iii
ABSTRAK
KORELASI ANTARA TOTAL LYMPHOCYTE COUNT DAN
JUMLAH CD4 PADA PASIEN HIV/AIDS
Ardo Sanjaya, 2013
Pembimbing 1 : Christine Sugiarto, dr., Sp.PK
Pembimbing 2 : Ronald Jonathan, dr., MSc., DTM & H.
Latar Belakang Di Indonesia pada September 2012 terdapat 33.136 orang menderita AIDS dan 92.251 orang terinfeksi HIV. Infeksi HIV adalah infeksi kronik dari sistem imun dengan target sel CD4. Sel CD4 berkurang jumlahnya sehingga pemeriksaan jumlah CD4 digunakan untuk memulai terapi dan memantau progresi penyakit. Pemeriksaan total lymphocyte count (TLC) dapat dilakukan pada daerah fasilitas terbatas sehingga dapat berguna sebagai pengganti jumlah CD4. Dengan progresi infeksi HIV, ditemukan aktivasi kronik dari sistem imun yang terlihat dari peningkatan jumlah CD8. CD8 merupakan bagian dari limfosit sehingga peningkatan jumlahnya juga meningkatkan jumlah limfosit total. Peningkatan jumlah CD8 ini dapat mengganggu korelasi dari jumlah CD4 terhadap jumlah limfosit total terutama pada stadium klinis lanjut.
Tujuan Penelitian Mengetahui korelasi TLC dengan jumlah CD4 pada pasien terinfeksi HIV dan mengetahui pengaruh stadium klinis terhadap korelasi TLC dan jumlah CD4.
Metode Penelitian Penelitian ini bersifat observasional analitik dengan rancangan cross-sectional menggunakan data rekam medis dari Klinik Teratai Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin di Bandung. Data dibagi perstadium klinis WHO kemudian data di analisis menggunakan analisis korelasi Pearson dengan nilai α = 0,05 dan Fisher’s r-to-z transformationdengan nilai α = 0,05.
Hasil Penelitian TLC mempunyai korelasi dengan jumlah CD4 pada keseluruhan subjek penelitian. Pada stadium 1 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,665 dan p < 0,01). Pada stadium 2 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,651 dan p < 0,01). Pada stadium 3 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,684 dan p <0,01). Pada stadium 4 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,501 dan p <0,01). Tidak ditemukan perbedaan nyata dari koefisien korelasi antar stadium klinis infeksi HIV (p >0,05).
Simpulan Terdapat korelasi yang baik antara TLC dan jumlah CD4 pada pasien terinfeksi HIV dan tidak terdapat penurunan korelasi antara TLC dengan jumlah CD4 pasien terinfeksi HIV dengan semakin beratnya stadium klinis menurut WHO.
iv
ABSTRACT
CORRELATION OF TOTAL LYMPHOCYTE COUNT WITH CD4
COUNT IN HIV/AIDS PATIENTS
Ardo Sanjaya, 2013
Tutor 1 : Christine Sugiarto, dr., Sp.PK
Tutor 2 : Ronald Jonathan, dr., MSc., DTM & H.
Background Through September 2012 there were 33.136 AIDS patients and 92.251 people infected with HIV in Indonesia. HIV infection is a chronic infection of the immune system with a target of CD4 cells. Due to the decrease of CD4 cells, the laboratory marker CD4 count is used to start treatment and monitor disease progression. Total lymphocyte count (TLC) can be done in resource-limited areas and are able to be used as a substitute to CD4 count. As HIV infection progresses, there is a chronic activation of the immune system which is seen as an increase of the CD8 count. CD8 is also a part of lymphocyte and so an increase in CD8 count also increases the TLC. An increase in CD8 count can disturb the correlation between CD4 and TLC especially during the late clinical stage.
Objectives To find out the correlation of total lymphocyte count with CD4 count and to find out the influence of the clinical staging on the correlation of total lymphocyte count and CD4 count.
Methods This study is an observational, analytical and cross sectional study using the medical records of Klinik Teratai Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung. The data is sorted according to the WHO clinical staging and are analyzed using Pearson’s correlation with α = 0.05 and Fisher’s r-to-z
transformation with α=0.05
Results TLC have a correlation with CD4 count in all of the subjects. On clinical stage 1 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.665 and p < 0.01). On clinical stage 2 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.651 and p < 0.01). On clinical stage 3 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.684 and p < 0.01). On clinical stage 4 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.501 and p < 0.01). There is no significant difference of the correlation coefficients between the clinical stages (p > 0.05).
