Oleh :
A. A. Ngurah Wisnu Nayaka Putra dr. I Gede Budiarta,SpAn.KMN
DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA DI BAGIAN/SMF ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) SANGLAH DENPASAR
COVER ... i
KATA PENGANTAR. ... ii
DAFTAR ISI ... iii
DAFTAR TABEL ... iv
DAFTAR GAMBAR ...v
PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI ...1
Teori Reseptor ...1 Kerja Reseptor ...5 Tipe Reseptor ...6 Farmakokinetik ...6 Distribusi ...7 Ikatan Protein ...9 Metabolisme ...10 Jalur Metabolisme ...11 Enzim Fase I ...11 Oksidasi ...12 Reduksi ...13 Konjugasi ...13 Hidrolisis ...13 Enzim Fase II ...14 Hepatic Clearance ...14 Renal Clearace ...22 Absorpsi ...23 Ionisasi ...24
Determinan dari Derajat Ionisasi ...24
Ion Trapping ...25
Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat...26
Absorpsi Oral ...26
First-pass Hepatic Effect ...27
Model Farmakokinetik ...29
Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama ...29
Model Farmakokinetik Fisiologis ...31
Model Farmakokinetik Kompartemen ...32
Model Satu Kompartemen ...33
Farmakokinetik Bolus...33
Farmakokinetik Infus ...36
Farmakokinetik Absorpsi ...38
Model Multikompartemen ...39
Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat ...45
Perhitungan Dosis ...48
Menghitung Dosis untuk Bolus ...48
Tingkat Pertahanan Infusi ...51
Waktu Paruh Konteks-sensitif ...55
Farmakodinamik ...57
Hubungan Konsentrasi versus Respon ...58
Potensi dan Keampuhan ...59
Interaksi Obat ...62
Aksi pada Reseptor-reseptor yang berbeda ...62
Stereokimia ...65
Aspek-aspek Klinis Kiralitas ...68
Variabilitas Individual ...69 Pasien lansia ...71 Aktivitas Enzim ...71 Gangguan Genetik ...72 Interaksi Obat ...72 Referensi ...74
Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang Terionisasi ... 24 Tabel 2-2. Volum Distribusi Pada Waktu Efek Puncak ... 50 Tabel 2-3. Waktu Untuk Efek Puncak ... 50 Tabel 2-4. Kejadian Yang Bertanggung Jawab Untuk Variasi Respon Obat
Gambar 2-1. Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan dan tidak berikatan. Reseptor yang tidak berikatan digambarkan inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup sederhana, tetapi dapat memberikan pengertian dasar dari sifat agonis. ... 1 Gambar 2-2. Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja
antagonis. Pada kasus ini, antagonis (merah) berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor, sehingga tidak muncul efek obat. Jika ikatan reversible, disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non kompetitif ... 2 Gambar 2-3. Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat
ligan benzodiazepin: midazolam (full agonist), bretazenil (partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO 19-4063 (inverse agonist) ... 3 Gambar 2-4. Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk
tersebut secara spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif selama 80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan ... 3 Gambar 2-5. Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan
inverse agonist (D) bisa diinterpretasikan sebagai perubahan
keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor. Pada kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada bentuk aktif selama 20% waktunya. Persentase ini berubah berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor ... 4
Gambar 2-7. Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai aliran darah hati dikali perbedaan konsentrasi obat masuk dan keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada pengkajian keseimbangan massa farmakokinetik ... 15 Gambar 2-8. Bentuk persamaan dari proses penjenuhan... 16 Gambar 2-9. Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi
dari Michaelis constant (Km), dan metabolisme obat, yang digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm). Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama konsentrasi aliran keluar kurang dari setengah Km, sesuai dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal... 17 Gambar 2-10. Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction
ratio. Untuk obat dengan extraction ratio yang tinggi, clearance
hampir sama besarnya dengan aliran darah hati. Untuk obat dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati hampir tidak mempengaruhi besarnya clearance ... 19 Gambar 2-11. Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki
efek yang kecil terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang sebanding pada obat dengan extraction ratio yang rendah ... 20 Gambar 2-12. Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada
aliran darah hati sebesar 1.400 mL/menit ... 21 Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin
serum berdasarkan persamaan Cockroft dan Gault ... 23 Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di
plot pada sumbu standar (A) dan sumbu logaritmik (B) ... 30 Gambar 2-15. Model fisiologis thiopental pada tikus. Farmakokinetik distribusi
Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model farmakokinetik mammilary. I mewakili berbagai input pada sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili oleh V dan konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan arah aliran, ditulis sebagai kdari-ke ... 33
Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat dilihat dengan melihat dua kondisi: volume besar dengan
clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance besar
(B). Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya ... 35 Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi
bolus dari suatu obat intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase intermediet (biru), dan fase log-linier lambat (hijau). Stimulasi dilakukan dengan farmakokinetik fentanil ... 42 Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18 ... 42 Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan
pada konsentrasi plasma dari sebagian obat anestesi intravena, penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang mewakili fase cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan oleh garis biru, dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau ... 43 Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanil dan alfentanil (lingkaran) dan
respon elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse intravena. Alfentanil menunjukkan jeda waktu yang lebih sedikit diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan kenaikan dan penurunan respon EEG dibandingkan dengan fentanil karena obat tersebut diekuilibrasi dengan otak dengan lebih cepat ... 45 Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan
lokasi efek untuk memperhitungkan keterlambatan penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek
yang memengaruhi keterlambatan ... 46 Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah)
setelah suatu dosis bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B) ... 47 Gambar 2-24Volum kompartemen pusat fentanil adalah 13 L. Volum distribusi
pada kondisi stabil adalah 360 L. Untuk konsentrasi target sebesar 2 µg/L (garis titik-titik), dosis yang dihitung pada V1, 2,6 µg, menyebabkan kekurangan yang substansial. Dosis yang dihitung menggunakan VdSS, 720 µg, menghasilkan kelebihan yang sangat banyak. Hanya dosis yang berdasarkan Vdefek puncak, 150 µg, yang menghasilkan konsentrasi yang diinginkan pada lokasi efek. Garis hitam menunjukkan konsentrasi plasma seiring bertambahnya waktu. ... 49 Gambar 2-25 Laju infusi fentanil untuk mempertahankan konsentrasi plasma
sebesar 1 µg/jam. Laju awal cukup tinggi karena fentanil banyak diambil oleh lemak tubuh. Laju infusi yang diperlukan menurun saat lemak disetimbangkan dengan plasma……….51 Gambar 2-26Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka
pada perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi fentanil yang stabil (1,0 µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil (0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL)………..53 Gambar 2-27Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,
berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi, sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi dari Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg. 2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai alat hitung, buat sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat tubuh), tengah (waktu sejak dimulainyainfusi/konsentrasi target propofol), dan bawah (laju infusi propofol 1%) – perhitungan membutuhkan pereseran bagian
Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat intravena untuk fentanil, alfentanil, sufentanil, propofol, midazolam, dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology. 1992;76:334–341, dengan izin.)……….55 Gambar 2-29Waktu pengurangan lokasi efek. Waktu pengurangan 20%, 50%, dan
80% untuk fentanil (hitam), alfentanil (hijau), sufentanil (merah), dan remifetanil (biru). Ketika terdapat ketidaksetimbangan lokasi efek-plasma yang substansial, waktu pengurangan lokasi efek akan memberikan estimasi yang lebih baik dari waktu yang diperlukan untuk memulihkan dibandingkan dengan waktu paruh konteks-sensitif. (Diadaptasi dari Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic parameters relevant to recovery from opioids. Anesthesiology. 1994;81:833–842, dengan izin.)…….56
Gambar 2-30 Hubungan paparan obat (dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat. Potensi mengacu pada posisi kurva sepanjang x-axis. Keampuhan mengacu pada posisi efek maksimal pada y-axis……….58 Gambar 2-31Hubungan dosis versus respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat
A adalah yang paling berpengaruh, dan obat C adalah yang paling tidak berpengaruh……….59 Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus respon untuk obat-obatan dengan
keampuhan yang berbeda. Meskipun C50 dari masing-masing kurva adalah sama, agonis parsial kurang berpengaruh dibandingkan dengan agonis penuh karena penurunan keampuhan……….60 Gambar 2-33Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari
suatu obat………60 Gambar 2-34Interaksi antara fentanil dan isoflurane atau desflurane pada konsentrasi alveolus minimal yang diperlukan untuk menekan
with fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59; McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al. Isoflurane minimum alveolar concentration reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78:864–869.)……..62 Gambar 2-35Interaksi propofol dengan alfentanil pada konsentrasi yang
diperlukan untuk menekan respon terhadap intubasi, menjaga agar tidak responsif selama operasi, dan kemudian bangun dari anestesia. (Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. The pharmacodynamics interaction of propofol and alfentanil during lower abdominal surgery in women. Anesthesiology. 1995;83:8– 22, dengan izin.)………63 Gambar 2-36Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.
