor meningkat selama  pengobatan karsinoma hepatoseluler. Beberapa sistem misel sedang dalam uji klinis Tahap I / II untuk pengiriman doxorubicin (DOX) dan paclitaxel. Di antaranya, misel DOX dari blok kopolimer poli (etilena glikol) dan poli (L-aspartic acid), sehingga meningkatkan khasiat sebagai antitumor menjadi lebih signifikan. Rumusan misel, saat ini dalam uji klinis dengan nama NK911, memiliki waktu paruh hampir tiga kali lipat obat bebas (meningkat menjadi 2,3-2,8 jam dari 48 menit) dan mengurangi clearance obat.

Tabel dibawah ini mampu menunjukkan struktur dasar dan sifat dari nanoplatforms, yang menunjukkan adanya perbedaan di antara mereka. Konjugasi polimer-obat dan sistem dendrimer mengharuskan konjugasi kovalen dari molekul obat ke pembawa. Hal ini pada gilirannya akan menuntut keberadaan kelompok kimia functionalizable pada molekul obat, membatasi sifat umum dari pendekatan ini. Mengingat stabilitas kimia tinggi dari ikatan kovalen, strategi kimia tertentu (misalnya, degradasi enzimatik, asam-katalis hidrolisis) yang diperlukan untuk melepaskan molekul obat pada lokasi tumor. Selain itu, karena ukuran kecil dari sistem (biasanya <10 nm), mereka dengan mudah dapat menyeberangi membran dasar dalam glomeruli ginjal dan dengan cepat dibersihkan, menyebabkan darah lebih singkat setengah-hidup (Weisig, et al, 1998).

Terlihat liposom lebih cocok untuk penghantaran obat yang larut dalam air, agen seperti protein terapeutik atau DNA. Obat yang sukar larut dapat terperangkap di dalam lapisan ganda membran hidrofobik, tetapi kapasitas pemuatan terbatas karena efek destabilisasi membran. Stealth liposome, di mana polimer hidrofilik seperti PEG telah terkonjugasi pada  permukaan liposomal, memiliki waktu sirkulasi darah cukup lama, dan  pasif yang efektif menargetkan untuk tumor padat melalui efek EPR telah dicatat dalam berbagai studi. Namun, karena kendala struktural intrinsik,  partikel yang paling liposomal lebih 90 nm diameter, yang jauh dapat membatasi transportasi mereka dalam jaringan tumor. Selain itu, pelepasan obat dari formulasi liposomal konvensional sangat terbatas sekali partikel- partikel mencapai target tumor. Untuk mengatasi masalah ini, liposom termo-dan pH-sensitif telah dieksplorasi untuk memberikan rilis responsif obat dengan harapan meningkatkan bioavailabilitas. Misel polimer memberikan nanoplatform unik dan melengkapi nanosistem atas untuk aplikasi pemberian obat. Inti hidrofobik dari misel menyediakan lingkungan pembawa alami yang memungkinkan enkapsulasi mudah obat antikanker yang sukar larut. Strategi enkapsulasi non-kovalen membuatnya layak untuk menjebak obat tanpa persyaratan kelompok kimia reaktif. Sementara itu, konstituen polimer tidak memungkinkan untuk konjugasi kimia obat antikanker, seperti doxorubicin, rantai ini, secara efektif

meningkatkan loading drug dan menghambat dini pelepasan obat pada administrasi. Selain itu, ukuran misel polimer, 10-100 nm, dapat dengan mudah dikontrol dengan memvariasikan blok hidrofobik dari kopolimer amfifilik. Dari berbagai ukuran juga memungkinkan untuk menghindari filtrasi ginjal sementara memungkinkan untuk penetrasi tumor meningkat dibandingkan dengan liposom. Meskipun banyak keuntungan dari misel  polimer dalam aplikasi vivo, beberapa tantangan ada dan merupakan suatu  bidang penelitian aktif. Misalnya, ukuran misel kecil dari 10-100 nm membatasi jumlah obat yang dapat dimasukkan dalam inti, dengan loading obat yang lebih tinggi pada biaya ukuran misel meningkat dan agregasi. Ukuran kecil ini dan loading obat terbatas pada gilirannya menghasilkan  pelepasan yang lebih cepat dari misel, yang dapat menyebabkan pelepasan  prematur sebelum misel mencapai situs yang dimaksudkan tindakan. Selain itu, beberapa pertanyaan telah diajukan mengenai stabilitas jangka  panjang polimer misel.