Conclusion There is a correlation between TLC and CD4 count on HIV infected patients and there is no significant decrease of correlation of TLC and CD4 count on HIV infected patients with worsening of the WHO clinical stages
vii
DAFTAR ISI
LEMBAR PERSETUJUAN ... i
SURAT PERNYATAAN ... ii
ABSTRAK ... iii
ABSTRACT ... iv
KATA PENGANTAR ... v
DAFTAR ISI ... vii
DAFTAR TABEL... x
DAFTAR GAMBAR ... xi
DAFTAR LAMPIRAN ... xii
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Identifikasi Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Kegunaan Penelitian ... 4
1.5 Kerangka Pemikiran ... 5
1.6 Hipotesis ... 6
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Human Immunodeficiency Virus (HIV) ... 7
2.2 Struktur Virus HIV-1 ... 7
viii
2.4 Epidemiologi Infeksi HIV/AIDS ... 9
2.5 Patogenesis Infeksi HIV/AIDS... 10
2.5.1 Rute Penularan Infeksi HIV ... 10
2.5.2 Siklus Replikasi HIV-1 ... 11
2.5.3 Immunopatologi Infeksi HIV ... 13
2.6 Stadium Klinis Infeksi HIV/AIDS menurut WHO ... 16
2.7 Panduan Mulai Terapi Antiretroviral menurut WHO ... 19
2.8 Pemeriksaan Penunjang Diagnosis Infeksi HIV... 20
2.8.1 Deteksi Antibodi terhadap Virus HIV... 21
2.8.2 Deteksi Antigen p24 ... 21
2.8.3 Deteksi Asam Nukleat Virus ... 22
2.9 Strategi Pemeriksaan HIV Rekomendasi UNAIDS dan WHO ... 22
2.10 Pemeriksaan Penunjang Pemantauan Infeksi HIV ... 24
2.10.1 Viral load ... 24
2.10.2 CD4 count ... 25
2.10.3 Total Lymphocyte Count ... 25
2.11 Flow Cytometry ... 26
2.11.1 Prinsip Flow Cytometry... 26
2.12 Metode Flow Cytometry ... 28
2.12.1 Dual Platform... 28
2.12.2 Single Platform... 29
2.13 Pemeriksaan Point-of-Care Jumlah CD4 ... 29
ix
3.2 Populasi & Sampel ... 31
3.3 Pemilihan Subjek, Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 31
3.4 Definisi Konsepsional Variabel ... 31
3.5 Definisi Operasional ... 32
3.6 Metodologi ... 32
3.7 Rencana Pengolahan dan Analisis Data ... 32
3.8 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 33
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 4.1 Distribusi Data ... 34
4.2 Hasil Penelitian ... 35
4.3 Pembahasan ... 38
4.3.1 Distribusi Data ... 38
4.3.2 Hasil Penelitian ... 39
4.4 Keterbatasan Penelitian ... 41
4.5 Pengujian Hipotesis ... 42
BAB V KESIMPULAN DAN SARAN 5.1 Kesimpulan ... 45
5.2 Saran ... 45
DAFTAR PUSTAKA ... 46
LAMPIRAN ... 48
x
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Panduan Mulai Terapi Antiretroviral Tanpa Perhitungan CD4 ... 19
Tabel 2.2 Panduan Mulai Terapi Antiretroviral WHO tahun 2010 ... 19
Tabel 4.1 Data Statistik Seluruh Subjek Penelitian ... 34
Tabel 4.2 Data Statistik Seluruh Subjek Penelitian Perstadium Klinis ... 34
Tabel 4.3 Korelasi Antara Jumlah CD4 dengan TLC pada Subjek Penelitian ... 36
Tabel 4.4 Perbandingan Korelasi Antara Jumlah CD4 dan TLC Perstadium Klinis ... 37
xi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1.1 Kerangka Pemikiran Penelitian ... 6
Gambar 2.1 Struktur Partikel Virus HIV ... 8
Gambar 2.1 Distribusi Infeksi HIV di Indonesia Tahun 2008 ... 10
Gambar 2.1 Patogenesis Awal Infeksi HIV ... 14
Gambar 2.1 Pemeriksaan Laboratorium Dalam Perjalanan Infeksi HIV ... 20
Gambar 2.1 Diagram Alur Pemeriksaan Infeksi HIV ... 24
Gambar 2.1 Gambaran Skematis Flow Cytometer dan Cell Sorter ... 28
Gambar 2.1PIMA™ Analyser Point-of-Care Testing Device ... 30
Gambar 4.1 Diagram Pencar Korelasi Antara Jumlah CD4 & TLC Pada Keseluruhan Subjek Penelitian ... 35
Gambar 4.2 Diagram Pencar Korelasi Antara Jumlah CD4 & TLC Perstadium Klinis ... 36
xii
DAFTAR LAMPIRAN
LAMPIRAN 1 HASIL ANALISIS KORELASI PEARSON JUMLAH CD4 DAN TOTAL LYMPHOCYTE COUNT...……...47 LAMPIRAN 2 HASIL FISHER’S r-to-z TRANSFORMATION
PERBANDINGAN KORELASI TOTAL LYMPHOCYTE
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.
1.1Latar Belakang
Penyakit human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) disebabkan oleh infeksi HIV. HIV adalah suatu retrovirus yang berasal dari famili retroviridae genus lentivirus dan terdiri dari dua tipe utama pada manusia yaitu HIV-1 dan HIV-2 (Holmes et al., 2008).
Di dunia terdapat 31,4 – 35,9 juta orang yang terinfeksi oleh HIV di akhir tahun 2011. Diperkirakan 0,8% orang dewasa berumur 15-49 tahun di dunia terinfeksi HIV, walaupun terdapat variasi tergantung daerah dan negara. Afrika adalah daerah dengan beban penyakit paling berat dengan 1 dari 20 orang dewasa terinfeksi HIV. Dari seluruh pasien terinfeksi HIV di dunia 69% berada di daerah Afrika (UNAIDS, 2012).
