ESTROGEN & PROGESTOGEN
Berbagai jenis E & P alamiah / sintetik utk :
- Kontrasepsi,TSH, berbagai jenis kel ginekologik
Klasifikasi Estrogen :
STEROID NONSTEROID
ALAMIAH Estradiol (E2) Fitoestrogen
Estron (E1) Glikosida Jantung
Estriol (E3)
SINTETIK Etinil Estradiol Dietilstilbestrol
Mestranol Klorotianizen
A. ESTROGEN STEROID
1. Estrogen Alamiah:
a. Klasik :
- Estron (E1),Estradiol (E2),Estriol (E3) dg per: 10:100:1 - Klasik o k ke 3 jenis ini yg per1 berhsl diisolasi
b. E A yg lain Estrogen Equin Konjugasi (EEK /Equlin)
brsal dr urin kuda hamil (Pregnant Mares)
- EEK : ± 10 campuran E konjugasi
- (50 % Estron Sulfat), (25 % Equillin Sulfat) - (15 % 17-α Dihidroequilin Sulfat)
- (10 % 17-β Dihidroequilin Sulfat, 17-α Estradiol Sulfat, 17-β Estradiol Sulfat,
Equilenin Sulfat,
17-α Equilenin Sulfat, 17-β Dihidroequilenin Sulfat & ∆ 8,9 Estron Sulfat)
- Equilin jenis E yg tdk dijumpai pd manusia tp terdpt pd urin kuda hamil (Pregnant Mares)
• Konjugasi artinya Esterisasi kelompok hidroxi
pd molekul steroid dg suatu asam : Sulfat atau
asam glukoronid
• Dlm btk konjugasi fungsi hormon tsb melemah
/ tdk berfungsi = sekl
• Didlm tubuh y i hati akan di dekonjugasi ,
ikatan ester dilepas dr mol steroid oleh
enzym2 spt : enz Aril Sulfatase, stlh dilepas
hormon tsb baru dpt mlkkan aktivitasnya, shg
hati2 pemberian E konjugasi pd ggn f.hati
2. Estrogen sintetik : a. Etinil Estradiol (EE)
– Pemberian gugus Etinil pd atom C 17 dr Estradiol → E dsbt 17-α Etinil Estradiol → sejenis E yg kuat
– 7an pe(+) gugus etinil → memperlambat penghancuran enzym2 didlm hati
– EE → E yg kuat menekan kerja hormon2 / memicu pembtkan zat2 → EE,15-25 μg/hr tlh me↗ factor pembekuan 120-150 % & me↗ kadar renin darah 150-200 % → shg risiko trombosis &
hipertensi – 50 mcg EE → F. Pembekuan darah : • Factor I 150 % • Factor II 150 % • Factor V 125 % • Factor VII 150 % • Factor VIII 200 % • Factor X 180 % • Antitrombin III 90 % • Fibrinolisis • Plasminogen 120 % • Agregasi trombosit jg me↗
b.Estrogen Sintetik : Mestranol
• Akan berkhasiat biologik bila tlh diaktifkan
didlm hati mjd EE
• Obat2 yg menghambat pengaktifan M → EE :
– Rifampisin, Etinodiol diasetat, Linestrenol,
Klormadinon asetat
• Dulu M dipakai sbg kontrasepsi hormonal skrg
mulai ditinggalkan
• Penggunaan EE sbg TSH tdk dianjurkan o k
selain mjdkan hiperplasia end.um jg risiko
hipertensi & emboli paru
Kekuatan berbagai Estrogen :
- E3, efektif utk atrofi pd vagina, tdk hot flushes
- Utk menilai khasiat E dilakukan uji supresi hip.se & uji
stimulasi thd protein hati
- Kasiat biologik berbagai jenis E :
SHBG : Serum Human Binding Globulin , CBG : Corticosteroid B G
FSH LH SHBG CBG ANGIOTEN SINOGEN Estradiol (E2) 1 1 1 1 1 Estriol (E3) 0,3 0,1 - - - Estron sulfat (E4) 0,9 0,9 0,9 0,7 1,5 EEK 1,1 1 3 1,5 5 EE 120 100 500 600 350
• Dr tabel diatas tampak bhw EE >> kuat
menekan secresi Gnd.pin >< E alamiah
• Shg EE > dipakai sbg Opk agar ovulasi dpt
ditekan secara bermakna
• EE jg memicu dg kuat SHBG & A.genesis
• OPk sll dg Progesteron sintetik turunan
testosteron → masculinisasi, namun krn SHBG
kadarnya tinggi akbat EE, mk Ps (T) banyak
diikat SHBG shg pengaruh masculinisasi tdk
muncul
• Dg dosis kecil (5 μg) EE, tlh dpt me↗ SHBG
200 %
B. Estrogen Nonsteroid
1. Estrogen non steroid alamiah :
terbuat dr bahan alami (tumbuh2an) yg memeliki
khasiat estrogenik , meskipun struktur kimia berbeda
dg steroid :
a. Fitoestrogen
b. Glikosida Jantung
2. Estrogen nonsteroid sintesis :