(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg. 2008;107:494–550, dengan izin).64
1
PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI Pamela Flood dan Steven Shafer
Teori Reseptor
Obat yang mengaktifkan reseptor dengan berikatan dengan reseptor tersebut disebut agonis. Sebagian besar agonis berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, dan
van der Waals (jumlah gaya tarik dan dorong antara molekul). Ikatan-ikatan ini
bersifat reversibel. Sedangkan sebagian kecil agonis berikatan dengan reseptor secara kovalen, dan ikatan ini bersifat ireversibel. Reseptor sering digambarkan sebagai protein yang bisa berikatan ataupun tidak berikatan dengan ligan agonis. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan menghasilkan efek obat. Ketika tidak berikatan, maka efek obat tidak akan muncul. Keadaan reseptor dibagi menjadi berikatan dan tidak berikatan, yang masing-masing menghasilkan bentuk yang berbeda. Agonis secara sederhana sering digambarkan sebagai pengaktif reseptor (Gambar 2-1). Dalam hal ini, besarnya efek obat tergantung dari total jumlah reseptor yang terikat. Sehingga efek obat paling maksimal terjadi ketika semua reseptor terikat.
Gambar 2-1 Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan dan tidak berikatan. Reseptor yang tidak berikatan digambarkan inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup sederhana, tetapi dapat memberikan pengertian dasar dari sifat agonis.
Gambar 2-2 menjelaskan secara sederhana aksi dari antagonis. Antagonis adalah obat yang berikatan dengan reseptor tanpa mengaktifkan reseptor tersebut. Antagonis biasanya berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, atau van der Waals sehingga bersifat reversibel. Antagonis menghalangi kerja agonis dengan
mencegah agonis berikatan dengan reseptor sehingga efek obat tidak bisa dihasilkan. Antagonis kompetitif terjadi saat konsentrasi antagonis meningkat dan menghambat respon agonis secara progresif. Hal ini menyebabkan perpindahan ke kanan hubungan dosis-respon dari agonis. Antagonis non kompetitif terjadi bila setelah pemberian antagonis, konsentrasi agonis yang tinggi sekalipun tetap tidak mampu melampaui antagonis. Hal ini bisa dikarenakan agonis berikatan secara ireversibel dengan reseptor, atau agonis tersebut berikatan di lokasi yang berbeda pada molekul dan interaksinya bersifat alosterik (berdasarkan perubahan pada bentuk dan aktivitas reseptor). Antagonis non kompetitif menyebabkan pergeseran ke kanan dari hubungan dosis-respon dan juga menurunkan efikasi maksimun dari konsentrasi berbanding respon.
Gambar 2-2 Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja antagonis. Pada kasus ini, antagonis (merah) berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor, sehingga tidak muncul efek obat. Jika ikatan reversible, disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non kompetitif.
Partial agonist adalah obat yang berikatan dengan reseptor dan
mengaktifkannya tetapi tidak sebesarfull agonist. Walaupun pada dosis supramaksimal, partial agonist tidak bisa menimbulkan efek obat yang optimal.
Partial agonist juga memiliki aktivitas antagonis yang disebut agonis-antagonis.
Ketika partial agonist diberikkan bersama full agonist, hal ini akan mengurangi efek dari full agonist. Sebagai contoh, butorphanol adalah partial agonist pada reseptor μ opioid. Ketika diberikan tunggal, butorphanol memberikan efek analgesik yang sedang. Ketika diberikan dengan fentanyl, maka akan membalikan
separuh efek analgesik dari fentanyl, dan pada pasien yang menggunakan opioid kronik maka akan menimbulkan withdrawal. Inverse agonist berikatan pada lokasi yang sama dengan agonis (dan biasanya berkompetisi), tetapi menghasilkan efek yang berlawanan dengan agonis. Inverse agonist mematikan kerja konstitutif dari reseptor.
Gambar 2-3 Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat ligan benzodiazepin: midazolam (full agonist), bretazenil (partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO 19-4063 (inverse agonist).
Gambar 2-4 Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk tersebut secara spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif selama 80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan.
Reseptor memiliki beberapa bentuk, dan secara alami berubah-ubah antara bentuk tersebut. Beberapa bentuk terkait dengan efek farmakologi dan beberapa tidak. Pada contoh gambar 2-4, reseptor hanya memiliki 2 bentuk: yakni bentuk
inaktif, dan bentuk aktif yang menghasilkan efek yang sama seperti saat reseptor tersebut berikatan dengan agonis, walau pada tingkat yang lebih rendah karena reseptor hanya menghabiskan 20% waktunya dalam bentuk aktif ini.
Pada gambaran ini, ligan tidak menyebabkan bentuk reseptor berubah. Hal tersebut terjadi spontan. Namun ligan merubah perbandingan antara bentuk inaktif dan aktif (secara termodinamik) dengan lebih mencenderungkan satu bentuk. Gambar 2-5 menunjukkan reseptor seperti pada gambar 2-4 dengan adanya agonis, partial agonist, antagonis, dan inverse agonist. Adanya full agonist menyebabkan perubahan lebih cenderung ke bentuk aktif, sehingga reseptor berada pada bentuk ini selama hampir 100%. Partial agonist tidak seefektif itu untuk mempertahankan reseptor dalam bentuk aktif, sehingga reseptor yang berikatan hanya menghabiskan waktu 50% dalam bentuk aktif. Antagonis tidak merubah ke bentuk apapun, hanya mencegah terjadinya ikatan. Sedangkan inverse
agonist akan merubah ke bentuk inaktif, merubah aktivitas dasar reseptor.
Gambar 2-5 Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan inverse agonist (D) bisa diinterpretasikan sebagai perubahan keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor. Pada kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada bentuk aktif selama 20% waktunya. Persentase ini berubah berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan reseptor.
Dengan informasi ini, kita bisa menginterpretasikan kerja dari beberapa ligan untuk reseptor benzodiazepin (Gambar 2-3). Contohnya kerja dari full
agonist (midazolam), partial agonist (bretazenil), agonis kompetitif (flumazenil),
dan inverse agonist (RO 19-4063). Perbedaan kerja ini dapat dijelaskan dengan mempertimbangkan bentuk reseptor. Misakalkan reseptor γ-aminobutyric acid (GABA) memiliki beberapa bentuk, salah satunya bentuk yang sensitif terhadap GABA endogen. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA berada dalam bentuk yang lebih sensitif ini. Sebagai full agonist, midazolam menyebabkan hampir seluruh sensitivitas reseptor GABA meningkat. Bretazenil juga sama tetapi tidak sekuat itu. Bahkan ketika seluruh reseptor benzodiazepin terisi oleh bretazenil, hanya sedikit reseptor GABA dalam bentuk yang sensitif. Bretazenil tidak mendukung perubahan tersebut seperti midazolam. Ketika flumazenil berikatan, tidak mempengaruhi kemungkinan reseptor untuk berubah bentuk. Flumazenil hanya menghalangi obat lain untuk berikatan. RO 19-4063 menurunkan jumlah reseptor GABA yang lebih sensitif. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA yang berada dalam bentuk sensitif, namun jumlah tersebut malah diturunkan oleh inverse agonist RO 19-4063. Gagasan mengenai obat memiliki beberapa bentuk, dan obat bekerja dengan memilih beberapa bentuk, membantu untuk mengerti kerja agonis, partial agonist, antagonis, dan
inverse agonist.