C. Keuntungan Misel Polimer sebagai Pembawa Obat

Keuntungan misel adalah sejumlah besar loading obat. Secara umum, dalam sistem konjugasi polimer  –   obat yang sintetik dan konvensional, serta dalam sistem konjugasi antibodi-obat, hilang atau  berkurangnya kelarutan pembawa dalam air dihasilkan akibat konjugasi  pembawa dengan obat hidrofobik yang menimbulkan masalah serius. Misel polimer dapat menggabungkan sejumlah besar molekul obat hidrofobik dalam inti misel, dan dapat mempertahankan kelarutannya dalam air dengan menghambat agregasi intermicellar dari inti hidrofobik dengan lapisan kulit terluar hidrofilik yang bekerja sebagai penghalang terhadap terjadinya agregasi intermicellar tersebut. Hal ini adalah keuntungan besar karena banyak obat poten yang telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir, bersifat sangat hidrofobik sehingga tidak larut air.

Karakteristik lain dari misel adalah toksisitas yang rendah. Umumnya, surfaktan polimer dikenal kurang toksik dibandingkan surfaktan dengan berat molekul rendah seperti natrium dodesil sulfat.

Misel polimer dianggap sangat aman dalam kaitannya dengan toksisitas kronis. Memiliki ukuran yang jauh lebih besar daripada ukuran yang dapat di filtrasi di ginjal, misel polimer dapat menghindari filtrasi di ginjal  bahkan jika berat molekul blok kopolimer blok penyusunnya lebih rendah dari berat molekul kritis yang dapat di filtrasi ginjal. Di sisi lain, semua rantai polimer dapat dipisahkan (seperti rantai polimer tunggal) dari misel selama periode waktu yang lama. Fenomena ini menghasilkan ekskresi lengkap blok kopolimer dari ginjal jika rantai polimer dirancang dengan  berat molekul lebih rendah daripada nilai kritis untuk filtrasi di ginjal.

Hasil tersebut merupakan suatu keuntungan dari misel polimer dibandingan dengan sistem pembawa obat yang konvensional (non-micelle) dan sistem pembawa obat dengan polimer non biodegradable .

Keuntungan selanjutnya adalah fakta bahwa berbagai spesies kimia dapat dimasukkan ke dalam misel polimer. Seperti telah dijelaskan sebelumnya, spesies kimia yang paling sering diteliti adalah senyawa obat organik dengan berat molekul rendah dan bersifat hidrofobik. Senyawa -senyawa obat ini dapat dimasukkan ke dalam inti misel baik melalui konjugasi kimia dengan blok polimer yang membentuk inti misel. Selain itu, juga bisa dimasukkan melalui physical entrapment berupa interaksi hidrofobik antara molekul obat yang terperangkap dan blok polimer  pembentuk inti misel (hidrofobik). Adanya interaksi hidrofobik berperan sebagai faktor pendorong untuk pembentukan misel. Di sisi lain, misel  polimer terbentuk melalui interaksi ionik antara rantai  –   rantai polimer yang bermuatan. Sebagai contoh, misel polimer yang tersusun dari blok kopolimer –  kopolimer yaitu (PEG)-b-poli-(lysine) dan homopolimer yaitu  poli-(asam aspartat) atau ASP, dimana rantai poli-(lysine) bermuatan  positif dan rantai poli-(ASP) bermuatan negatif. Jika polipeptida  bermuatan negatif atau asam nukleat digunakan untuk menggantikan poli-(ASP), makromolekul aktif secara farmakologis ini dimasukkan ke dalam misel polimer untuk tujuan penghantaran di tingkat protein, gen, RNA.

Selain itu, ion logam atau kelat ion logam dapat dimasukkan ke dalam polimer inti misel polimer melalui ikatan koordinasi atau interaksi

ionik. Sebuah kelat platimum sisplatin, yang merupakan obat antikanker yang digunakan secara luas, telah berhasil dimasukkan ke dalam misel  polimer yang dibentuk dari PEG-b poli-(ASP) melalui reaksi pertukaran ligan antara residu asam karboksilat dari rantai poli-(ASP) dan ion klorida dari sisplatin. Ion –  ion Gadolinium (Gd), yang dapat bekerja sebagai MRI agen kontras, yang dimasukkan ke dalam misel polimer dengan menggunakan blok kopolimer yang terkonjugasi chelate moiety. Sebagaimana dinyatakan di atas, berbagai obat-obat farmasi, gen, dan agen kontras dapat dimasukkan ke dalam misel polimer dengan pemilihan struktur blok kopolimer yang tepat (Wakaskar, 2017).