Infeksi baru HIV sebagian besar terjadi pada negara berkembang (90%) dengan 50% orang terinfeksi adalah wanita dan metode transmisi dominannya adalah transmisi heteroseksual. Direktorat Jenderal Penanggulangan Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Kementrian Kesehatan Indonesia melaporkan bahwa sampai Desember 2012 terdapat 42.887 orang menderita AIDS dan 98.390 orang terinfeksi HIV dengan prevalensi tertinggi pada daerah Papua. (Indonesia, 2013).
2 Target utama dari infeksi HIV adalah melalui sel CD4. Sel ini secara selektif berkurang jumlahnya baik akibat efek langsung dari virus ataupun reaksi imun dari tubuh (Goldman & Schafer, 2012).
CD4 merupakan salah satu bagian dari limfosit T. Limfosit terdiri atas dua subtipe yaitu limfosit B yang merupakan sel primer dari sistem pertahanan humoral dan limfosit T yang merupakan sel primer dari sistem pertahanan seluler. Limfosit terdiri atas 3% – 21% sel B dan 20% – 80% sel T. Sel T terdiri atas 34% – 67% sel CD4 dan 10% – 42% sel CD8 (Wilson, 2008).
Infeksi HIV mengakibatkan aktivasi kronik dari sistem imun yang mengakibatkan disfungsi dari sistem imun. Aktivasi sistem imun ini dilihat salah satunya dari peningkatan proliferasi limfosit T, tetapi dari proliferasi limfosit T tersebut ditemukan terjadinya penurunan jumlah CD4 dan peningkatan jumlah CD8 (Catalfamo et al., 2008). Peningkatan jumlah CD8 akibat aktivasi kronik sistem imun ini dapat mengaburkan korelasi antara CD4 dan TLC terutama pada stadium lanjut dari infeksi HIV.
Skrining infeksi HIV dapat dilakukan dengan pemeriksaan antibodi terhadap virus HIV, antigen p24, dan HIV RNA (WHO, 2005a). Tes yang paling sering digunakan untuk diagnosis infeksi HIV adalah deteksi terhadap antibodi virus HIV. Pemeriksaan lain yang tersedia untuk pemantauan progresivitas penyakit dan respon terhadap terapi adalah dengan jumlah CD4, viral load, dan tes sensitivitas antiretroviral (Hoffman, Rockstroh, & Kamps, 2007).
Jumlah CD4 adalah pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan untuk mengetahui progresivitas dari infeksi HIV (WHO, 2009b). Viral load adalah pemeriksaan penunjang yang bertujuan untuk mengukur RNA HIV yang berada dalam darah. Pemeriksaan yang sering digunakan untuk memantau progresivitas penyakit adalah jumlah CD4 karena viral load adalah pemeriksaan yang mahal, kompleks dan rumit sehingga tidak dapat digunakan pada daerah dengan fasilitas terbatas (WHO, 2005a).
3 dengan fasilitas terbatas. Panduan terapi anti retrovirus WHO menyatakan bahwa apabila jumlah CD4 tidak bisa didapat maka sebagai pengganti adalah total lymphocyte count (TLC) < 1200 sel /μl dengan kondisi penyakit pada stadium II menurut WHO digunakan sebagai indikator untuk memulai terapi antiretroviral. Sekarang telah dikembangkan pemeriksaan point-of-care CD4 untuk digunakan pada daerah dengan fasilitas terbatas (WHO, 2009b) .
Total lymphocyte count (TLC) adalah perkalian dari persentase limfosit dengan leukosit total. TLC adalah pemeriksaan yang lebih mudah dan lebih murah dibandingkan pemeriksaan jumlah CD4. TLC didapatkan dari pemeriksaan hitung jenis leukosit dan leukosit total pada pemeriksaan darah rutin (Alavi, Ahmadi, & Farhadi, 2009).
Berkurangnya sel CD4 mengakibatkan berkurangnya TLC seperti yang dibuktikan oleh Alavi et al. bahwa TLC dapat digunakan sebagai pemeriksaan pengganti jumlah CD4 dalam pemantauan infeksi HIV (Alavi et al., 2009). Hasil penelitian Buseri et al. juga mendukung adanya korelasi yang tinggi dari TLC dan jumlah CD4 (r = 0,71) (Buseri, Mark, & Jeremiah).
Beberapa hasil penelitian mendapatkan hasil yang berbeda atau berlawanan terhadap korelasi TLC dan jumlah CD4. Akinola et al. menyatakan bahwa tidak terdapat korelasi kuat antara TLC dan CD4 (perempuan: r = 0,473; laki-laki r = 0,384) (Akinola et al., 2004). Angelo et al. juga menyatakan hal yang sama bahwa terdapat korelasi kuat antara CD4 dan TLC, tetapi korelasi itu menjadi lemah saat pasien dibagi menjadi beberapa kelompok menurut jumlah CD4 (Angelo et al., 2007).
Penelitian Ray et al. memperlihatkan bahwa terdapat peningkatan jumlah CD8 hampir dua kali lipat pada pasien terinfeksi HIV dibandingkan kontrol orang HIV negatif (Ray, Gupta, Bala, Muralidhar, & Kumar, 2006). Penelitian Roederer et al. memperlihatkan bahwa semakin menurun jumlah CD4 maka jumlah CD8 semakin meningkat tetapi pada saat jumlah CD4 mendekati nol jumlah CD8 menurun (Roederer, Dubs, Anderson, Raju, & Herzenberg, 1995).