Kerja Reseptor
Jumlah reseptor pada membran sel berubah-ubah, bisa meningkat atau menurun tergantung respon terhadap stimuli tertentu. Sebagai contoh pasien
pheochromocytoma memiliki kadar sirkulasi katekolamin yang tinggi. Sebagai
respon untuk menjaga homeostasis, jumlah reseptor β-adrenegik pada membran selnya menurun. Sama halnya pada pasien asma yang mendapat terapi β-agonis jangka panjang. Pada pasien ini akan terjadi takifilaksis (penurunan respon terhadap β-agonis dalam dosis yang sama, disebut juga tolerans) akibat penurunan reseptor β-adrenegik. Lain halnya pada cedera lower motor neuron yang akan menyebabkan peningkatan jumlah reseptor nicotinic acetylcholine pada
succinylcholine. Perubahan jumlah reseptor adalah salah satu dari banyak
mekanisme yang menyebabkan perbedaan respon terhadap obat.
Tipe Reseptor
Reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Sebagian besar reseptor yang berperan penting dalam interaksi anestesi terletak pada lapisan lipid
bilyer dari membran sel. Sebagai contoh, opioid, sedatif hipnotik intravena,
benzodiazepin, β-blocker, katekolamin, dan relaksan otot (yang sebagian besar antagonis) semua berinteraksi dengan reseptor pada membran. Tipe reseptor lain adalah protein intraseluler. Obat seperti kafein, insulin, steroid, teofilin, dan milrinone berinteraksi dengan protein intraseluler. Protein dalam sirkulasi juga bisa menjadi target obat, contohnya obat-obatan yang mempengaruhi komponen kaskade koagulasi.
Terdapat juga obat yang tidak berinteraksi dengan protein sama sekali. Antasida seperti sodium sitrat misalnya bekerja hanya dengan mengubah pH lambung. Chelating drugs bekerja dengan berikatan dengan kation divalen. Iodin membunuh bakteria dengan tekanan osmotik (intracelullar desiccation), dan sodium bikarbonat intravena mengubah pH plasma. Mekanisme kerja obat-obat ini tidak melibatkan reseptor sehingga tidak dibahas lebih lanjut dalam sesi ini.
Salah satu fungsi protein dalam tubuh adalah sebagai mesin kecil, katalisator reaksi enzimatik dan kanal ion. Ketika sebuah obat berikatan dengan reseptor, maka akan merubah aktivitas mesinnya, bisa meningkat (propofol meningkatkan sensivitas GABA-A reseptor pada GABA, ligan endogen), menurun (ketamin menurunkan aktivitas reseptorN-methyl-d-aspartate (NMDA)) atau memicu reaksi berantai (opioid berikatan dengan resepto μ opioid yang mengaktifkan protein G penghambat yang menurunkan aktivitas adenylyl
cyclase). Respon protein terhadap ikatan obat berperan dalam efek obat tersebut.
Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah pengkajian kuantitatif mengenai proses penyerapan, distribusi, metabolisme, dan eksresi obat dan metabolitnya. Secara singkat farmakokinetik menjelaskan apa yang dilakukan tubuh terhadap suatu obat.
Farmakodinamik adalah pengkajian kuantitatif mengenai respon tubuh terhadap suatu obat. Atau dengan kata lain farmakodinamik menjelaskan apa yang obat lakukan terhadap tubuh.
Farmakokinetik menentukan konsentrasi obat dalam plasma dankonsentrasiobat pada tempat kerjanya. Variabilitas farmakokinetik merupakan salah satu penyebabperbedaan respon obat antar pasien.Hal tersebut bisa disebabkan oleh perbedaan metabolisme secara genetik, interaksi dengan obat lain, atau adanya penyakit pada hati, ginjal, dan organ metabolisme lainnya.
Prinsip dasar farmakokinetik adalah penyerapan, metabolisme, distribusi, dan eliminasi. Proses ini adalah proses dasaruntuk semua obat. Proses ini bisa dijelaskan secara fisiologis atau secara matematika, dimana semuanya memiliki tujuan tertentu. Penjelasan secara fisiologis dapat memperkirakan bagaimana perubahan pada fungsi organ akan mempengaruhi disposisi obat. Sedangkan penjelasan secara matematika dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi obat dalam darah atau jaringan.
Distribusi
Setelah masuk ke dalam tubuh, obat akan bercampur dengan jaringan tubuh dan langsung mengalami dilusi dari konsentrasi saat injeksi menjadi konsentrasi yang lebih cairsaat di dalam plasma dan jaringan. Distribusi awal ini (dalam 1 menit) setelah injeksi bolus diperkirakan terjadi di dalam kompartemen sentral(Gambar 2-6). Kompartemen sentralsecara fisik terdiri dari bagian tubuh yang mendilusikan obat dalam menit pertama setelah injeksi: volume darahvena lengan, volume pembuluh darah besar, jantung, paru, aorta bagian atas, dan bagian tubuh lain yang menyerap obat padafirst passagehingga ke paru. Sebagian besar dari volume ini berada dalam jumlah tetap, tetapi obat yang larut dalam lemak akan banyak diserappadafirst passagehingga paru. Hal ini akan mengurangi konsentrasinya dalam arteri dan meningkatkan ukuran kompartemen sentral. Sebagai contoh, first-pass pulmonary uptake dari dosis awal lidocaine, propanolol, meperidine, fentanyl, sufentanil, dan alfentanil melebihi 65% dari dosis.
Tubuh adalah ruang kompleks, dan pencampuran adalah proses yang terus berlangsung. Sesuai definisi, kompartemen sentral adalah pencampuran dengan sebagian kecil dari volume darah dan jaringan paru. Beberapa menit kemudian, obat akan bercampur sepenuhnya dengan seluruh volume darah. Namun, akan memerlukan waktu beberapa jam hingga hari hingga obat bercampur sepenuhnya dengan jaringan tubuh karena beberapa jaringan memiliki perfusi yang sangat rendah.
Gambar 2-6 Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur dengan obat intravena yang diinjeksikan.
Dalam proses pencampuran, suatu molekul tertarik ke molekul lain, dengan beberapa lokasi ikatan spesifik. Obat yang polar akan tertarik oleh air, dimana molekul air yang polar akan mencapai bentuk rendah energi dengan berasosiasi dengan bagian molekul yang bermuatan. Obat yang tidak polar memiliki afinitas yang tinggi terhadap lemak, dimana ikatan van der Waals memberikan beberapa lokasi ikatan yang lemah. Banyak obat anestesi yang larut dalam lemak dan kurang larut dalam air. Solubilitas yang tinggi dalam lemak berarti molekul akan memiliki volume distribusi yang besar karena akan cenderung dibawa oleh lemak, dan konsentrasi dalam plasma akan berkurang. Sebagai contohyakni propofol yang sulit dipisahkan dari lemak. Kapasitas lemak tubuh untuk mengikat propofol sangat besar dan dalam beberapa studi disebutkan volume distribusi propofol sebanyak 5.000 L. Namun tentu saja tidak ada yang memiliki total volume 5.000 L. Penting untuk diketahui bahwa 5.000 L tersebut adalah jumlah plasma imajiner yang diperlukan untuk melarutkan dosis awal propofol. Karena propofol bersifat
larut lemak, propofol dalam jumlah besar larut dalam jaringan lemak tubuh dan konsentrasi yang terukur dalam darah akan rendah.
Setelah injeksi bolus, obat akan masuk terutama ke dalam jaringan yang menerima aliran darah arteri dalam jumlah besar: otak, jantung, ginjal, dan hati. Jaringan ini sering disebut the vessel rich group. Aliran darah yang cepat memastikan konsentrasi pada jaringan ini meningkat dengan cepat untuk menyeimbangkan dengan darah arteri. Namun, untuk obat yang larut dalam lemak, kapasitas lemak untuk mengikat obat melebihi kapasitas jaringan yang memiliki perfusi tinggi. Awalnya, kompartemen lemakhampir tidak terlihat karena suplai darah ke lemak cukup terbatas. Namun seiring waktu, lemak secara perlahan menyerap obat, dan akan menyitanya dari jaringan dengan perfusi tinggi. Redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi tinggi ke lemak merupakan bagian substansial yang berperan dalam efek obat berlebih setelah bolus pada obat anestesia intravena atau opioid yang larut lemak (e.g., fentanyl). Otot merupakan perantara dalam proses ini, dimana otot memiliki aliran darah yang menengah, antara jaringan perfusi tinggi dengan lemak.
Ikatan Protein
Sebagian besar obat berikatan dengan protein plasma hingga tingkat tertentu, terutama albumin, α1-acid glycoprotein, dan lipoprotein. Obat yang
bersifat asam utamanya berikatan dengan albumin, sedangkan obat yang bersifat basa berikatan dengan α1-acid glycoprotein. Ikatan protein mempengaruhi baik
distribusi obat (karena hanya fraksi yang bebas atau tidak berikatan yang bisa melewati membran sel) dan efek obat, yang kembali lagi karena fraksi bebaslah yang menentukan konsentrasi obat yang berikatan pada reseptor.
