MEKANISME TOKSISITAS. Oleh Rismawati Pangestika, S.Si., M.P.H. PROGRAM STUDI KESEHATAN MASYARAKAT, FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN, UHAMKA

MEKANISME TOKSISITAS

Oleh

Rismawati Pangestika, S.Si., M.P.H.

Pokok Bahasan

Biotransformasi Xenobiotik Mekanisme Toksisitas

Dosis dan Respon

01

02

Istilah dalam Toksikologi

Racun (Poison)

Toksikan Venom atau “bisa” Racun

Konsep Dasar Racun

• Racun : setiap bahan atau zat yang masuk ke dalam tubuh memiliki aksi kimiawi, penyebab kerusakan dalam tubuh, penyakit, bahkan menimbulkan

Toksin, Venom dan Toksikan

• Toksin : racun yang diproduksi oleh organisme hidup. • “Bisa” (venom) : racun yang disuntikkan dari organisme

hidup ke makhluk lain.

• “Bisa” (venom) adalah toksin, toksin adalah racun, tidak

semua racun adalah toksin, tidak semua toksin adalah venom.

• Toksikan : produk buatan manusia, produk buatan yang dipaparkan ke lingkungan karena aktivitas manusia. Contoh: limbah industri dan pestisida

Istilah dalam Toksikologi

Toksoid

:

toksin yang tidak

aktif atau dilemahkan. Toksoid

tidak lagi beracun tetapi masih

sebagai imunogenik atau

sebagai toksin dari mana ia

berasal. Contoh : Vaksin

toksoid difteri dan tetanus

Xenobiotik

:

zat asing yang

secara alami tidak terdapat

dalam tubuh manusia.

Contoh: obat-obatan,

Konsep Toksisitas

Postulat Paracelcus: “All

substances are poisons; there is none which is not a poison.

The right dose differentiates a poison from a remedy”, "Semua zat adalah racun, tidak ada yang bukan racun.

Dosis yang tepat yang

membedakan racun dari obat."

Toksisitas adalah pernyataan kemampuan racun menyebabkan timbulnya gejala keracunan.

Toksisitas ditetapkan di laboratorium,

umumnya menggunakan hewan coba dengan cara :

1. Ingesti

2. Pemaparan pada kulit atau Injeksi 3. Inhalasi

4. Gavage atau meletakkan bahan dalam air, atau udara pada lingkungan hewan coba

Jalur Masuk Racun

Macam jalur masuk racun:

• Pernapasan (inhalasi)

• Pencernaan (oral dan ingesti) • Kulit (absorbsi dermal)

• Injeksi

Distribusi toksik dalam

tubuh:

• Bulk flow transfer (pembuluh darah) • Difusional transfer (molekul ke

Ukuran, Istilah dan Jenis Toksisitas

Ukuran Toksisitas

LD50 dan LC50

ED50 (dosis

efektif)

Ambang Dosis

Istilah Toksisitas

Karsinogen

Mutagen

Teratogen

Toksisitas berdasarkan waktu hingga timbul gejala keracunan (onset)

Toksisitas akut

Toksisitas sub

akut

LD

₅₀

dan LC

₅₀

• LD₅₀ (Lethal Dose 50) yaitu jumlah (dosis) efektif senyawa kimia yang mampu

menyebabkan kematian 50% populasi hewan coba yang terpapar dengan berbagai cara, dinyatakan dengan satuan mg/kg berat badan. Semakin tinggi LD50, semakin rendah adalah toksisitas.

• LC₅₀ (Lethal Concentration 50) yaitu konsentrasi senyawa kimia dalam lingkungan

(air dan udara) yang menyebabkan kematian 50% populasi hewan coba dalam jangka waktu tertentu. Dinyatakan dengan satuan mg/L (part per million=ppm)

ED

₅₀

(Effective Dose 50)

• Dosis yang menyebabkan efek spesifik selain mematikan pada 50% hewan.

Ambang Dosis

• Tingkat dosis rendah ini dimana tidak ada efek yang dapat diamati. Ambang batas diperkirakan ada untuk efek tertentu, seperti efek toksik akut; tapi tidak untuk yang lain, seperti efek karsinogenik.

Istilah Toksisitas

•Zat karsinogenik dikaitkan dengan penyebab atau peningkatan kanker pada manusia dan hewan.

•Contoh: benzena, vinil klorida, formaldehid, dioksan, dan akrilamida.

Karsinogen

•Mutagen adalah zat yang mengubah informasi genetik suatu organisme, biasanya dengan mengubah DNA. Mutagen biasanya juga karsinogen karena mutasi sering menyebabkan kanker.

•Contoh mutagen termasuk etidium bromida, formaldehid, dioksan, dan nikotin.