4 terjadi di negara berkembang mendorong suatu kebutuhan pemeriksaan laboratorium yang murah dan terjangkau. Panduan WHO sudah tidak menganjurkan penggunaan TLC namun penggunaan TLC diharapkan masih dapat digunakan sebagai sebuah alternatif pemeriksaan CD4. Beberapa hasil penelitian menyebutkan hasil korelasi yang berbeda antara jumlah CD4 dan TLC dari korelasi baik hingga ke lemah. Beberapa penelitian juga menyebutkan terjadi peningkatan jumlah CD8 pada pasien terinfeksi HIV sedangkan TLC dipengaruhi oleh jumlah CD4 dan jumlah CD8, peningkatan jumlah CD8 dapat mengaburkan penurunan jumlah CD4. Berdasarkan hal-hal tersebut Penulis meneliti korelasi antara jumlah CD4 dengan TLC dan korelasi antara jumlah CD4 dan TLC pada berbagai stadium klinis HIV menurut WHO.
1.2Identifikasi Masalah
1. Apakah terdapat korelasi antara jumlah CD4 dengan TLC pada pasien HIV/AIDS
2. Apakah terdapat penurunan korelasi antara jumlah CD4 dengan TLC pada pasien HIV/AIDS dengan semakin beratnya stadium klinis menurut WHO
1.3Tujuan Penelitian
Mengetahui korelasi TLC dengan jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS dan mengetahui pengaruh stadium klinis terhadap korelasi TLC dan jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS.
1.4Kegunaan Penelitian
1. Kegunaan ilmiah: menambah pengetahuan mengenai peranan total lymphocyte count sebagai pemeriksaan penunjang infeksi HIV
5 hubungan total lymphocyte count dengan pemeriksaan jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS sehingga pada daerah dengan fasilitas terbatas dimana jumlah CD4 tidak dapat diperoleh dapat digunakan pemeriksaan total lymphocyte count sebagai pengganti.
1.5Kerangka Pemikiran
Limfosit terdiri dari dua subtipe yaitu limfosit T dan limfosit B. Limfosit T yang merupakan sel primer dari sistem pertahanan seluler dapat dibagi menjadi sel T helper (CD4) dan sel T suppressor (CD8). Sel CD4 merupakan bagian terbesar dari limfosit T yaitu sebanyak 34% – 67% (Wilson, 2008).
6 Gambar 1.1 Kerangka Pemikiran Penelitian
1.6Hipotesis
1. Terdapat korelasi antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien HIV/AIDS. 2. Terdapat penurunan korelasi antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien
45
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.
5.1Kesimpulan
1. Terdapat korelasi antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien HIV/AIDS
2. Tidak terdapat penurunan korelasi secara nyata antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien HIV/AIDS dengan semakin beratnya stadium klinis menurut WHO
5.2Saran
Walaupun ditemukan korelasi antara jumlah CD4 dan TLC tetapi tidak menutup kemungkinan saat penggunaaan klinis pemeriksaan TLC untuk inisiasi terapi ada pasien yang terlambat menerima terapi. Pada penelitian ini ditemukan 22% pasien harus memulai terapi tetapi tidak menerima terapi. Penggunaan TLC sebagai pengganti pemeriksaan jumlah CD4 sudah tidak dianjukan menurut panduan WHO tahun 2010 namun pada daerah fasilitas terbatas pemeriksaan TLC masih lebih mudah didapat daripada CD4. Penggunaan TLC sebagai pengganti CD4 juga harus diteliti lebih lanjut karena penelitian ini hanya membuktikan terdapat korelasi antara jumlah CD4 dan TLC tetapi tidak membuktikan sensitivitas dan spesifisitas TLC dalam memprediksi jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS.
KORELASI ANTARA TOTAL LYMPHOCYTE COUNT DAN CD4 COUNT PADA PASIEN HIV/AIDS
Ardo Sanjaya1, Christine Sugiarto2, Ronald Jonathan3 1. Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha, Bandung
2. Bagian Patologi Klinik, Universitas Kristen Maranatha, Bandung 3. Konsultan HIV
Fakultas Kedokteran, Universitas Kristen Maranatha Jl. Prof. Drg. Suria Sumantri MPH No. 65 Bandung 40164 Indonesia
ABSTRAK
Latar Belakang Di Indonesia pada September 2012 terdapat 33.136 orang menderita AIDS dan 92.251 orang terinfeksi HIV. Infeksi HIV adalah infeksi kronik dari sistem imun dengan target sel CD4. Sel CD4 berkurang jumlahnya sehingga pemeriksaan jumlah CD4 digunakan untuk memulai terapi dan memantau progresi penyakit. Pemeriksaan total lymphocyte count (TLC) dapat dilakukan pada daerah fasilitas terbatas sehingga dapat berguna sebagai pengganti jumlah CD4. Dengan progresi infeksi HIV, ditemukan aktivasi kronik dari sistem imun yang terlihat dari peningkatan jumlah CD8. CD8 merupakan bagian dari limfosit sehingga peningkatan jumlahnya juga meningkatkan jumlah limfosit total. Peningkatan jumlah CD8 ini dapat mengganggu korelasi dari jumlah CD4 terhadap jumlah limfosit total terutama pada stadium klinis lanjut.