Tingkat ikatan protein sebanding dengan solubilitas obat terhadap lipid. Hal ini karena obat yang hidrofobik lebih mudah berikatan dengan protein plasma dan lipid lemak. Untuk obat anestesi intravena, yang cenderung cukup poten, jumlah lokasi ikatan proteindi dalam plasma jauh melebihi jumlah lokasi yang benar-benar berikatan. Sehingga fraksi yang berikatan tidak tergantung pada konsentrasi obat anestesi dan hanya bergantung pada konsentrasi protein.
Ikatan obat dengan albumin plasma bersifat non selektif, dan obat dengan karakteristik psikokemikal yang mirip, dapat berkompetisi satu sama lain dan dengan zat endogen untuk berikatan dengan protein. Sebagai contoh, sulfonamid bisa menggeser bilirubin yang tidak terkonjugasi dari ikatannya dengan albumin, sehingga berisiko terjadi bilirubin ensefalopati pada neonatus.
Usia, penyakit hati, gagal ginjal, dan kehamilan menyebabkan penurunan konsentrasi plasma protein. Perubaan pada ikatan protein penting pada obat yang memiliki ikatan protein yang tinggi (>90%). Pada obat tersebut, fraksi bebas berubah menjadi proporsi yang terbalik dengan perubahan pada konsentrasi protein. Jika fraksi bebas pada keadaan normal 2%, maka pada pasien dengan penurunan protein plasma sebanyak 50%, fraksi bebas akan meningkat sebanyak 100% menjadi 4%.
Secara teori, peningkatan fraksi bebas obat dapat meningkatkan efek farmakologi obat, tetapi dalam prakteknya masih diragukan apakah terjadi perubahan efek farmakologi. Alasannya adalah karena fraksi yang tidak berikatan akan mengalami penyeimbangan di seluruh tubuh, termasuk pada reseptor. Protein plasma hanya sebagian kecil dari total tempat berikatan obat di dalam tubuh. Karena konsentrasi obat bebas di plasma dan jaringan menggambarkan bagian dari seluruh binding sites, tidak hanya binding sites plasma, konsentrasi obat bebas yang sesungguhnya yang mendorong atau menarik obat dari reseptor berubah hanya sedikit dengan adanya perubahan pada konsentrasi protein plasma.
Metabolisme
Metabolisme mengubah obat larut lemak yang aktif secara farmakologis menjadi larut air dan tidak aktif secara farmakologis. Namun hal ini tidak selalu terjadi. Sebagai contoh, diazepam dan propanolol bisa dimetabolisme menjadi senyawa aktif. Morphine-6-glucoronide, yang merupakan metabolit morfin, merupakan opioid yang lebih poten dibandingkan morfin itu sendiri. Dalam beberapa contoh, senyawa induk inaktif (prodrug) dimetabolisme menjadi obat aktif. Hal ini terjadi pada kodein, yang merupakan opioid lemah. Kodein dimetabolisme menjadi morfin, yang kemudian berperan dalam efek analgesik dari kodein.
Jalur Metabolisme
Empat jalur dasar metabolisme adalah (a) oksidasi, (b) reduksi, (c) hidrolisis, (d) konjugasi. Secara tradisional, metabolisme dibagi menjadi reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang meningkatkan polaritas obat dan menyiapkannya untuk reaksi fase II. Reaksi fase II adalah konjugasi yang mengikatkan obat atau metabolitnya secara kovalen dengan molekul polar (karbohidrat atau asam amino), yang menyebabkan konjugat tersebut lebih laruh air untuk nantinya diekskresi. Enzim hepatik mikrosomal berperan dalam hampir sebagian besar metabolisme obat. Lokasi metabolisme obat lain adalah plasma (Hofmann elimination, hidrolisis ester), paru, ginjal, dan saluran gastrointestinal, serta plasenta (esterase jaringan).
Enzim hepatik mikrosomal, yang berperan dalam sebagian besar metabolisme obat, terletak di dalam smoothendoplasmic reticulum dari hati. Enzim ini juga terdapat dalam ginjal, saluran penernaan, dan korteks adrenal. Mikrosom adalah struktur seperti vesikel yang terbentuk dari potongan endoplasmik retikulum saat sel terhomogenasi. Dan enzim mikrosomal adalah enzim yang terkonsentrasi pada struktur tersebut.
Enzim Fase I
Enzim yang berperan dalam reaksi fase I meliputi cytochrome P450,
non-cytochrome P450, dan flavin-containing monooxygenase. Sistem enzim cytochrome P450 (CYP) adalah gabungan besar dari protein membrane-bound
yang mengandung kofaktor heme yang mengkatalis metabolisme senyawa endogen. Enzim P450 sebagian besar adalah enzim hepatik mikrozomal, walau terdapat beberapa enzim P450 mitokondrial. Penamaan cytochrome P450 dikarenakan penyerapan oleh senyawa ini memuncak pada 450 nm ketika dikombinasi dengan karbon monoksida. Sistem cytochrome P450 juga merupakan fungsi campuran dari sistem oksidase karena melibatkan tahap oksidasi dan reduksi. Reaksi yang paling umum dikatalis oleh enzim cytochrome P450 adalah reaksi monooksigenase, sebagai contoh, pemasukan satu atom oksigen ke dalam substrat organik sedangkan atom oksigen lain direduksi menjadi air. Cytochrome P450 juga berfungsi sebagai oksidase akhir dalam rantai transpor elektron.
Enzim cytochrome P450 berkembang dari protein umum. Enzim
cytochrome P450 atau CYP, yang memiliki homologi hingga 40% pada
sekuennya, dikelompokkan dan dinamai berdasarkan angka (contoh CYP2), sedangkan yang memiliki 55% homologi dikelompokkan lagi dan dinamani berdasarkan huruf (contoh CYP2A), dan enzim CYP individual ditandai dengan nomor ketiga (contoh CYP2A6). Sepuluh isoform dari cytochrome P450 bertanggung jawab terhadap metabolisme oksidatif dari sebagian besar obat. Aktifitas CYP yang lebih besar untuk obat anestesi disebabkan oleh CYP3A4, yang merupakan isoform yang paling banyak diekspresikan, sekitar 20% hingga 60% dari total aktivitas P450. P450 3A4 memetabolisme lebih dari satu setengah dari seluruh obat yang ada saat ini, termasuk opioid (alfentanil, sufentanil, fentanyl), benzodiazepin, anestesi lokal (lidocaine, ropivacaine), imunosupresan (siklosporin), dan antihistamin (terfenadine).
Obat bisa mempengaruhi aktivitas enzim ini melalui induksi dan inhibisi. Induksi terjadi melalui peningkatan ekspresi dari enzim. Sebagai contoh, fenobarbital memicu enzim mikrosomal sehingga menyebabkan obat kurang efektif akibat metabolisme meningkat. Sebaliknya, obat lain bisa menghambat enzim. Salah satunya adalah jus anggur yang menghambat CYP 3A4, sehingga dapat meningkatkan konsentrasi obat anestesi dan obat lain.
Oksidasi
Enzim cytochrome P450 sangat penting dalam reaksi oksidasi. Untuk kerja tersebut enzim ini memerlukan donor elektron dalam bentuk reduced
nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dan oksigen molekular. Molekul
oksigen terbagi, dimana satu atom oksigen mengoksidasi tiap molekul obat dan atom oksigen lain tergabung menjadi molekul air. Contoh metabolisme oksidatif dari obat yang dikatalis oleh enzim cytochrome P450 meliputi hidroksilasi, deaminasi, desulfurasi, dealkilasi, dan dehalogenasi. Demetilasi morfin menjadi normorfin merupakan contoh dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi meliputi oksidasi dari ikatan karbon-hidrogen untuk membentuk metabolit sementara yang tidak stabil dan melepaskan atom halogen secara spontan. Halogenated volatile
klorida, dan fluorida. Oksidasi alifatik adalah oksidasi dari rantai samping. Sebagai contoh, oksidasi rantai samping dari tiopental mengubah obat induk yang laruh lemak menjadi turunan asam karboksilik yang lebih larut air. Tiopental juga mengalami desulfurasi menjadi fenobarbital melalui tahap oksidatif. Epoksida dalam metabolisme oksidatif obat berperan dalam ikatan kovalen dengan makromolekul dan juga berperan dalam beberapa toksisitas organ akibat obat, seperti disfungsi hepatik. Normalnya, bentuk yang sangat reaktif ini, hanya ada sementara dan tidak menghasilkan aksi biologis. Ketika terjadi induksi enzim, intermediat yang reaktif ini dihasilkan dalam jmlah besar, dan mengakibatkan kerusakan organ. Hal ini terutama terjadi jika antioksidan glutathione, yang jumlahnya terbatas dalam hati, habis oleh intermediat reaktif.