a. Dietilstilbestrol (DES), per1 ditemukan (1940-1950), banyak digunakan utk ginekologik, mulai ditinggalkan o k
menimbulkan carsinoma
b. Klorotianisen (TACE), efek estrogenya lemah, biasa dipakai sbg supresi laktasi pasca melahirkan
c. Clomifen Citrat, digunakan sbg induksi ovulasi dg mengganti sebuah klompok etil pd klompok klor
Progestogen Alamiah & sintetis
1. Progestogen alamiah : Progesteron 2. Progestogen sintesis ada 2 :
a. Turunan Progesteron :
struktur kimia menyerupai progesteron : ada 2 1). Turunan Pregnan :
a). Dengan Asetilat : MPA, Megestrol Asetat, Siproteron Asetat b). Tanpa asetilat : Didrogesteron
2). Turunan nonpregnan :
- Demegeston - Promogeston
- Nomegestrol Asetat b. Turunan Testosteron :
struktur kimia menyerupai testosteron ada 2 1). Dengan gugus Etinil : ada 2
a). Turunan Estran : Noretindron, Noretinodrel, Linestrenol, Noretindron Asetat, Etinodiol Asetat
b). Turunan Gonan : Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, Norgetimat
2). Tanpa gugus Etinil
FIG. 4. CLASSIFIC. OF PROGEST. & EXAMPLE OF EACH TYPE
NATURAL PROGESTOGENS SYNTHETIC PROGESTOGENS
PROGESTERONE
STRUCTURALLY RELATED TO
PROGESTERONE STRUCTURALLY RELATED TO TESTOSTERONE Pregnane derivatives Norpregnane der
Demegestone Promegestone Nomegestrol ac Acetylated Medrosyprogesterone Ac Megestrol acetate Cyproterone acetate Chlormadinone acetate Medrogestone Nonacetylated Dydrogesterone Ethinylated Nonethinylated Dienogest Estrane der Norethindrone Norethynodrel Lynestrenol Norethindrone ac Ethynodiol diac Gonane der Levonorgestrel Desogestrel Gestodene Norgestimate
a. Turunan Progresteron
- P.sintetik turunan P (t. pregnan dg asetil)
– Sdkt berpengaruh mtblisme lipid (HDL) – Tdk perlu diaktifkan didlm hati
. MPA memp khasiat antiandrogen y i dg
menghambat aktifitas enzym 5 α-reduktase, shg
testosteron tdk terjd (kadarnya menurun)
– Efek masculin tdk ada baik pd ibu / janin
– tdk terjd pe↘ E2 yg berarti → folikulogenesis msh N → menekan ovulasi tanpa mengganggu f.ovarium &
sintesis steroid sex
– MPA memp ikatan kuat dg receptor glukokorticoid &
aldosteron, akan nampak bila pd pemberian dosis tinggi y i terjd retensi cairan → dg keluhan : nyeri mamae,
. Siproteron Asetat memp antiandrogen yg plg kuat
• Sft glukokorticoid sangat lemah, pd dosis tinggi menekan secresi kortisol
– Hati2 pd wnt gemuk, jar lemak dpt menyimpan Siproteron Asetat yg banyak, shg pengeluaran dr tubuh lambat, wlo sdh dihentikan pengaruh dr Sp.A. msh didptkan
• P. s. turunan P(t. Pregnan tanpa asetil)
- Didrogesteron : turunan Retroprogesteron mell penyinaran Progesteron dg Ultraviolet
• Tx ab imminens & Insuffiensi korpus luteum
• P. sintesis turunan P (non pregnan)
• Nomogestrol Asetat (Nom AC)
– Memp sifat antiandrogen , tdk memp ikatan dg receptor
mineralokorticoid (antimineralokorticoid), shg mencegah retensi cairan → aman thd psn ggn jantung & ginjal
– Ikatan thd receptor glukokorticoid lemah – Tdk mempengaruhi metblisme lipid
– Drospirenon generasi baru : dg struktur kimia :
• 6 β, 7 β, 15 β, 16 β-dimetilen 3-oxo- 17 α-pregnan-4 ene-21, 17- karbolakton
• Bila melihat struktur kimianya termasuk turunan
Spironolakton yg memp sifat klinik & fisiologik hampir = Progesteron
• Jg digunakan sbg OPk dg EE, dsn Drospirenon bersifat
menempati receptor aldosteron, antimineralokorticoid tdk retensi cairan / BB & T tdk ↗
• Pd umumnya OPk (EE + P sintetis T)
– EE memicu Angiotensinogen di hati, oleh Renin diubah menjd Angiotensin I & oleh enzym diubah menjd Angiotensin II & Dipeptid