Mutagen

•Teratogen adalah zat yang menyebabkan kerusakan pada janin atau embrio selama kehamilan, yang menyebabkan cacat lahir sementara ibu tidak menunjukkan tanda toksisitas.

•Teratogen umum meliputi etanol, senyawa merkuri, senyawa timbal, fenol, karbon disulfida, toluena dan xilena.

Tingkatan Toksisitas

Berdasarkan waktu hingga timbulnya gejala keracunan (onset)

Toksisitas Akut

Jika efek timbul segera atau paparan durasi pendek dalam

hitungan jam sampai hari setelah terpapar bahan toksik.

Efek akut dapat reversibel atau tidak dapat dipulihkan

Toksisitas Sub

Akut

Jika gejala keracunan baru timbul dalam jangka waktu setelah minggu sampai bulan setelah terpapar bahan toksik

dalam dosis tunggal

Toksisitas

Kronis

Jika akibat keracunan baru timbul setelah terpapar bahan

toksik secara berulang-ulang dalam jangka waktu yang

panjang (dalam hitungan tahun) atau bahkan dekade.

Efek kronis terjadi setelah terpapar dalam waktu lama (bulan, tahun, dekade) dan

bertahan setelah paparan telah berhenti.

Mekanisme Aksi Efek Toksik

Toksik Intrasel

• Toksisitas yang diawali dengan interaksi secara langsung antara zat kimia atau metabolitnya

• Contoh: tetrasiklin / kloramfenikol mengikat ribosom, antimikroba

golongan sulfa menghambat sintesis asam folat, radikal bebas

menyebabkan peroksidasi lipid / protein

Toksisitas

Ekstrasel

• toksisitas secara tidak langsung

dengan mempengaruhi lingkungan sel sasaran tapi dapat berpengaruh pada sel sasaran.

• Gangguan menyebabkan perubahan struktur atau fungsi sel

Sifat Efek Toksik

Reversible (terbalikkan)

Efek Toksik Terbalikkan (Reversibel)

Bila zat toksik

dalam tempat

kerjanya atau

reseptornya

habis, maka

reseptor akan

kembali ke

kedudukan

semula

Efek toksik

akan cepat

kembali

normal

Ketoksikan

sangat

bergantung

pada dosis,

kecepatan

absorbsi,

distribusi dan

eliminasi zat

racun

Efek Toksik Tak Terbalikkan (Ireversibel)

Kerusakan bersifat permanen Paparan berikutnya akan menyebabkan kerusakan yang sifatnya sama memungkinkan terjadinya akumulasi efek toksik Paparan dengan dosis yang sangat kecil dalam jangka panjang akan menimbulkan efek toksik yang sama efektifnya dengan paparan dosis besar jangka pendek Racun sangat sulit dieliminasi

Teori Paparan

Paparan adalah pengalaman yang didapat populasi atau organisme akibat terkena atau terjadinya kontak dengan suatu faktor agent potensial yang berasal dari lingkungan.

• Jenis paparan dilihat dari sifat pemapar seperti zat kimiawi, fisika, biologis, atau campuran.

Pengukuran paparan dapat dilakukan secara kualitatif ataupun kuantitatif. Contoh pengukuran kualitatif adalah apabila data didapat dengan cara wawancara ataupun kuesioner tentang kebiasaan, kepercayaan, dan lain-lainnya. Pengukuran kuantitatif dapat disamakan dengan pemantauan atau sistem pengukuran, observasi yang bersifat kontinu dengan tujuan tertentu.

• Beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam melakukan pengukuran adalah pengambilan sampel untuk mengukur konsentrasi faktor pemapar : apa yang akan diukur, dimana, berapa lama, ketelitian yang

Teori Pajanan

Pajanan adalah terjadinya kontak antara manusia dan agent penyebab

potensial. Terdapat 4 pertimbangan dalam penilaian pajanan :

Likelihood of exposure: Kemungkinan terpajan merujuk

pada peluang terjadinya kontak antara substansi dan

manusia atau reseptor lingkungan. Untuk menentukan

kemungkinannya, adalah penting untuk mengidentifikasi

jalan potensial terjadinya kontak dan jalur pajanannya

pencernaan, pernafasan atau kulit.

Magnitude of exposure: Merujuk pada level, atau dosis,

dari pajanan.Sebagai tambahan untuk penilaian (volume

atau konsentrasi) pajanan.

Teori Pajanan (lanjutan)

Pajanan adalah terjadinya kontak antara manusia dan agent

penyebab potensial. Terdapat 4 pertimbangan dalam penilaian

pajanan :

•Route of exposure: Jalur pemajanan meliputi : inhalasi, pencernaan, kulit, dan injeksi. Jalur pemajanan penting lainnya adalah : placental exposure of the fetus, exposure to noise via the ears, andexposure to uv radiation via the eyes. Adapun pemajanan bahan pencemar terhadap manusia dilihat dari variasi rentang waktu pemajanan meliputi :

•a. Short-term exposure : seconds, minutes, hours, days •b. Long-term exposure : weeks, months, years, lifetime

•c. Cumulative exposure : total exposure over a given period of time

•Population exposed: Penilaian pajanan belum lengkap tanpa mengidentifikasi populasi terpajan. Secara umum pajanan dapat dikelompokkan dalam 3 kategori : Workplace exposure, Consumer use, and Environmentally-mediated exposure.