Tujuan Penelitian Mengetahui korelasi TLC dengan jumlah CD4 pada pasien terinfeksi HIV dan mengetahui pengaruh stadium klinis terhadap korelasi TLC dan jumlah CD4.
Metode Penelitian Penelitian ini bersifat observasional analitik dengan rancangan cross-sectional menggunakan data rekam medis dari Klinik Teratai Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin di Bandung. Data dibagi perstadium klinis WHO kemudian data di analisis menggunakan analisis korelasi Pearson dengan nilai α = 0,05 dan Fisher’s r-to-z transformation dengan nilai α = 0,05.
Hasil Penelitian TLC mempunyai korelasi dengan jumlah CD4 pada keseluruhan subjek penelitian. Pada stadium 1 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,665 dan p < 0,01). Pada stadium 2 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,651 dan p < 0,01). Pada stadium 3 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,684 dan p <0,01). Pada stadium 4 TLC memiliki korelasi sedang dengan jumlah CD4 (r = 0,501 dan p <0,01). Tidak ditemukan perbedaan nyata dari koefisien korelasi antar stadium klinis infeksi HIV (p >0,05).
Simpulan Terdapat korelasi yang baik antara TLC dan jumlah CD4 pada pasien terinfeksi HIV dan tidak terdapat penurunan korelasi antara TLC dengan jumlah CD4 pasien terinfeksi HIV dengan semakin beratnya stadium klinis menurut WHO.
CORRELATION OF TOTAL LYMPHOCYTE COUNT WITH CD4 COUNT IN HIV/AIDS PATIENTS
Ardo Sanjaya1, Christine Sugiarto2, Ronald Jonathan3 1. Faculty of Medicine, Maranatha Christian University, Bandung 2. Department of Clinical Pathology, Maranatha Christian University, Bandung
3. HIV Consultant
Faculty of Medicine, Maranatha Christian University Jl. Prof. Drg. Suria Sumantri MPH No. 65 Bandung 40164 Indonesia
ABSTRACT
Background Through September 2012 there were 33.136 AIDS patients and 92.251 people infected with HIV in Indonesia. HIV infection is a chronic infection of the immune system with a target of CD4 cells. Due to the decrease of CD4 cells, the laboratory marker CD4 count is used to start treatment and monitor disease progression. Total lymphocyte count (TLC) can be done in resource-limited areas and are able to be used as a substitute to CD4 count. As HIV infection progresses, there is a chronic activation of the immune system which is seen as an increase of the CD8 count. CD8 is also a part of lymphocyte and so an increase in CD8 count also increases the TLC. An increase in CD8 count can disturb the correlation between CD4 and TLC especially during the late clinical stage.
Objectives To find out the correlation of total lymphocyte count with CD4 count and to find out the influence of the clinical staging on the correlation of total lymphocyte count and CD4 count.
Methods This study is an observational, analytical and cross sectional study using the medical records of
Klinik Teratai Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung. The data is sorted according to the WHO clinical
staging and are analyzed using Pearson’s correlation with α = 0.05 and Fisher’s r-to-z transformation with α=0.05
Results TLC have a correlation with CD4 count in all of the subjects. On clinical stage 1 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.665 and p < 0.01). On clinical stage 2 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.651 and p < 0.01). On clinical stage 3 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.684 and p < 0.01). On clinical stage 4 TLC have a moderate correlation with CD4 count (r = 0.501 and p < 0.01). There is no significant difference of the correlation coefficients between the clinical stages (p > 0.05).
Conclusion There is a correlation between TLC and CD4 count on HIV infected patients and there is no significant decrease of correlation of TLC and CD4 count on HIV infected patients with worsening of the WHO clinical stages
PENDAHULUAN
Penyakit human immunodeficiency virus / acquired immunodeficiency syndrome (HIV/AIDS) disebabkan oleh infeksi HIV. HIV adalah suatu retrovirus yang berasal dari famili retroviridae genus lentivirus dan terdiri dari dua tipe utama pada manusia yaitu HIV-1 dan HIV-2 (1). Infeksi HIV
yang banyak terjadi di negara
berkembang mendorong suatu kebutuhan pemeriksaan laboratorium yang murah
dan terjangkau. Direktorat Jenderal
Penanggulangan Penyakit dan
Penyehatan Lingkungan Kementrian
Kesehatan Indonesia melaporkan bahwa sampai Desember 2012 terdapat 42.887 orang menderita AIDS dan 98.390 orang terinfeksi HIV dengan prevalensi tertinggi pada daerah Papua (2).
Target utama dari infeksi HIV adalah melalui sel CD4. Sel ini secara selektif berkurang jumlahnya baik akibat efek langsung dari virus ataupun reaksi imun dari tubuh (3). Infeksi HIV mengakibatkan
aktivasi kronik dari sistem imun yang mengakibatkan disfungsi dari sistem imun. Aktivasi sistem imun ini dilihat salah satunya dari peningkatan proliferasi limfosit T, tetapi dari proliferasi limfosit T tersebut ditemukan terjadinya penurunan jumlah CD4 dan peningkatan jumlah CD8
(4).
