METABOLISME DETOKSIFIKASI SENYAWA XENOBIOTIK

(1)

METABOLISME DETOKSIFIKASI

SENYAWA XENOBIOTIK

PROGRAM KEDOKTERAN HEWAN UNIVERSITAS BRAWIJAYA

2015

TOKSIKOLOGI

(2)

TUJUAN

 Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua senyawa xenobiotik

(3)

XENOBIOTIK : BAHAN ASING

TERHADAP TUBUH

Meliputi :

 1. Obat2an

 2. Bahan karsinogen

 3. Bahan yg mengganggu lingkungan : PCB dan

(4)

DETOXIFICATION REACTIONS

(BIOTRANSFORMATION)

 All the biochemical reactions involved in the

conversion of foreign, toxic and water insoluble molecules to nontoxic, water soluble and

excretable form

 The overall purpose of the two phase of

metabolism of xenobiotics is to increase their

water solubility (polarity) and thus

excretion from the body

 In certain situation these reactions may

instead increase the toxicity of foreign compound, then these are called

(5)

XENOBIOTIC BLOOD XENOBIOTIC BIOTRANS-FORMATION E X C R E T IO N DNA damage Somatic effect Detoxification Activation Non-toxic

metabolite metaboliteToxic

Definition

Biotransformation is the sum of all processes, whereby a compound is transformed chemically within a living organism

(6)

Toxicants may converted to

1. Less toxic

chemicals (metabolite) ,

or

2. More toxic

chemicals (metabolite) ,

or

3. Chemicals with

different

type of

effect or toxicity

XENOBIOTIC

METABOLISM

(7)

(Xenobiotics) Highly lipophillic compounds Lipophillic compounds Polar compounds Phase I biotransformation (oxidation, reduction, hydrolysis) Phase IIbiotransformation (conjugation)

(Renal excretion, Biliary excretion)

Hydrophillic cpds

Accumulation in fat cells

(8)

 Fase I : katalisator  sitokrom P450 (hidroksilasi)  Fase II : konjugasi  larut air  ekskresi

(9)

METABOLISM SITES

 plasma,

 kidney,

 lung,

(10)

BAHAN TSB DIMETABOLISME DI

HEPAR, MELALUI 2 FASE :

1. Fase 1 :

Hidroksilasi oleh enzim se dan Sitokrom P450

2. Fase 2 :

Disusul dgn konjugasi oleh asam gluko ronat, sulfat, asetat, glutathion, asam amino atau metilasi

(11)

FASE I



Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi

Enzim : monooksigenase



sitokrom P450



Reaksi :

RH + O₂ + NADPH + H+  R-OH + H₂O + NADP

P450(r) P450(o)

RH + O₂  R-OH + H₂O



Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat

(tidak selalu)



Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi,

dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi,

reduksi



Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis

(esterase)

(12)

Sitokrom P450

 Merupakan hemoprotein

 Berperanan pada fase I metabolisme bermacam

xenobiotik (>50 % obat  menurunkan, meningkatkan,

tidak berpengaruh pada aktivitas obat)

 Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen

(mis. Steroid)

 Memiliki spesifitas substrat luas  bereaksi pada

(13)

 Katalisator “serbaguna”  60 tipe reaksi

 Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O

pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O

 Produk : lebih larut air  ekskresi

 Dapat ditemukan di berbagai jaringan, terutama liver

(retikulum endoplasasma halus, mitokondria)

(14)

 Memiliki massa : 55 kDa

 Dapat diinduksi  interaksi obat

 Dapat dihambat oleh obat tertentu atau metabolitnya

 interaksi obat

 Memiliki polimorfisme genetik  metabolisme obat

atipikal

 Bila terjadi kerusakan jaringan (mis. Sirosis) 

mempengaruhi aktivitas  metabolisme obat

terganggu

 Genotyping profil P450 (masa depan)  individualisasi

(15)

(16)

W . T as sa ne_ey ak ul

Cofactors for Phase II

(17)

Fase II

• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim

spesifik)



metabolit polar

• Proses :

–

Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,

glutation, asam amino tertentu)

–

Asetilasi dan Metilasi

• Hasil : metabolit yang lebih larut air

_

(18)

 5 tipe reaksi fase II :

Glukoronidasi

Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin

Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,

nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid

Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma

dan sitosol)

Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat,

meprobamat, fenol, steroid

Sulfasi

Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat

(PAPS)

(19)

 Konjugasi dengan glutation

Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein, glisin 

GSH

Substrat : xenobiotik elektrofilik

(karsinogen tertentu)

Reaksi : R + GSH  R-S-G

Enzim : glutation S-transferase untuk transfer

senyawa oksidan ke GSH

Terdapat banyak pada liver (sitosol)

Pasca konjugasi  substrat terkonjugasi mengalami

metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat  ekskresi

(20)

Fungsi lain glutation :

Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi

oleh glutation peroksidase)

Sebagai reduktan intrasesuler

Sebagai pengangkut beberapa asam amino

(21)

 Asetilasi

Reaksi : X + asetil KoA  asetil-X + KoA

Transfer gugus asetil dari Asetil-KoA ke senyawa

asing

Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver,

terutama)

Substrat : isoniazid

 Metilasi

Enzim : metiltransferase

(22)

PARASETAMOL PADA KUCING

 Enzim glukuronil transferase bertugas menempelkan molekul

glukuronid pada molekul obat dan membuatnya tidak aktif sehingga dapat dibuang melalui ginjal (air kencing)

(23)



Pada dosis berlebih, parasetamol dapat

menyebabkan kerusakan dan kematian sel-sel

hati pada anjing.