D. Kerugian Misel Polimer sebagai Pembawa Obat

Terdapat keempat kelemahan dari sistem misel polimer, dua di antaranya spesifik terhadap polimer yang-misel, sedangkan dua kelemahan lain bersifat umum untuk sistem pembawa polimer termasuk sistem pembawa non-misel.

Kerugian pertama adalah fakta bahwa tingkat ikatan kimia pada  polimer yang relatif tinggi dalam misel polimer. Blok kopolimer tipe AB merupakan salah satu struktur yang paling menguntungkan bagi misel  polimer. Struktur blok kopolimer tipe AB sangat sederhana. Namun,  proses sintesisnya lebih sulit. Para peneliti mungkin mengalami masalah

dalam sintesis blok kopolimer blok pada skala industri besar.

Kerugian kedua, khususnya, untuk sistem misel polimer adalah teknologi yang belum matang untuk pemasukkan zat aktif ke dalam inti misel secara fisik. Saat ini tampaknya tidak ada metode penggabungan universal yang berlaku untuk semua polimer. Selain itu, dalam beberapa metode, penggabungan obat mungkin sulit pada skala industri besar, sedangkan penggabungan obat mudah dan efisien dalam skala laboratorium kecil.

Kerugian ketiga adalah extravasasi yang jauh lebih lambat dari sistem pembawa polimer dibandingkan dengan obat berat molekul kecil. Hali ini merupakan hasil dari perbedaan dalam mekanisme extravazation antara sistem pembawa polimer dan obat dengan berat molekul kecil.

Sistem polimer mentranslokasi dari aliran darah ke ruang interstitial dari organ dan jaringan melalui saluran intra-seluler dan sambungan antar sel, sedangkan obat meresap secara langsung melalui membran sel lipid  bilayer. Oleh karena itu, karakter sirkulasi panjang sistem polimer merupakan persyaratan penting untuk pengiriman dalam jumlah terapeutik karena kompensasi dari extravasasi yang lambat dengan area besar di  bawah nilai kurva yang dihasilkan dari sirkulasi yang panjang.

Kelemahan keempat adalah risiko toksisitas kronis di hati. Obat yang terkonjugasi atau tergabung dalam sistem pembawa polimer dimetabolisme di hati dengan cara yang lebih lambat dari obat bebas, karena akses enzim metabolisme terhadap obat dihambat karena konjugasi dan penggabungan tersebut. Oleh karena itu, efek samping toksik dari obat terkonjugasi mungkin ditunjukkan untuk jangka waktu lebih lama dari kasus obat bebas yang efek toksik dapat diturunkan melalui metabolisme dalam waktu singkat

Dengan blok kationik dan asosiasi blok hidrofilik dengan asam nukleat polianionik untuk membentuk misel PIC (Polyion Complex). Misel PIC memungkinkan untuk menggabungkan makromolekul  bermuatan asal biologis dan sintetis yang mungkin asam nukleat atau  protein dalam inti misel.

Selain stabilitas termodinamika yang baik, misel yang dibuat dari co-polimer tertentu memiliki stabilitas kinetik yang baik juga, rupanya karena kehadiran beberapa situs yang mampu memberikan interaksi hidrofobik dalam setiap molekul polimer.

Mirip dengan misel dibentuk oleh deterjen konvensional, misel  polimer melarutkan obat yang sukar larut dalam air dengan memasukkan mereka ke dalam inti hidrofobik sehingga memungkinkan mereka untuk meningkatkan bioavailabilitas. Stabilitas yang tinggi dari misel polimer menjamin retensi obat dibuat dalam bentuk pemberian secara parenteral. Selain itu, penggunaan misel polimer seringkali memungkinkan untuk mencapai waktu sirkulasi yang diperpanjang, biodistribusi yang baik dan toksisitas yang lebih rendah dari obat konvensional (Wakaskar, 2017).

E. Aplikasi 1. Kelarutan

Kelarutan mempengaruhi augmentasi dan bioavailabilitas. Sering diamati bahwa pengambilan partikel gastrointestinal (GI) dipengaruhi oleh ukuran partikel. Ukuran partikel berukuran 100 nm yang meningkatkan serapan 15 sampai 250 kali lipat oleh saluran GI. Sistem pengiriman ini dapat digunakan untuk mikrofon Polimer pH-Sensitif Oral, Mikrofil Polimer Mucoadhesif, Mikrofil Polimer Mucoadhesif untuk Peningkatan Ketersediaan Bioavailabilitas. Misalnya: Camptothesin Pluronic p-105, d-tocopherol Peg 1000 suksinat meningkatkan stabilitas micellar dan bioavailabilitas.