Berkurangnya sel CD4 mengakibatkan
berkurangnya TLC seperti yang
dibuktikan oleh Alavi et al. bahwa TLC dapat digunakan sebagai pemeriksaan pengganti jumlah CD4 dalam pemantauan infeksi HIV (5). Penelitian Ray et al.
memperlihatkan bahwa terdapat
peningkatan jumlah CD8 hampir dua kali
lipat pada pasien terinfeksi HIV
dibandingkan kontrol orang HIV negatif
(6).Beberapa hasil penelitian menyebutkan
hasil korelasi yang berbeda antara jumlah CD4 dan TLC dari korelasi baik hingga ke
lemah. Beberapa penelitian juga
menyebutkan terjadi peningkatan jumlah
CD8 pada pasien terinfeksi HIV
sedangkan TLC dipengaruhi oleh jumlah CD4 dan jumlah CD8, peningkatan jumlah
CD8 dapat mengaburkan penurunan jumlah CD4.
TUJUAN PENELITIAN
Mengetahui korelasi TLC dengan jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS dan mengetahui pengaruh stadium klinis terhadap korelasi TLC dan jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS.
ALAT, BAHAN DAN CARA
Penelitian ini merupakan penelitian observasional analitik dengan rancangan cross-sectional menggunakan data rekam medis dari Klinik Teratai Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin di Bandung. Sampel penelitian merupakan hasil pemeriksaan laboratorium dari spesimen darah pasien terinfeksi HIV yang datang ke Klinik
Data dibagi berdasarkan stadium klinis WHO menjadi 4 kelompok, masing-masing untuk stadium klinis 1, 2, 3, dan 4. Data pada tiap kelompok dianalisis menggunakan analisis korelasi Pearson untuk melihat Pearson’s product-moment correlation coefficient tiap kelompok.
Koefisien korelasi tiap kelompok
dibandingkan menggunakan Fisher’s r-to-z transformation untuk melihat perbedaan korelasi antar kelompok.
Tabel 2 Korelasi antara Jumlah CD4 dan TLC pada Subjek Penelitian diperoleh 931 subjek penelitian. Subjek yang memenuhi syarat penelitian ini berjumlah 350 orang yang dibagi dalam 4 stadium klinis. Stadium 1 sebanyak 106 subjek, stadium 2 sebanyak 23 subjek, stadium 3 sebanyak 89 subjek, dan stadium 4 sebanyak 132 subjek.
Pada penelitian ini dilakukan
pemeriksaan jumlah CD4 & TLC dan penentuan stadium klinis tiap subjek penelitian. Analisis statistik dilakukan untuk menentukan korelasi antara jumlah CD4 dengan TLC pada keseluruhan subjek penelitian dan setelah dibagi
perstadium klinis. Korelasi dinilai
menggunakan korelasi Pearson sedangkan
perbandingan antar korelasi dinilai
menggunakan Fisher’s Z – Transformation. Korelasi antara jumlah CD4 dan TLC dapat dilihat pada tabel 2.
Pada stadium 1 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,665 dan p < 0,01). Pada stadium 2 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,651 dan p < 0,01). Pada stadium 3 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedamg dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,684 dan p <0,01). Pada stadium 4 jumlah CD4 memiliki korelasi sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,501 dan p <0,01).
Pada tabel 3 terlihat bahwa korelasi antara jumlah CD4 dan TLC perstadium klinis mengalami penurunan terutama pada stadium 4 walaupun secara statistik perbedaan tersebut tidak signifikan.
Tabel 4 memperlihatkan koefisien determinasi antara jumlah CD4 dan TLC. Pada stadium 1 didapat R2 = 0,442 (44,2%),
stadium 2 didapat R2 = 0,424 (42,4%),
stadium 3 didapat R2 = 0,468 (46,8%), dan
pada stadium 4 didapat R2 = 0,251 (25,1%).
Gambar 1 memperlihatkan persentase pasien yang harus mulai terapi namun tidak mendapat terapi yaitu 22% (76 pasien) dari keseluruhan subjek.
PEMBAHASAN
Pada tabel 2 terlihat bahwa terdapat korelasi yang baik dan secara statistik signifikan antara jumlah CD4 dan TLC pada seluruh stadium infeksi HIV. Hal ini menunjukan bahwa penurunan jumlah CD4 juga diikuti oleh penurunan TLC.
CD4 merupakan salah satu bagian dari limfosit T. Limfosit terdiri atas dua subtipe yaitu limfosit B yang merupakan sel primer dari sistem pertahanan humoral dan limfosit T yang merupakan sel primer dari sistem pertahanan seluler. Limfosit terdiri atas 3% – 21% sel B dan 20% – 80% sel T. Sel T terdiri atas 34% – 67% sel CD4 dan 10% – 42% sel CD8 (7).
Mekanisme berkurangnya sel CD4 pada pasien terinfeksi HIV dapat dibagi menjadi tiga kategori umum yaitu efek langsung dari replikasi virus, efek
tidak langsung, dan efek sistemik virus pada turnover selular. Efek langsung terjadi karena HIV menginfeksi sel CD4 yang teraktivasi, sel yang terinfeksi ini dapat mati akibat efek sitopatik langsung dari HIV atau akibat respon sel sitotoksik (CD8) terhadap sel yang terinfeksi. Efek tidak langsung HIV dalam mengurangi jumlah sel CD4 disebut juga sebagai bystander effect. Efek sistemik virus terutama ditemukan pada turnover sel T. Pada sel T didapatkan peningkatan
proliferasi dari sel diikuti dengan
peningkatan kematian sel (1).