Jangka Waktu dan Frekuensi Paparan Toksin

Suatu eksposisi / paparan selama periode

yang lama meningkatkan risiko kerusakan

Suatu perpanjangan (retensi) zat dalam

organisme bersama-sama dengan eksposisi

ulang dapat menimbulkan akumulasi.

Aliran Toksikan dalam Lingkungan

Udara

Beberapa faktor yang terjadi di udara terkait dengan penyebaran polutan ke dalam lingkungan adalah

: inversi atmospher, pergerakan udara atau angin, pengendapan polutan di udara, komposisi kimia

udara termasuk reaksi fotokimia yang terjadi di udara.

Air

Air dapat melarutkan zat-zat polutan, dan merupakan medium

untuk mempercepat reaksi kimia diantara bahan-bahan yang terlarut

sehingga hidrosfir merupakan reaktor kimia yang dapat mengubah

toksisitas dari berbagai bahan. Faktor dinamika polutan di air: aliran dan percampuran, proses

kimia dalam air, suhu air, kadar oksigen dan pH air.

Aliran Toksikan dalam Lingkungan

Tanah

Polutan di tanah mengalami salah satu dari empat peristiwa sebagai

berikut :

• Kemungkinan zat-zat itu akan diambil/diserap oleh tanaman yang tumbuh di tanah. • Polutan yang ada dalam tanah itu digelontor oleh air hujan dan masuk ke badan air. • Polutan yang ada di dalam tanah itu cukup mudah menguap dan masuk ke dalam

atmosfir.

• Beberapa polutan tanah, terutama logam-logam toksik tertentu, akan tetap berada di dalam tanah selamanya, karena zat-zat itu bukan merupakan zat yang mudah

Mekanisme Efek Xenobiotik

Perjalanan Xenobiotik dalam Tubuh Manusia

1. Absorbsi

Toksikan.

Absorpsi

merupakan

perpindahan

toksikan dari

luar organisme

menuju ke

aliran darah

dari organisme:

Absorpsi toksikan pada saluran pencernaan.

Adsorpsi usus kecil (intestinal). Alasan mengapa usus kecil (intestinal) merupakan organ penting dalam penyerapan toksikan adalah :

Banyak fili (bulu sepanjang intestinal sebagai alat penyerap). Pertukaran dengan darah berlangsung baik.

Mempunyai lapisan sel tipis (sebagai barier) dengan tebal satu lapis sel. Melibatkan asam empedu.

Absorpsi toksikan pada paru. Toksikan yang diabsorpsi di paru biasanya berupa gas CO, NO2, SO2, uap benzene, uap karbon

tetraklorida dan aerosol

Absorpsi toksikan pada kulit. Absorpsi toksikan oleh kulit relatif kurang baik, karena kulit

mempunyai sifat impermiable dan merupakan pelindung.

Perjalanan Xenobiotik dalam Tubuh Manusia

2. Distribusi

Toksikan

Kadar toksikan yang

_{terkandung dalam}

darah tergantung

pada cairan plasma,

cairan intertitial dan

cairan intracelular.

Bagian-bagian tubuh

yang berhubungan

dengan distribui

toksikan dalam

tubuh manusia

diantaranya adalah :

Protein plasma.

Liver dan ginjal.

Lemak.

Tulang. Tulang dapat berfungsi sebagai tempat penyimpanan untuk senyawa seperti

Perjalanan Xenobiotik dalam Tubuh Manusia

2. Distribusi

Toksikan

Kadar toksikan yang

_{terkandung dalam}

darah tergantung

pada cairan plasma,

cairan intertitial dan

cairan intracelular.

Bagian-bagian tubuh

yang berhubungan

dengan distribui

toksikan dalam

tubuh manusia

diantaranya adalah :

Protein plasma.

Liver dan ginjal.

Lemak.

Tulang. Tulang dapat berfungsi sebagai tempat penyimpanan untuk senyawa seperti

Perjalanan Xenobiotik dalam Tubuh Manusia

3.

Metabolisme

toksikan

Pada metabolisme toksikan dalam tubuh manusia, harus diperhatikan beberapa faktor seperti dibawah ini, yaitu :

Adanya bahan toksik.

Pemakaian bahan toksik.

Selektivitas bahan toksik.