2. System Penghantran Bertarget

Sistem pengiriman berbasis Micelle bisa lebih unggul dari teknik rekayasa permukaannya untuk aplikasi tertentu. Sejumlah molekul ligan penargetan dapat digunakan untuk keterikatan pada akumulasi sel atau intraselular tertentu di tempat yang diminati. Kopolimer blok etanol dengan pH-, thermo-, ultrasound-, enzim-dan  blok blok sensitif cahaya memungkinkan pemisahan disekitar micellar dan pelepasan obat yang dipicu dalam menanggapi rangsangan spesifik lingkungan patologis atau sinyal yang diterapkan secara eksternal pada lokasi tertentu.

3. System Penghatran Nano

Kopolimer blok pluronik menyebabkan berbagai perubahan fungsional pada sel. Polimer pluronik menggabungkan ke dalam membran yang diikuti dengan translokasi ke dalam sel dan mempengaruhi fungsi seluler beragam, seperti respirasi mitokondria, sintesis ATP, aktivitas pengangkut eflux obat, transduksi sinyal apoptosis, dan ekspresi gen. Yang menyebabkan sensitisasi ekstrim terhadap tumor MDR ke berbagai agen antikanker, memperbaiki  pengangkutan obat melintasi rintangan otak-darah dan usus, dan menyebabkan aktivasi gen ekspresi transgenik secara in vitro dan in vivo. Serat polimer digunakan untuk pengiriman obat SSP di sawar

darah otak, pengiriman obat secara oral, dan pengiriman tumor spesifik agen antineoplastik (Chi, et al, 2003).

4. Pelepasan Lambat

Sifat perekat muco dari misel polimer dapat memperpanjang waktu tinggal di usus. Serat polimer memperbaiki penyerapan obat melalui mukosa GIT dengan meningkatkan permeabilitas membran  pada obat dan / atau pembawa atau dengan menghambat transporter eflux obat dalam mukosa (inhibitor P-gp). Kemampuan pelepasan yang  berkelanjutan ini membutuhkan sifat berikut

 Micelles harus stabil terhadap pengenceran karena stabilitas

termodinamika tinggi mereka (CMC rendah)

 Kestabilan kinetik yang tinggi

 Sifat inti mobilitas rantai rendah

 Obat dengan koefisien difusi rendah

Misalnya: Pluronic-PAA (formulasi micellar asam poli (akrilat) yang digunakan untuk sistem pengiriman obat oral (Chi, et al, 2013).

F. Manfaat penggunaan misel nanopartikel teknologi dalam bidang farmasi

Misel nanopartikel teknologi mempunyai banyak manfaat dalam  bidang farmasi. Ada beberapa contoh formulasi misel seperti Genexol-PM. Genexol-PM adalah formulasi polimer misel pertama yang disetujui untuk terapi kanker. Ketika agen antikanker yang tergabung dalamnanopartikel misel, hal ini menunjukkan peningkatan permeabilitas dan retensi efek (EPR). Hal ini diketahui bahwa sel kanker berkembang biak lebih cepat dari sel normal dengan angiogenesis terus terjadi. Oleh karena itu,dinding  pembuluh darah pada sel kanker umumnya renggang, dengan jarak hingga  beberapa ratus nanometer. Ukuran nanopartikel misel adalah cukup kecil untuk masuk melalui pembuluh darah pada renggangan dinding sel-sel kanker, tetapi tidak cukup untuk masuk melalui satu di sel-sel normal. Selain itu, karena aliran limfatik berkembang di jaringan kanker, nanopartikel misel dengan agen antikanker dapat dipertahankan dalam  jaringan kanker tanpa diekskresikan oleh cairan limfatik. Akibatnya, agen

antikanker efisien  dapat terakumulasi dalam jaringan kanker saja, Oleh karena itu, meminimalkan efek samping yang disebabkan oleh agen yang mempengaruhi jaringan normal.(frank, 2010).Selain itu misel nanopartikel teknologi digunakan dalam sistem penghantaran topikal dan transdermal (robert, 2010).

BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

Misel, micelle (/maɪˈsɛl/) atau micella (/maɪˈsɛlə/) adalah suatu agregat (atau susunan supramolekul) dari molekul surfaktan yang terdispersi dalam suatu koloid cair. Nanopartikel misel terbentuk dari kopolimer blok yang terdiri dari  polimer hidrofilik, polietilenglikol, dan polimer hidrofobik, turunan asam  poliaminokarboksilat. Ketika dilarutkan dalam air, kopolimer ini membentuk  partikel  bilayer yang terdiri dari polimer hidrofobik sebagai inti dan  polimer hidrofilik sebagai kulit terluar. Kulit luar hidrofilik membantu membawa agen yang hidrofobik, dengan menjebak mereka di dalam inti enkapsulan untuk  penghantaran efektif yang menargetkan langsung ke jaringan tanpa diserang oleh

DAFTAR PUSTAKA

Bouchemal K, Agnely F, Koffi A, Ponchel G. 2009. A concise analysis of the effect of temperature and propanediol-1, 2 on Pluronic F127 micellization using isothermal titration microcalorimetry. J Colloid Interface Sci, 338:169-76

Chi SC, Yeom D, Kim SC, Park ES. 2003. A polymeric micellar carrier for the solubilization of biphenyl dimethyl dicarboxylate.  Arch Pharm Res; 26:173- 81.

Dong PW, Wang XH, Gu YC et al. 2010. Self-assembled biodegradable micelles  based on star-shaped PCLb- PEG copolymers for chemotherapeutic drug

delivery. Colloids Surf A: Physicochem Eng Aspects ;358:128-34. John Wiley, 2007, Introduction to Soft Matter , CRC Press, London.

Jones MC, Leroux JC. 1999, Polymeric micelles- a new generation of colloidal drug carriers. Eur J Pharm Biopharm, 48:101-11.

Liu YL, Lin GC, Wu CS. 2008. Preparation of polysulfone-gpoly(N-isopropylacrylamide) graft copolymers through atom transfer radical  polymerization and formation of temperature-responsive nanoparticles. J  Polym Sci Part A: Polym Chem, 46:4756-65.

Moughton AO, O'Reilly RK. 2008. Noncovalently connected micelles, nanoparticles, and metal-functionalized nanocages using supramolecular self-assembly. J Am Chem Soc,

130:8714-25

.

Pragnesh N Dave, Vijender Singh, Poonam Khullar , Navjot Kaur, 2013, Micelles, mixed micelles, and applications of polyoxypropylene (PPO)- polyoxyethylene (PEO)-polyoxypropylene (PPO) triblock polymers, .  International Journal of Industrial Chemistry, 4:12,1-18

Priyatam, P., and Sharma Padmini H2. 2016. Polymeric micelle as a multifunctional therapeutics. JIAPS, Vol 1 (1), 24-33

Ramzi A, Rijcken CJF, Veldhuis T, Schwahn D, Hennink WE, Nostrum CF. 2008. Core-shell structure of degradable, thermosensitive polymeric micelles studied by smallangle neutron scattering.  J Phys Chem B, 112:784-92

Ranger M, Jones MC, Yessine MA, Leroux JC. 2001. From well-defined diblock copolymers prepared by a versatile atom transfer radical polymerization method to supramolecular assemblies. J Polym Sci Part A: Polym Chem, 39:3861-74.

Robert, W. L,Dinesh B, S and Rajiv, S., 2010, Handbook of Non-Invasive Drug Delivery Systems, Elsevier Inc.

Suksiriworapong, J., Tanaporn Rungvimolsin, Atitaya A-gomol, Varaporn Buraphacheep Junyaprasert, Doungdaw Chantasart, 2014, Development and Characterization of Lyophilized Diazepam-Loaded Polymeric Micelles, AAPS Pharm Sci Tech. 15(1): 52 – ₆₄

Varma MV, Panchagnula R., 2005, Enhanced oral paclitaxel absorption with vitamin E-TPGS: Effect on solubility and permeability in vitro, in situ and in vivo. Eur J Pharm Sci, 25:445-53.

Wakaskar, R. R. 2017. Polymeric Micelles and their Properties.  J Nanomed  Nanotechnol , 8:2

Wakaskar, R. R. 2017. Polymeric Micelles for Drug Delivery,  Int J Drug Dev &  Res, 9:3.

Weissig V, Whiteman KR, Torchilin VP. 1998. Accumulation of protein-loaded long-circulating micelles and liposomes in subcutaneous Lewis lung carcinoma in mice. Pharmaceutical Research 15: 1552-1556 .

Zana R, 2005.  Dynamics of surfactant self-assembliesmicelles, microemulsions, vesicles, and lyotropic phases. CRC Press, London