Reduksi
Enzim cytochrome P450 juga penting dalam reaksi reduksi. Dalam kondisi tekanan parsial oksigen rendah, enzim cytochrome P450 menstransfer elektron langsung ke substrat seperti halothane dibanding ke oksigen. Penambahan elektron ini hanya terjadi jika jumlah oksigen kurang untuk berkompetisi dengan elektron.
Konjugasi
Konjugasi dengan asam glukuronik melibatkan enzim cytochrome P450. Asam glukuronik disintesis dari gula dan ditambahkan ke obat larut lemak dan mengubahnya menjadi larut air. Hasil ini kemudian diekskresikan di empedu dan urin. Pada bayi prematur, penurunan aktivitas enzim mirkosomal menyebabkan gangguan dalam konjugasi, sehingga terjadi hiperbilirubinemia neonatus dan risiko bilirubin ensefalopati. Penurunan kemampuan konjugasi pada neonatus akan meningkatkan efek dan potensi toksik obat yang normalnya dihambat melalui konjugasi oleh asam glukuronik.
Hidrolisis
Enzim yang berperan dalam hidrolisisobat, biasanya ikatan ester, tidak melibatkan sistem enzim cytochrome P450. Hidrolisis biasanya terjadi diluar hati.
Seperti contoh, remifentanil, succinylcholine, esmolol, dan lokal anestesi ester, dibersihkan di plasma dan jaringan melalui hidrolisis ester.
Enzim Fase II
Enzim fase II meliputi glucuronosyltrasferase, glutathione-S-transferase,
N-acetyl-transferase, dan sulfo-transferase. Uridine diphospate
glucuronosyltransferase mengkatalis tambahan kovalen asam glukuronik menjadi
senyawa endogen dan eksogen, dan mengubahnya menjadi lebih larut air. Glukuronidasi adalah jalur metabolik penting untuk beberapa obat anestesia, seperti propofol, morfin (menghasilkan morphine-3-glucuronide dan
morphine-6-glucuronide yang aktif secara farmakologis), dan midazolam (menghasilkan 1-hydroxymidazolam yang aktif secara farmakologis). Enzim glutathione-S-transferase (GST) utamanya adalah sistem perlawanan untuk detoksifikasi dan
perlindungan terhadap stres oksidatif. N-acetylation dikatalis oleh
N-acetyl-transferase (NAT), dan merupakan reaksi fase II umum untuk metabolisme heterocyclic aromatic amines (terutama serotonin) dan arylamines, termasuk
inaktivasi isoniazid.
Hepatic Clearance
Laju metabolisme untuk sebagian besar obat anestesi sebanding dengan konsentrasi obat, yang menyebabkan clearance dari obat bersifat konstan. Ini merupakan asumsi dasar untuk farmakokinetik obat anestesi. Menelusuri asumsi ini akan memberikan gambaran tentang apa itu clearance sebenarnya dan bagaimana hal tersebut berhubungan dengan metabolisme obat.
Walaupun kapasitas metabolik tubuh cukup besar, metabolisme tidak selalu sebanding dengan konsentrasi obat karena hati memiliki kapasitas metabolik yang terbatas. Dalam beberapa kondisi, tergantung kecepatan aliran obat ke hati, obat akan dimetabolisme secepat mungkin selama enzim metabolik hati tersedia. Pada titik ini, metabolisme tidak lagi sebanding dengan konsentrasi obat karena kapasitas metabolik organ telah terlewati.
Pemahaman metabolisme dimulai dengan keseimbangan massa yang sederhana: kecepatan dimana obat mengalir keluar dari hati haruslah pada
kecepatan dimana obat masuk ke hati, dikurangi kecepatan hati memetabolisme obat. Kecepatan obat masuk ke hati adalah aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi obat yang mengalir masuk, Cinflow. Kecepatan aliran obat keluar dari hati, adalah aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi obat yang mengalir keluar, Qoutflow. Kecepatan metabolisme hepatik oleh hati, R, adalah perbedaan antara konsentrasi obat yang masuk dan konsentrasi obat yang keluar dari hati, dikali kecepatan aliran darah hati:
Kecepatan metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow)
Persamaan 2-1
Gambar 2-7 Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai aliran darah hati dikali perbedaan konsentrasi obat masuk dan keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada pengkajian keseimbangan massa farmakokinetik
Hubungan ini dijelaskan dalam gambar 2-7.Metabolisme bisa menjadi jenuh karena hati memiliki kapasitas metabolik yang terbatas. Bentuk persamaan yang umum digunakan untuk proses penjenuhan ini adalah:
Respon = C + C C 50 Persamaan 2-2
Respon pada persamaan diatas berkisar antara 0 hingga 1, tergantung nilai C. Dalam konteks ini, respon adalah fraksi dari laju metabolik maksimal. Respon = 0 berarti tidak ada metabolisme, dan respon = 1 berarti metabolisme pada laju tercepat. C adalah hal yang mendorong respon. Dalam hal ini, C adalah konsentrasi obat. Ketika C adalah 0, maka respon 0. Jika C lebih besar dari 0 tapi lebih kecil dari C50, maka pembilangnya akan sebesar C50 dan responnya akan
sebanding dengan C: Respon ≈ 50 C
C
. Bila kita meningkatkan C lebih jauh hingga
hampir sama dengan C50, maka respon adalah
50 50 50 C + C C
, atau sama dengan 0,5. Ini merupakan sumber dari sebutan “C50”: konsentrasi pada 50% respon. Karena C menjadi lebih besar dari C50, maka persamaan akan menjadi
C C
, atau sama dengan 1. Bentuk persamaan ini digambarkan pada gambar 2-8. Hubungannya hampir linear pada konsentrasi rendah, namun pada konsentrasi tinggi, respon akan menjenuh pada poin 1.
Gambar 2-8 Bentuk persamaan dari proses penjenuhan
Untuk memahami hepatic clearance, kita harus mengerti hubungan antara metabolisme hepatik dan konsentrasi obat. Tapi konsentrasi apa yang menentukan laju metabolisme: konsentrasi yang mengalir masuk ke hati, rata-rata konsentrasi dalam hati, atau konsentrasi yang mengalir keluar dari hati? Semuanya digunakan, tetapi yang paling umum, laju metabolisme dilihat sebagai fungsi dari konsentrasi yang mengalir keluar dari hati, atau Coutflow.
Kita bisa memperluas persamaan metabolisme dan memasukkan hasil pengamatan bahwa laju metabolisme, R, mendekati jenuh pada laju metabolik maksimum, Vm, sebagai fungsi dari Coutflow.
Laju metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow) =
outflow outflow C Km C Vm Persamaan 2-3
Persamaan kejenuhan muncul pada akhir persamaan diatas. Vmadalah laju metabolik maksimum yang mungkin. Bagian kejenuhan dari persamaan ini,
outflow outflow
C Km
C
, menentukan fraksi dari laju metabolik maksimum. Km, atau
“michaelis constant”, adalah arus keluar konsentrasi saat laju metabolik 50% dari laju maksimum (Vm). Hubungan ini ditunjukkan dalam gambar 2-9. Sumbu x adalah arus keluar konsentrasi, Coutflow, sebagai fraksi Km. Sumbu y adalah laju metabolisme obat sebagai fraksi dari Vm. Dengan menormalkan sumbu x dan y dalam cara ini, hubungan yang ditunjukkan dalam gambar 2-9 adalah benar untuk semua nilai dari Vmdan Km. Selama konsentrasi arus keluar kurang dari setengah Km (benar untuk hampir semua obat anestesi), terdapat perubahan yang hampir sebanding dalam laju metabolik dengan perubahan konsentrasi arus keluar yang sebanding. Interpretasi lain adalah metabolisme akan sebanding dengan konsentrasi selama laju metabolik kurang dari sepertiga dari kapasitas metabolik maksimum.