– Angiotensin II mrpkan Vasokonstriktor kuat & memicu secresi Aldosteron di cortex Adrenal (aldosteron msbb retensi cairan) – Sdg P sintetis T tdk memp antimineralokorticoid shg tdk dpt
mengimbangi efek EE → shg terdpt klhan nyeri kepala, mamae & Tensi ↗
b. Progestogen sintetis turunan Testosteron :
– Struktur kimia berubah
– Memp efek androgenik & anabolik
– Tdk memp efek mineralokorticoid
– Tdk mesbb retensi cairan
– Norgestrel & Noretisteron memp efek androgenik plg
kuat
– Linestrenol, Noretisteron Asetat, Etinodiol Asetat baru
memp khasiat biologik stlh diaktifkan didlm hati
menjd Noretisteron (membebani f.hati), metabolisme
disini dpt terganggu bila terdpt obat2 : anti TBC, oral
DM & Fenobarbital
– Pd Tx lama me↘kadar HDL-kolesterol (pdhl
Lipoprotein – Cardio protektif) → shg risiko
Arteriosklerosis & peny jantung coroner me↗, mk pd
Tx jenis ini ht2 wnt dg : peny Jantung, Hati & Ginjal
SHBG :
(Serum Human / Sex Hormon Binding Globulin)
- Khasiat biologik h, tdk hanya tergantung dr :
- Dosis, lm Tx, resorbsi, mtblisme namun jg dmn
keberadaan h tsb didlm darah & target sel
- Hanya h yg bebas (tdk terikat protein) berkhasiat
biologik
- Jmlh h steroid yg bebas dlm darah hanya sdkt ±
1-3 % saja, sdg sisanya diikat protein2 spt albumin &
globulin : SHBA & SHBG, p u
- Estrogen diikat albumin, & kuat sekl shg E yg bebas dlm drh tinggal 1,8-8,1 % saja
Estrogen yg bebas & yg terikat
- Progestogen turunan progesteron diikat SHBA - Progestogen turunan testosteron diikat SHBG
- Didlm tubuh progestogen sintetik disimpan didlm lemak, shg bila dosisnya tinggi akan tersimpan berupa depo
- Wnt gemuk o k lemaknya tinggi Pr.gen yg tersimpan
semakin banyak , shg wlo sdh dihentikan ber th2 msh mbri efek thd tubuh
Jenis Estrogen Bebas SHBG SHBA
1. Estradiol 1,8 % 37 % 61 % 2. Estron 3,6 % 16 % 80 % 3. Estriol 8,1 % 1 % 91 % 4. Equilin - 26 % 13 % 5. E Estradiol 1,5 % - 98,5 %
- Tempat pembuatan SHBA & SHBG didlm hati
- E & h Tiroxin(T3&T4) memicu pembtkan SHBG
- Khmlan, hipertyroid, Tx E, sir.sis hepatis, me↗ -”-
- Pr.gen s turunan T, menghambat pmbtkan -”-
- Wnt gemuk → androgen ↑mnghambat -”- SHBG
- Androgen yg ↑risiko peny jantung coroner >>
- Didlm lemak androgen di aromatisasi oleh enzym
aromatase mnjd E
- SHBG wnt gemuk ↘, mk E bebas ↑didlm darah
- E yg ↑risiko ca mamae & end.um
- SHBG memp daya ikat yg kuat thd Di hidro
testosteron (DHT) & Norgestrel, sdg thd E3 sangat
lemah
• Daya ikat SHBG thd berbagai jenis steroid
• dibanding dg Testosteron
– Testosteron 1,00
– Norgestrel 0,67
– Estradiol 0,58
– Noretisteron 0,19
– E Estradiol 0,01
– MPA 0,001
• Daya ikat SHBG maupun SHBA thd steroid dpt
terganggu oleh obat2 :
– Norgestrel / Noretisteron ber= Testosteron
– N / N akan menggeser T dr ikatanya dg SHBG, shg T jd
bebas didlm darah ↑& menimbulkan E.S. : akne,
- Kontra Indikasi Tx Estrogen & Progestogen
- K I, E alamiah & Pr.gen s turunan P tdk begitu >>
bila >< E sintetik maupun Pr.gen s turunan T
- K I bisa absolut maupun relatif spt pd bab M.se
- K I absolut & relatif dr E sintetik & Pr.gen s
turunan T :
- K I absolut Estrogen sintetik :
- Khmlan, tromboemboli, tromboplebitis, rwyat apoplexi cerebri, ggn sirculasi perifer, perdrhan pervag yg blm diket psbb, SLE, DM dg komplikasi (angiopati), T ↑dg komplikasi / T↑ sulit ditangani, cenderung trombosis, micro angiopati, rwyat : stroke, infarc jantung, ggn
secresi empedu, kolesstasis intrahepatic, peny hati kronik /akut, melanoma, hodkin disease, migren yg berhub dg sh , anemia bln sabit, hemosisteinuria, & hipertrigliserid yg sulit ditangani