Pada tabel 3 terlihat bahwa pada stadium 1 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,665 dan p < 0,01). Pada stadium 2 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,651 dan p < 0,01). Pada stadium 3 jumlah CD4 memiliki korelasi yang sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,684 dan p <0,01). Pada stadium 4 jumlah CD4 memiliki korelasi sedang dan secara statistik sangat signifikan dengan TLC (r = 0,501 dan p <0,01). Data ini menunjukan
bahwa seiring berjalannya penyakit
jumlah CD4 mengalami penurunan
korelasi dengan TLC tetapi perbedaan korelasi antar stadium secara statistik tidak berbeda nyata (p >0,05). ). Hal ini dapat dijelaskan dari penelitian Ray et al. yang menyatakan bahwa peningkatan CD8 telah terjadi dari stadium awal (asimptomatik) dari infeksi HIV sehingga dengan semakin beratnya stadium klinis faktor yang paling berpengaruh hanya penurunan jumlah CD4 (6).
Tabel 4 menunjukan koefisien
determinasi dari korelasi jumlah CD4 dan TLC pada penelitian ini. Koefisien determinasi adalah persentase dari variasi nilai variabel dependen yang dapat dijelaskan oleh variasi dari nilai variabel
independen. Dalam penelitian ini
koefisien determinasi menunjukan
Tabel 4 Koefisien Determinasi dari Korelasi Jumlah CD4 dan TLC
Stadium 2 didapatkan bahwa 42,4% variasi jumlah CD4 dapat dijelaskan oleh variasi dari TLC, stadium 3 didapatkan bahwa 46,8 % variasi jumlah CD4 dapat dijelaskan oleh TLC, sedangkan pada stadium 4 hanya 25,1% dari variabel CD4 yang dapat dijelaskan oleh TLC. Hasil ini menunjukan bahwa walaupun koefisien korelasi dari jumlah CD4 dan TLC sedang hingga kuat, didapatkan korelasi tersebut hanya dapat menjelaskan kurang dari 50% data. Penggunaan TLC sebagai pengganti jumlah CD4 tidak dianjurkan karena besarnya kemungkinan adanya pasien yang tidak mendapat terapi antiretroviral pada saat yang tepat.
Diagram 1 menunjukan bahwa
walaupun koefisien korelasi antara jumlah CD4 dan TLC kuat pada seluruh subjek penelitian, dari keseluruhan subjek 22% yang harus menerima terapi tidak mendapat terapi karena TLC ≥ 1200 sel/mm3 walaupun CD4 < 200 sel/mm3.
Hasil ini menunjukan penggunaan TLC sebagai pengganti pemeriksaan CD4 melewatkan 22% pasien HIV/AIDS dalam memulai terapi antiretroviral.
Gambar 1 Persentase Subjek Penelitian Yang Tepat Memulai Terapi dan Tidak Mendapat Terapi
22%
78%
Pasien TLC ≥ 1200 sel/mm3 dan CD4
< 200 sel/mm3
SIMPULAN
Terdapat korelasi antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien HIV/AIDS. Tidak terdapat penurunan korelasi secara nyata antara jumlah CD4 dan TLC pada pasien HIV/AIDS dengan semakin beratnya stadium klinis menurut WHO.
SARAN
Walaupun ditemukan korelasi antara jumlah CD4 dan TLC tetapi tidak menutup kemungkinan saat penggunaaan klinis pemeriksaan TLC untuk inisiasi
terapi ada pasien yang terlambat
menerima terapi. Pada penelitian ini ditemukan 22% pasien harus memulai terapi tetapi tidak menerima terapi. Penggunaan TLC sebagai pengganti pemeriksaan jumlah CD4 sudah tidak dianjukan menurut panduan WHO tahun 2010 namun pada daerah fasilitas terbatas pemeriksaan TLC masih lebih mudah didapat daripada CD4. Penggunaan TLC sebagai pengganti CD4 juga harus diteliti lebih lanjut karena penelitian ini hanya membuktikan terdapat korelasi antara jumlah CD4 dan TLC tetapi tidak membuktikan sensitivitas dan spesifisitas TLC dalam memprediksi jumlah CD4 pada pasien HIV/AIDS.
Dengan kemajuan teknologi
penghitungan CD4 penggunaan
pemeriksaan point-of-care dapat lebih menjangkau daerah dengan fasilitas terbatas dan dapat digunakan sebagai
alternatif pemeriksaan jumlah CD4
bakumas menggunakan flow cytometry dan pengganti pemeriksaan TLC.
DAFTAR PUSTAKA
1. Holmes KK, Sparling PF, Stamm WE, Piot
P, Wasserheit JN, Corey L, et al. Sexually Transmitted Disease. 4th ed: The McGraw-Hills Companies; 2008.
2. Indonesia DJPPdPLKK. Statistik Kasus
HIV AIDS Indonesia. 2013. 5 July 2013.
3. Goldman L, Schafer AI. Goldman's Cecil
Medicine. 24th ed: Elsevier; 2012.
4. Catalfamo M, Di Mascio M, Hu Z,
Srinivasula S, Thaker V, Adelsberger J, et al. HIV infection-associated immune activation occurs by two distinct pathways
that differentially affect CD4 and CD8 T
cells. Proceedings of the National
Academy of Sciences. 2008 December 16, 2008;105(50):19851-6.