Gambar 2-9 Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi dari Michaelis
constant (Km), dan metabolisme obat, yang digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).
Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama konsentrasi aliran keluar kurang dari setengah Km, sesuai dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal
Sejauh ini, kita telah membahas tentang laju metabolisme dan belum membahas tentang hepatic clearance. Jika hati dapat mengesktrasi obat dari aliran aferen secara sempurna, maka clearance akan sama dengan aliran darah hati, yakni Q. Namun, hati tidak bisa membuang setiap molekul obat yang tersisa. Akan selalu ada beberapa obat dalam limbah plasma. Fraksi dari arus masuk obat
yang diekstrak oleh hati adalah inflow outflow inflow C C -C
. Hal ini disebut extraction ratio.
Clearance adalah jumlah darah yang dibersihkan dari obat secara sempurna per
unit waktu. Kita bisa menghitung clearance dengan mengalikan aliran darah hati dengan extraction ratio
Clearance = Q x ER = Q inflow outflow inflow C C -C Persamaan 2-4
Dengan pemahaman dasar mengenai clearance ini, mari kita membagi masing-masing bagian dari persamaan diatas dengan Cinflow.
outflow inflow outflow inflow outflow inflow inflow inflow Km Vm R C C C C C C Q C = C obat e metabolism Laju Persamaan 2-5
Istilah ketiga adalah clearance seperti didefinisikan pada persamaan diatas: Q dikali extraction ratio. Sehingga, setiap bentuk pada persamaan diatas haruslah
clearance.
Bentuk pertama menjelaskan bahwa clearance =
inflow C obat e metabolism Laju
Hal ini mengindikasikan bahwa clearance adalah perbandingan konstan yang menghubungkan konsentrasi pemasukan (e.g., arterial) dengan laju metabolisme. Jika kita ingin mempertahankan konsentrasi obat dalam arteri yang stabil, kita harus memasukkan obat dengan laju yang sama obat itu akan dimetabolisme. Dengan pengertian ini, kita bisa mengubah persamaan tersebut dengan: infusion
rate = laju metabolik = Clearance x Cinflow. Sehingga infusion rate untuk mempertahankan konsentrasi tersebut adalah clearance dikali dengan konsentrasi yang diinginkan.
Bentuk ketiga dan keempat,clearance = Q
inflow outflow inflow C C -C dan clearance = outflow inflow outflow Km Vm C C C
akan lebih menarik jika ditaruh bersama. Ingat bahwa
inflow outflow inflow C C -C
adalah extraction ratio, persamaan yang menghubungkan
clearance dengan aliran darah hati dan extraction ratioseperti pada gambar 2-10.
pada aliran darah hati menyebabkan perubahan yang hampir sebanding pada
clearance. Untuk obat dengan extraction ratio yang rendah (e.g., alfentanil), clearance hampir tidak tergantung dengan kecepatan aliran darah hati. Jika
hampir 100% obat diekstraksi oleh hati, maka hati memiliki kapasitas metabolik yang sangat besar terhadap obat. Pada kasus ini, aliran obat ke hati adalah hal yang membatasi laju metabolik. Metabolism is flow limited. Penurunan dalam aliran darah hati akibat anestesia bisa menyebabkan penurunan clearance. Namun, perubahan sedang dalam fungsi metabolik hati sendiri akan memiliki dampak yang kecil terhadap clearance karena kapasitas metabolik hati jauh melebihi permintaan.
Gambar 2-10 Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction ratio. Untuk obat dengan extraction ratio yang tinggi, clearance hampir sama besarnya dengan aliran darah hati. Untuk obat dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati hampir tidak mempengaruhi besarnya clearance
Sebaliknya, untuk obat dengan extraction ratio kurang dari 1, clearance terbatas oleh kapasitas hati untuk mengambil dan memetabolisme obat.
Metabolism is capacity limited. Clearance akan berubah sebagai respon terhadap
perubahan pada kapasitas hati untuk metabolisme obat, yang bisa dikarenakan oleh penyakit hati atau induksi enzimatik. Walaupun demikian, aliran darah hati, yang bisa dipengaruhi oleh anestesia, biasanya memiliki sedikit pengaruh pada
clearance karena hati hanya menangani fraksi obat yang dilihat. Hubungan ini
dijelaskan pada gambar 2-11.
Kita juga bisa menempatkan bersama bentuk ketiga dan keempat dari persamaan clearance untuk menunjukkan bagaimana extraction ratio mengatur respon clearance terhadap perubahan dalam kapasitas metabolik (Vm). Gambar 2-11 menunjukkan clearance untuk obat dengan extraction ratio berkisar antara 0,1 hingga 1, berdasarkan aliran darah hati sebesar 1,4 liter per menit. Extraction
ratio ini dihitung dengan Vm= 1. Perubahan pada Vm, yang bisa diakibatkan oleh
penyakit hati (penurunan Vm) atau induksi enzimatik (peningkatan Vm) memiliki efek yang kecil pada obat dengan extraction ratio yang tinggi. Namun, obat dengan extraction ratio rendahmemiliki perubahan yang hampir linear pada
clearance dengan perubahan dalam kapasitas metabolik intrinsik (Vm).
Gambar 2-11 Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki efek yang kecil terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang sebanding pada obat dengan extraction ratio yang rendah
Vmdan Km biasanya tidak diketahui dan dipadatkan menjadi bentuk tunggal
Km Vm
. Bentuk ini meringkas kapasitas metabolik hepatik dan disebut intrinsic
clearance. Karena clearance =
outflow inflow outflow Km Vm C C C
yang akan terjadi jika aliran darah hepatik meningkat menjadi tidak terhingga. Pada aliran darah hepatik yang sangat tinggi, Coutflow menjadi tidak bisa dibedakan dengan Cinflow karena kapasitas hepatik yang terbatas hanya memetabolisme bagian yang terbatas dari obat yang masuk ke dalam hati. Sehingga hasilnya,
clearance menjadi
outflow
Km Vm
C
. Kita bisa memecahkan ini dalam “linear range”
dengan menemukan clearance ketika Cinflow = 0,
Km Vm
. Ini adalah intrinsic
clearance, CInt. Hal ini dapat dijelaskan secara aljabar melalui definisi CIint dalam
linear range, CIintsecara langsung terkait dengan extraction ratio:
int int CI Q CI .
Gabungkan ini dengan persamaan diatas didapatkan hubungan antara hepatic
clearance dengan CIint.
Gambar 2-12Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada aliran darah hati sebesar 1.400 mL/menit Hepatic clearance = int int CI Q QCI Persamaan 2-6
Hubungan antara intrinsic clearance dan extraction ratio ditunjukkan oleh gambar 2-12, dihitung pada aliran darah hati 1.400 mL per menit. Secara umum,
true hepatic clearance dan extraction ratio merupakan konsep yang lebih
bermanfaat digunakan untuk obat anestesi dibanding intrinsic clearance. Namun
intrinsic clearance dijelaskan disini karena terkadang digunakan dalam analisis
Sejauh ini kita fokus pada linear farmakokinetik, terutama farmakokinetik obat dengan laju metabolik pada dosis klinis kurang dari Vm/3. Clearance dari obat tersebut secara umum dinyatakan konstan (sepserti propofol dengan
clearance = 1,6 L per menit). Beberapa obat seperti fenitoin, memiliki
farmakokinetik yang bisa menjadi jenuh (memiliki nilai Vm yang rendah sehingga dosis tertentu akan melewati linear portion gambar 2-9). Clearance dari obat dengan metabolisme jenuh terkait dengan konsentrasi obat ketimbang konstan.
Renal Clearance
Ekskresi obat-obatan melalui ginjal meliputi (a) filtrasi glomerulus, (b) sekresi aktif tubulus, dan (c) reabsorpsi pasif tubulus. Jumlah obat yang masuk pada lumen tubulus ginjal bergantung pada fraksi ikatan obat dengan protein dan laju filtrasi glomerulus (LFG). Sekresi tubulus ginjal meliputi proses transport aktif, yang dapat selektif terhadap beberapa obat-obatan dan metabolit, termasuk senyawa yang berikatan dengan protein. Reabsorpsi dari tubulus ginjal menghilangkan obat yang telah masuk ke dalam tubulus ginjal melalui filtrasi glomerulus dan sekresi tubulus. Reabsorpsi ini paling prominen untuk obat yang larut dalam lemak yang dengan mudah dapat melewati membran sel dari sel epitel tubulus ginjal untuk memasuki cairan perikapiler. Memang, obat yang sangat larut dalam lemak, seperti thiopental, hampir seluruhnya direabsorpsi sehingga hanya sedikit atau tidak ada unchanged drug diekskresikan dalam urin. Sebaliknya, produksi dari metabolit yang kurang larut dalam lemak membatasi reabsorpsi tubulus ginjal dan mengalami ekskresi dalam urin.