Sedangkan pada kucing menyebabkan gangguan

metabolisme hemoglobin yang sering disebut

methemoglobinemia.

Methemoglobin adalah bentuk hemoglobin yang

tidak dapat mengikat & mentranspor oksigen.

Methemoglobin yang berlebihan dalam darah

mengakibatkan darah kucing tidak dapat

mengangkut oksigen, tubuh kucing jadi

kekurangan oksigen, jantung berdetak dengan

cepat, nafas terengah-engah, dan selaput lendir

mulai berwarna coklat tua. Lebih lanjut dapat

menyebabkan kematian.

(24)

 Tanda-tanda/gejala keracunan paracetamol

Air liur menetes secara berlebihan (hipersalivasi). Sakit di daerah perut

Selaput lendir berwarna coklat-abu Nafas terengah-engah

Bengkak di wajah, leher dan kaki Hipotermia (suhu badan rendah)

Langkah kaki tidak terkoordinasi (ataksia) Urin berwarna coklat tua/gelap

Muntah Depresi

Jaundice /penyakit kuning Koma

(25)

 Pengobatan Keracunan Parasetamol

Pemberian oksigen tambahan, infus dan obat-obatan seperti asetilsistein dan vitamin C. Sebagai tambahan bisa diberikan asam amino Cysteine. Asam amino ini diperlukan agar hati dapat memperbaiki sel-sel yang rusak.

(26)

(27)

(28)

(29)

FORMAT TUGAS

Inhibitor Obat yang

dihambat

Manifestasi / efek toksik

Keterangan Dicumarol Chlorpropamide Hipoglikemia,

collapse

Dicumarol Fenitoin Vertigo, anokresia Disulfiram Fenitoin Kerusakan otak

Dalam interaksi di bagian ini, obat yang berinteraksi di bagi menjadi dua bagian. Bagian pertama yakni obat yang meng – inhibisi, yakni obat yang menghambat enzim pemetabolisme obat lainnya. Misalnya Dicumarol merupakan penghambat enzim pemetabolisme dari chlopropamide dan fenitoin. Jadi jika dicumarol diminum bersamaan dengan phenytoin, maka phenytoin menjadi sedikit yang dimetabolisme, akibatnya kadar phenytoin aktif dalam darah lebih lama keberadaannya sehingga bisa lebih berefek atau bahkan lebih toksik.

Inhibitor Obat yang dihambat

Keterangan /Pengatasan Dicumarol Chlorpropamide Hipoglikemia,

collapse

Monitoring gula darah, dosis chlorpropamide bisa dinaikkan Dicumarol Fenitoin Vertigo, anokresia

(30)

Rifampicin menginduksi enzim pemetabolisme kontrasepsi oral sehingga obat kontrasepsinya menjadi lebih cepat dimetabolisme. Selain itu ada literature yang mengatakan bahwa kapasitas globulind alam mengikat hormon meningkat. AKibatnya hormon dalam bentuk bebas rendah sehingga efek menjadi kecil. Pengatasannya adalah dihentikan

kontrasepsi oralnya diganti dengan yang bukan hormonal, seperti kondom, spiral, dan lainnya

Inducer Obat yang diiinduksi

Keterangan /pengatasan Rifampisin Kontrasepsi oral Efek kontrasepsi

oral menurun Stop penggunaan kontrasepsi hormonal, ganti dgn yg non hormonal Phenobarbital Koumarin Efek koumarin

(31)

Metabolisme senyawa karsinogen 2 (metabolism detoksifikasi senyawa xenobiotik) Kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang phase kedua senyawa xenobiotik Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA SRM

Efek senyawa toksik pada organ 1

(pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf) Kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang pengaruh senyawa toksik pada hepar, ginjal dan syaraf

Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA AKA

Efek senyawa toksik pada organ 2

(pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata)

Presenta si

Memahami dan

menjelaskan tentang pengaruh senyawa toksik pada paru, kulit dan mata Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% DEA AKA Tanaman Obat:

 sejarah tanaman obat

 beberapa contoh

tanaman obat dalam pengobatan kuliah dan diskusi Memahami dan menjelaskan tentang sejarah tanaman obat, contoh tanaman obat

Ketrampilan dan keaktifan dalam menjawab dan bertanya 5% HRW DEA

(32)

Pengobatan untuk toksikosis asetaminofen akut pada kucing meliputi:

 Induksi muntah diikuti oleh arang aktif (activated

carbon) dan katarsis garam jika

pengkonsumsiannya dalam waktu 4-6 jam

 Terapi oksigen jika ada cyanosis berat.

 Acetylcysteine iv atau oral (140 mg / kg sebagai

solusi awalnya 5%, diikuti dengan 70 mg / kg IV setiap 4 jam, dengan total 4 sampai 6

perawatan). Acetylcysteine menyediakan diperlukan untuk sintesis sistein agar meningkatkan

glutathione.

 Cimetidine, diperlukan untuk menghambat

kerusakan hati

 Asam askorbat (30 mg / kg secara oral) untuk

pengobatan methemoglobinemia. Vitamin C harus diberikan setiap 6 jam sesuai kebutuhan.

(33)

Cofactors for Phase II

(34)

BIOACTIVATIONS

(Source: Parkinson 2001)

(35)