5. Alavi SM, Ahmadi F, Farhadi M.
Correlation between Total Lymphocyte Count, Hemoglobin, Hematocrit and CD4 Count in HIV/AIDS Patients. Acta Medica Iranica. 2009;47(1):1-4.
6. Ray K, Gupta S, Bala M, Muralidhar S,
Kumar J. CD4/CD8 lymphocyte counts in healthy, HIV-positive individuals & AIDS patients. The Indian journal of medical research. 2006;124(3):319.
7. Wilson DD. Manual of Laboratory &
46
DAFTAR PUSTAKA
Akinola, N. O., Olasode, O., Adediran, I. A., Onayemi, O., Murainah, A., Irinoye, O., . . . Durosinmi, M. A. (2004). The Search for a Predictor of CD4 Cell Count Continues: Total Lymphocyte Count Is Not a Substitute for CD4 Cell Count in the Management of HIV-Infected Individuals in a Resource-Limited Setting. Clinical Infectious Diseases, 39(4), 579-581. doi: 10.1086/422722
Alavi, S.M., Ahmadi, F., & Farhadi, M. (2009). Correlation between Total Lymphocyte Count, Hemoglobin, Hematocrit and CD4 count in HIV/AIDS Patients. Acta Medica Iranica, 47(1), 1-4.
Angelo, Ana Luiza Dias, Angelo, Camila Dias, Torres, Alex José Leite, Ramos, André Maurício Costa, Lima, Márcia, Netto, Eduardo Martins, & Brites, Carlos. (2007). Evaluating Total Lymphocyte Counts as a substitute for CD4 counts in the follow up of AIDS patients. Brazilian Journal of Infectious Diseases, 11, 466-470.
Brown, Michael, & Wittwer, Carl. (2000). Flow Cytometry: Principles and Clinical Applications in Hematology. Clinical Chemistry, 9.
Buseri, FI, Mark, D., & Jeremiah, ZA. Evaluation of Absolute Lymphocyte Count as a Surrogate marker for CD4+ cell count for the Initiation of Antiretroviral Therapy (ART) in Resource-limited Settings.
Catalfamo, Marta, Di Mascio, Michele, Hu, Zonghui, Srinivasula, Sharat, Thaker, Vishakha, Adelsberger, Joseph, . . . Lane, H. Clifford. (2008). HIV infection-associated immune activation occurs by two distinct pathways that differentially affect CD4 and CD8 T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(50), 19851-19856. doi: 10.1073/pnas.0810032105
Ginocchio, Christine C. (2001). HIV-1 Viral load Testing: Methods and Clinical Applications. Lab Medicine, 32(3), 142-152.
Goldman, Lee, & Schafer, Andrew I. (2012). Goldman's Cecil Medicine (24th Sexually Transmitted Disease (4th ed.): The McGraw-Hills Companies. Indonesia, Direktorat Jenderal Pencegahan Penyakit dan Penyehatan Lingkungan
Kementrian Kesehatan. (2013). Statistik Kasus HIV AIDS Indonesia. Retrieved from spiritia.or.id website:
Longo, Dan L., Kasper, Dennis L., Jameson, J. Larry, Fauci, Anthony S., Hauser, Stephen I., & Loscalzo, Joseph. (2011). Harisson's Principle of Internal Medicine (18th ed.): The McGraw-Hill Companies.
47 counter with High Sensitivity for Detecting Patients Eligible for Antiretroviral Therapy. PLoS ONE, 7(4), e34319. doi: 10.1371/journal.pone.0034319
McPherson, Richard A., & Pincus, Matthew R. (2011). Henry's Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods
NACO. (2007). Manual On Quality Standards for HIV Testing Laboratories.
PIMA™ Analyser User Guide. (2013).
Ray, K., Gupta, SM, Bala, M., Muralidhar, S., & Kumar, J. (2006). CD4/CD8 lymphocyte counts in healthy, HIV-positive individuals & AIDS patients. The Indian journal of medical research, 124(3), 319.
Roederer, Mario, Dubs, J Gregson, Anderson, Michael T, Raju, Paul A, & Herzenberg, Leonore A. (1995). CD8 naive T cell counts decrease progressively in HIV-infected adults. Journal of Clinical Investigation, 95(5), 2061.
UNAIDS. (2012). UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic.
UNAIDS/WHO. (2001). Guidelines for Using HIV Testing Technologies in Surveillance. 38.
UNAIDS/WHO. (2009). Guidelines for Using HIV Testing Technologies in Surveillance. 38.
WHO. (1986). Acquired Immunodeficiency Syndrome WHO/CDC Case Definition for AIDS. Weekly Epidemiological Record(61), 69-76.
WHO. (2005a). Guidelines for HIV Diagnosis and Monitoring of Antiretroviral Therapy.
WHO. (2005b). Interim WHO Clinical Staging of HIV/AIDS and HIV/AIDS Case Definitions for Surveillance
WHO. (2009a). HIV/AIDS in The South-East Asia Region. 150. Retrieved from WHO South-East Asia Region website:
WHO. (2009b). Laboratory Guidelines for enumerating CD4 T Lymphocytes in the context of HIV/AIDS. 68.
WHO. (2011). WHO Prequalification of Diagnostics Programme Public Report. Wilson, Denise D. (2008). Manual of Laboratory & Diagnostic Tests: The