Laju reabsorpsi dari tubulus ginjal dipengaruhi oleh beberapa faktor seperti pH dan aliran urine tubulus. Reabsorpsi pasif dari basa dan asam lemah dipengaruhi oleh pH urine, yang selanjutnya akan memengaruhi fraksi obat dalam bentuk terionisasi. Sebagai contoh, asam lemah diekskresikan lebih cepat pada urine yang basa. Hal ini terjadi karena alkalinisasi dari urin menyebabkan lebih banyak obat yang terionisasi yang tidak dapat dengan mudah melewati sel epitel tubulus ginjal, berdampak pada berkurangnya reabsorpsi pasif.
Aliran darah ginjal berkorelasi terbalik dengan usia, sama seperti creatinin
tidak direabsorpsi pada tubulus. Creatinin clearance dapat diprediksi dari usia dan berat badan berdasarkan persamaan Cockroft Gault:
Laki-laki:
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑐𝑒 ( ml menit) =
[140−usia (tahun)]x berat badan (kg)
72 x serum kreatinin persamaan 2-7 Perempuan: 85% dari hasil yang diperoleh pada persamaan diatas.
Persamaan 2-7 menunjukkan bahwa usia merupakan prediktor independen dari
creatinin clearance. Pasien lansia dengan serum kreatinin normal memiliki sekitar
setengah LFG dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Hal ini dapat dilihat pada grafik yang terdapat pada gambar 2-13.
Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin serum berdasarkan persamaan Cockroft dan Gault. (Dari Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron. 1976;16:
31–41)
Absorpsi
Secara umum, farmakokinetik dikatakan sebagai “absorpsi, distribusi, metabolisme, dan eliminasi”. Karena kebanyakan obat-obat anestesi siberikan secara intravena dan inhalasi farmakokinetik anestesi didiskusikan di tempat lain, urutan ini telah diubah pada buku ini dan menempatkan absorpsi pada bagian terakhir dari daftar. Absorpsi tidak terlalu relevan untuk kebanyakan obat-obat anestesi.
Ionisasi
Kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah yang terdapat pada larutan dalam bentuk terionisasi atau tak terionisasi. Molekul yang tak terionisasi biasanya larut dalam lemak dan dapat berdifusi melalui membran sel termasuk sawar darah otak, epitel tubulus ginjal, epitel gastrointestinal, plasenta, dan hepatosit (tabel 2-1). Akibatnya, biasanya obat-obat dalam bentuk tak terionisasi yang aktif secara farmakologi, mengalami reabsorpsi pada tubulus ginjal, diabsorpsi pada traktus gastrointestinal, dan mengalami metabolisme hepatik. Sebaliknya, fraksi terionisasi kurang larut dalam lemak dan tidak dapat melewati membran sel dengan mudah (tabel 2-1). Derajat ionisasi yang tinggi dapat menganggu absorpsi obat pada traktus gastrointestinal, membatasi akses obat pada enzim metabolik dalam hepatosit, dan memfasilitasi ekskresi dari unchanged
drug, karena sepertinya tidak terjadi reabsorpsi melalui epitel tubulus ginjal.
Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang Terionisasi
Tidak Terionisasi Terionisasi
Efek farmakologis Aktif Inaktif
Kelarutan Lemak Air
Melewati membran lipid (traktus gastrointestinal, sawar darah otak, plasenta)
Ya Tidak
Ekskresi ginjal Tidak Ya
Metabolisme hepatik Ya Tidak
Determinan dari Derajat Ionisasi
Derajat ionisasi obat merupakan fungsi dari konstanta disosiasi (pK) dan pH dari cairan sekitar. Ketikan pK dan pH identik, akan terdapat obat dalam bentuk terionisasi maupun tak terionisasi dengan jumlah masing-masing 50%. Perubahan kecil pada pH dapat memberikan perubahan yang besar terhadap luasnya ionisasi, khususnya jika nilai pH dan pK sama. Obat yang bersifat asam, seperti barbiturat, cenderung lebih terionisasi pada pH basa, sementara obat yang bersifat basa, seperti opioid dan anestesi lokal lebih terionisasi pada pH asam. Obat-obat yang bersifat asam biasanya disuplai dalam larutan basa untuk membuatnya lebih larut dalam air dan obat-obatan yang bersifat basa biasanya disuplai dalam larutan asam untuk alasan yang sama, kecuali jika pH
memengaruhi stabilitas obat, seperti pada kasus dari sebagian besar anestesi lokal ester.
Ion trapping
Karena obat yang tak terionisasi berekuilibrasi melewati membran lipid, dapat terjadi perbedaan konsentrasi total obat pada dua sisi membran yang memisahkan dua cairan dengan pH yang berbeda, karena konsentrasi terionisasi akan merefleksikan ekuilibrasi lokal diantara bentuk terionisasi dan tak terionisasi berdasarkan pada pH. Hal ini merupakan pertimbangan yang penting karena satu fraksi obat dapat lebih aktif secara farmakologis dibandingkan fraksi lainnya.
Administrasi sistemik dari basa lemah, seperti opioid, dapat menghasilkan akumulasi dari obat terionisasi (ion trapping) pada lingkungan asam seperti lambung. Fenomena yang sama terjadi dalam transfer obat yang bersifat basa, seperti anestesi lokal, melewati plasenta dari ibu ke janin karena pH janin lebih rendah daripada pH maternal. Fraksi tak terionisasi yang larut lemak dari anestesi lokal melewati plasenta dan dikonversi menjadi fraksi terionisasi yang kurang larut dalam lemak di dalam lingkungan yang lebih asam pada janin. Fraksi terionisasi di dalam janin tidak dapat dengan mudah melewati plasenta ke sirkulasi maternal dan dengan demikian secara efektif terperangkap di dalam janin. Pada saat yang sama, korversi dari fraksi tak terionisasi menjadi terionisasi menjaga gradien untuk melanjutkan perjalanan anestesi lokal menuju ke janin. Akumulasi anestesi lokal pada janin ditekankan oleh asidosis yang menyertai gawat janin. Ginjal merupakan organ yang penting untuk eliminasi dari
unchanged drug dan metabolitnya. Senyawa yang larut dalam air diekskresikan
dengan lebih efisien oleh ginjal dibandingkan senyawa yang sangat larut dalam lemak. Hal ini menekankan pentingnya peranan dari metabolisme dalam mengonversi metabolit yang larut dalam lemak menjadi obat yang larut dalam air. Eliminasi obat oleh ginjal berkorelasi dengan creatinin clearance endogen atau konsentrasi kreatinin serum. Besarnya perubahan dalam indeks ini memberikan perkiraan untuk penyesuaian dosis obat yang diperlukan. Meskipun usia dan berbagai penyakit berhubungan dengan penurunan creatinin clearance sehingga
membutuhkan penurunan dosis, kehamilan berhubungan dengan peningkatan
creatinin clearance dan dibutuhkan dosis yang lebih tinggi pada beberapa obat.
Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat
Pemilihan rute administrasi obat harus ditentukan oleh beberapa faktor yang memengaruhi absorpsi sistemik obat. Laju absorpsi sistemik obat ditentukan oleh besarnya efek obat dan lama kerjanya. Adanya perubahan pada laju absorpsi sistemik mungkin memerlukan penyesuaian pada dosis atau interval waktu diantara pengulangan dosis obat.
Absorpsi sistemik, melalui administrasi apa pun, bergantung pada kelarutan obat. Kondisi lokal pada lokasi absorpsi memengaruhi kelarutan, khususnya pada traktus gastrointestinal. Aliran darah menuju ke lokasi absorpsi juga penting dalam kecepatan absorpsi. Sebagai contoh, peningkatan aliran darah yang ditimbulkan dengan menggosok atau memberikan panas pada lokasi injeksi intramuskuler atau intravena meningkatkan absorpsi sistemik, sementara penurunan aliran darah karena vasokonstriksi menghambat absorpsi obat. Oleh karena itu, area permukaan yang tersedia untuk absorpsi merupakan determinan yang penting dari obat untuk memasuki sirkulasi.