4. Ekskresi

toksikan

Toksikan dapat dieliminir dari tubuh melalui beberapa rute. Ginjal

merupakan organ penting untuk mengeluarkan racun. Beberapa toksikan diubah terlebih dahulu menjadi bahan yang larut dalam air sebelum dikeluarkan dari tubuh. Rute lain yang menjadi lintasan utama untuk beberapa senyawa tertentu

Jalur Pajanan Racun

FASE EKSPOSISI

Merupakan kontak suatu organisme dengan xenobiotika, pada umumnya, kecuali radioaktif, hanya dapat terjadi efek toksik/

farmakologi setelah xenobiotika terabsorpsi.

Dalam fase ini terjadi kotak antara xenobiotika dengan organisme atau dengan lain kata, terjadi paparan xenobiotika pada organisme. Paparan

ini dapat terjadi melalui kulit, oral, saluran pernafasan (inhalasi) atau penyampaian xenobiotika langsung ke dalam tubuh organisme (injeksi).

Penyerapan xenobiotika sangat tergantung pada konsentrasi dan lamanya kontak antara xenobiotika dengan permukaan organisme yang

Fase Eksposisi

Fase Eksposisi

Jalur Pajanan Racun

FASE TOKSIKOKINETIK

Fase

Toksokinetik

Disebut juga dengan fase farmakokinetik. Setelah xenobiotika berada dalam ketersediaan farmaseutika, pada mana keadaan xenobiotika siap untuk diabsorpsi menuju aliran darah atau pembuluh limfe, maka xenobiotika tersebut akan bersama aliran darah atau limfe

didistribusikan ke seluruh tubuh dan ke tempat kerja toksik (reseptor). Proses biologik yang terjadi pada fase toksokinetik umumnya

dikelompokkan ke dalam proses invasi dan evesi. Proses invasi terdiri dari absorpsi, transpor, dan distribusi, sedangkkan evesi juga dikenal dengan eleminasi.

Sederetan proses tersebut sering disingkat dengan ADME, yaitu:

Fase Toksikokinetik

ABSORBSI

• masuknya

xenobiotika/tokson dari tempat kontak (paparan) menuju sirkulasi sistemik tubuh atau pembuluh limfe.

Definisi

• Sifat anatomi dan fisiologi target (membran sel dan kapiler darah)

• Sifat fisiko-kimia

xenobiotik (tablet, salep, sirop, aerosol, suspensi, larutan)

Faktor yang

Mempengaruhi

• Saluran cerna

• Paru-paru • Kulit

• Proses Injeksi tidak mengalami proses absorbsi

Jalur Utama

Xenobiotik

Fase Toksikokinetik

DISTRIBUSI

Proses Utama • Konveksi (bersama aliran darah) • Transmembran (melalui membran biologis) Faktor Biologi

• Laju aliran darah di organ dan jaringan • Sifat membran biologis • Perbedaan pH antara plasma dan jaringan

Faktor sifat Molekul Xenobiotik • Ukuran molekul • Ikatan antara protein plasma dan protein jaringan • Kelarutan • Sifat kimia

Fase Toksikokinetik

METABOLISME DAN EKSPRESI

(ELIMINASI)

Metabolisme dan ekskresi dapat dirangkum ke dalam eliminasi, yaitu proses hilangnya xenobiotik dari dalam tubuh

Eliminasi xenobiotik melalui rekasi biotransformasi (metabolisme) atau ekskresi melalui organ berikut :

•Ginjal (ekskresi urin) •Empedu

•Saluran pencernaan

Jalur eksresi lainnya

•Kelenjar keringat •Kelenjar mamae •Kelenjar ludah •Paru-paru

Jalur Pajanan Racun

FASE TOKSIKODINAMIK

Fase toksodinamik adalah interaksi antara tokson dengan reseptor (tempat kerja toksik) dan juga proses-proses yang terkait dimana pada akhirnya muncul efek toksik/farmakologik. Interaksi tokson-reseptor umumnya merupakan interaksi yang bolakbalik (reversibel). Hal ini mengakibatkan

perubahan fungsional, yang lazim hilang, bila xenobiotika tereliminasi dari tempat kerjanya (reseptor).

Efek toksik / farmakologik suatu xenobiotika tidak hanya ditentukan oleh sifat toksokinetik xenobiotika, tetapi juga tergantung kepada faktor yang lain seperti:

•Bentuk farmaseutika dan bahan tambahan yang digunakan •Jenis dan tempat eksposisi,

•Keterabsorpsian dan kecepatan absorpsi, •Distribusi xenobiotika dalam organisme, •Ikatan dan lokalisasi dalam jaringan, •Biotransformasi (proses metabolisme), dan

•Keterekskresian dan kecepatan ekskresi, dimana semua faktor di atas dapat dirangkum ke dalam parameter farmaseutika dan toksokinetika (farmakokinetika).

Jalur Pajanan

Racun

Thank you