Absorpsi Oral
Rute administrasi obat secara oral merupakan rute administrasi yang paling mudah dan ekonomis. Kerugian dari pemberian secara oral meliputi (a) emesis yang disebabkan oleh iritasi mukosa gastrointestital oleh obat, (b) destruksi obat oleh enzim pencernaan atau asam lambung, dan (c) iregularitas absorpsi oleh adanya makanan atau obat lain. Selain itu, obat mungkin dimetabolisme oleh enzim atau bakteri di dalam traktus gastrointestinal sebelum absorpsi sistemik terjadi.
Dengan administrasi oral, onset dari efek obat sangat ditentukan oleh laju dan lamanya absorpsi dari traktus gastrointestinal. Lokasi dasar dari absorpsi obat setelah administrasi oral adalah pada usus halus karena area permukaan yang luas. Perubahan pada pH cairan gastrointestinal yang mendukung adanya obat dalam fraksi tak terionisasi (larut dalam lemak) membantu absorpsi sistemik. Obat yang
terdapat dalam bentuk asam lemah (seperti aspirin) menjadi lebih terionisasi pada lingkungan asam di usus halus, tetapi absorpsinya tetap baik karena luasnya area permukaan. Selain itu, absorpsi juga terjadi pada lambung, dimana cairannya bersifat asam.
First-Pass Hepatic Effect
Obat yang diabsorpsi pada traktus gastrointestinal memasuki darah vena porta dan melewati hepar sebelum masuk ke sirkulasi sistemik untuk didistribusikan ke reseptor pada jaringan tubuh. Hal ini disebut sebagai first-pass
hepatic effect. Untuk obat-obatan yang melalui ekstraksi dan metabolisme hepatik
yang luas (propanolol, lidokain), hal ini merupakan alasan dari perbedaan yang besar dalam efek farmakologis antara dosis oral dan intravena.
Administrasi Transmukosa Oral
Rute administrasi sublingual atau bukal membuat onset efek obat menjadi lebih cepat karena aliran darah tidak melewati hepar dan mencegah adanya
first-pass hepatic effect pada konsentrasi plasma awal dari obat. Drainase vena dari
area sublingual adalah menuju ke vena kava superior. Bukti dari terlewatkannya
first-pass hepatic effect adalah efikasi dari nitrogliserin sublingual. Sebaliknya,
administrasi nitrogliserin secara oral tidak efektif karena metabolisme first-pass
hepatic menghalangi peningkatan konsentrasi plasma terapeutik. Administrasi
bukal merupakan alternatif dari administrasi sublingual, hal ini ditoleransi dengan lebih baik dan tidak menstimulasi salivasi. Mukosa nasal juga dapat berkontribusi untuk absorpsi yang efektif pada obat-obatan tertentu.
Administrasi Transdermal
Administrasi transdermal dari obat memungkinkan konsentrasi plasma terapeutik obat dapat dipertahankan dan menurunkan kemungkinan hilangnya efikasi terapeutik yang disebabkan oleh puncak dan lembahyang terjadi pada injeksi obat intermiten secara konvensional. Rute administrasi ini menghindarikompleksnya teknik infus kontinyu, dan insiden efek samping yang rendah (karena penggunaan dosis kecil) berkontribusi dalam meningkatkan
kepatuhan pasien. Karakteristik obat yang dapat mengalami absorpsi transdermal yaitu (a) kombinasi kelarutan dengan lemak dan air, (b) berat molekul <1.000, (c) pH 5-9 pada larutan akuos jenuh, (d) tidak memiliki efek pelepasan histamine, (e) kebutuhan dosis harian < 10mg. Skopolamine, fentanil, klonidin, estrogen, progesteron, dan nitrogliserinadalah obat-obat yang dapat diadministrasikan secara transdermal. Akan tetapi, konsentrasi plasma yang berkelanjutanoleh absorpsi skopolamin dan nitrogliserin secara transdermal dapat menimbulkan toleransi dan menghilangkan efek terapeutik.
Tampaknya absorpsi transdermal dari obat terjadi melalui kelenjar keringat dan folikel rambut yang berfungsi sebagai diffusion shunt. Tahapan yang menghambat laju absorpsi transdermal obat adalah difusi melewati stratum korneum dari epidermis. Perbedaan ketebalan dan sifat kimia dari stratum korneum tercermin dalam permeabilitas kulit. Sebagai contoh, kulit dapat memiliki ketebalan 10-20 m pada punggung dan abdomen dibandingkan dengan 400-600 m pada permukaan palmar tangan. Seperti pada studi permeasi yang menunjukkan adanya perbedaan regional yang substansial untuk absorpsi sistemik skopolamin. Zona post-aurikular, karena memiliki lapisan epidermal yang tipis dan temperatur yang sedikit lebih tinggi, merupakan satu-satunya area yang cukup permeabel untuk absorpsi skopolamin yang dapat diprediksi dan berkelanjutan. Stratum korneum terkelupas dan mengalami regenerasi dalam jangka waktu tertentu yang membuat batas waktu adesi selama 7 hari untuk satu aplikasi dari sistem transdermal. Dermatitis kontak pada lokasi aplikasi patch transdermal terjadi pada pasien dengan jumlah yang bermakna.
Administrasi Rektal
Obat yang diadministrasikan ke dalam rektum proksimal diabsorpsi ke dalam vena hemoroid superior kemudian ditranspor melalui sistem vena porta ke hepar (first-pass hepatic effect), dimana obat-obat tersebut dimetabolisme terlebih dahulu sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Di sisi lain, obat yang diabsorpsi dari lokasi administrasi per-rektal yang terletak di bagian bawah akan langsung menuju ke sirkulasi sistemik tanpa melalui hepar. Faktor-faktor ini, pada sebagian
besar kasus, dapat menjelaskan renspon tak terduga yang terjadi setelah obat diadministrasikan melalui rektal.
Model Farmakokinetik
Pada bagian ini, akan dijelaskan mengenai beberapa model farmakokinetik. Meskipun tidak perlu bagi setiap klinisi untuk bisa menggunakan model ini, sebuah pertimbangan dari mana mereka datang dapat mengambil mereka dari “kotak hitam” dan dapat dipertimbangkan apa yang mereka representasikan.
Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama
Konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida merupakan suatu proses yang berlangsung dengan laju yang tetap. Hal ini disebut dengan proses tingkat nol. Laju perubahan (dx/dt) untuk proses tingkat nol adalah 𝑑𝑥𝑑𝑡 = 𝑘 . Ini menjukkan bahwa laju perubahan adalah konstan. Jika x merupakan jumlah obat dan t adalah waktu, makan k adalah jumlah/waktu. Jika kita ingin mengethaui nilai x pada waktu t, x(t), kita dapat menghitungnya sebagai suatu integral dari persamaan ini dari waktu 0 ke waktu t, x(t) = x0 + kt, dimana x0 merupakan nilai x
pada waktu 0. Persamaan ini merupakan suatu garis lurus dengan kemiringan k dan perpotongan dari x0.
Banyak proses terjadi pada laju yang proporsional terhadap jumlah. Misalnya, pembayaran bunga pinjaman yang sebanding dengan saldo terutang. Tingkat air yang mengalir dari bak mandi sebanding dengan jumlah (tinggi) air di bak mandi. Ini adalah contoh dari proses tingkat nol yang hanya sedikit lebih kompleks dibandingkan dengan proses tingkat nol 𝑑𝑥𝑑𝑡 = 𝑘. Pada persamaan ini, x sudah memiliki satuan jumlah, sehingga satuan dari k adalah 1/waktu. Nilai x pada waktu t, x(t) dapat dihitung sebagai integral dari waktu 0 sampai waktu t, x(t) = x0 ekt, dimana x0 adalah nilai dari x pada waktu 0. Jika k > 0, x(t) meningkat secara
eksponensial sampai tak terhingga. Jika k < 0, x(t) menurun secara eksponensial ke 0. Pada farmakokinetik, k adalah negatif karena konsentrasi menurun dari waktu ke waktu. Sebagai penjelasan, tanda minus biasanya eksplisit, sehingga k
