Efusi Pleura Ganas Pada Kanker Paru
Elisna Syahruddin, Ahmad Hudoyo, Nirwan Arief
Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi.
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia– RS Persahabatan, Jakarta
PENDAHULUAN
Rongga pleura dalam keadaan normal berisi sekitar 10 – 20 ml cairan yang berfungsi sebagai pelicin agar paru dapat bergerak dengan leluasa saat bernapas. Akumulasi cairan melebihi volume normal dan menimbulkan gangguan jika cairan yang diproduksi oleh pleura parietal dan viseral tidak mampu diserap oleh pembuluh limfe dan pembuluh darah mikropleura viseral atau sebaliknya yaitu apabila produksi cairan melebihi kemampuan penyerapan. Akumulasi cairan pleura melebihi normal dapat disebabkan oleh beberapa kelainan, antara lain infeksi dan kasus keganasan di paru atau organ luar paru.1,2
Efusi pleura ganas (EPG) sering terjadi pada kasus kanker dan merupakan salah satu faktor penyulit pada penatalaksanaan kanker paru. Pada kanker paru karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) dengan EPG diklasifikasikan sebagai stage IIIB ( T4NxMx) yang prognosisnya tidak dapat disamakan dengan stage IIIB lain tanpa EPG. Penampakan EPG pada KPKBSK menggambarkan kondisi terminal (end stage) penyakit keganasan dengan prognosis buruk tetapi penatalaksanaan EPG yang baik dapat meningkatkan kualiti hidup penderita.3-5 Kanker lain yang juga sering menyebabkan EPG adalah limfoma, kanker payudara, kanker sistem gastrointestinal dan genitourinaria.6-8
Epidemiologi
Meskipun belum ada penelitian epidemilogi untuk EPG tetapi insidensinya dapat diestimasi berdasarkan data-data yang ada yaitu sekitar 15% dari seluruh penyakit keganasan.8 Efusi pleura ganas dapat disebabkan oleh hampir semua jenis keganasan, hampir sepertiga kasus EPG disebabkan oleh kanker paru.9 Penelitian postmortem yang dilakukan di Amerika Serikat mendapatkan EPG sekitar 15% dari 191 kasus keganasan yang diteliti.10 Dari kasus kematian karena keganasan pertahun di Amerika Serikat ditemukan EPG 83.000 dari 656.500 kasus kanker. Pengamatan selama 3 tahun terhadap kasus efusi pleura di RS persahabatan pada tahun 1994-1997 didapatkan EPG 120 dari 229 (52,4%) kasus.12 Berdasarkan jenis sel kanker paru, kanker paru karsinoma bukan sel kecil (KPKBSK) adalah penyebab terbanyak EPG, proporsinya adalah 40% adenokarsinoma, 23% karsinoma sel skuamosa dan hanya 17,6% karsinoma sel kecil.13 Hal ini mungkin disebabkan jumlah kasus terbanyak kanker paru adalah KPKBSK sekitar 75% dari seluruh kasus kanker paru. Peneliti lain mendapatkan 50-60% EPG disebabkan oleh metastasis tumor paru dan payudara di pleura, 25% disebabkan keganasan lain misalnya limfoma, kanker sistem gastrointestinal dan genitourinaria dan 7-15% tidak diketahui
tumor primernya. Peneliti dari Singapura melakukan biopsi pleura pada 200 pasien dengan efusi pleura dan mendapatkan sel adenokarsinoma pada 71 kasus.14
Definisi
Efusi pleura ganas didefinisikan sebagai efusi yang terjadi berhubungan dengan keganasan yang dibuktikan dengan penemuan sel ganas pada pemeriksaan sitologi cairan pleura atau biopsi pleura.1,2 Kenyataannya sel ganas tidak dapat ditemukan pada sekitar 25% kasus efusi pleura yang berhubungan dengan penyakit keganasan, sehingga jika hanya menggunakan definisi di atas dapat terjadi kekeliruan pada kasus dengan sitologi / histologi negatif.15 Pada kasus efusi pleura bila tidak ditemukan sel ganas pada cairan atau hasil biopsi pleura tetapi ditemukan kanker primer di paru atau organ lain, Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI dan Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI) memasukkannya sebagai EPG. Pada beberapa kasus, diagnosis EPG didasarkan pada sifat keganasan secara klinis, yaitu cairan eksudat yang serohemoragik/ hemoragik, berulang, masif, tidak respons terhadap antiinfeksi atau sangat produktif meskipun telah dilakukan torakosentesis untuk mengurangi volume cairan intrapleura.2,12
Patofisiologi
Patofisiologi EPG belum jelas benar tetapi berkembang beberapa hipotesis untuk menjelaskan mekanisme EPG itu. Akumulasi efusi di rongga pleura terjadi akibat peningkatan permeabiliti pembuluh darah karena reaksi inflamasi yang ditimbulkan oleh infiltrasi sel kanker pada pleura parietal dan/ atau viseral. Pendapat lain dikemukakan oleh Rodriguez-Panadero dkk,10 setelah meneliti 55 kasus postmortem tumor pleura. Ditemukan tumor di pleura viseral pada 51 kasus sedangkan di pleura parietal pada 31 kasus. Hanya pada kasus tumor dengan perluasan langsung, tumor ditemukan pada pleura parietal tetapi tidak pada viseral. Berdasarkan hasil itu disimpulkan bahwa implikasi sel ganas di pleura viseral terjadi akibat emboli tumor ke paru sedangkan pada pleura parietal adalah akibat kelanjutan proses yang terjadi di pleura viseral. Mekanisme lain yang mungkin adalah invasi langsung tumor yang berdekatan dengan pleura, obstruksi pada kelenjar limfe, penyebaran hematogen atau tumor primer pleura (mesotelioma). Gangguan penyerapan cairan oleh pembuluh limfe pada pleura parietal akibat deposit sel kanker itu menjadi penyebab akumulasi cairan di rongga pleura.16 Teori lain menyebutkan terjadi peningkatan permeabiliti yang disebabkan oleh gangguan fungsi beberapa sitokin antara lain
tumor necrosing factor-α (TNF-α), tumor growth factor-β (TGF-β) dan vascular endothelial growth factor (VEGF). Penulis lain mengaitkan EPG dengan gangguan metabolisme, menyebabkan hipoproteinemia dan penurunan tekanan osmotik yang memudahkan perembesan cairan ke rongga pleura.17-18
Diagnosis
Diagnosis EPG dengan mudah dan cepat dapat ditegakkan hanya dengan prosedur diagnosis dan alat bantu diagnostik yang sederhana, misalnya berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisis, foto toraks dan torakosentesis saja. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia dalam alur diagnosis dan penatalaksanaannya menuliskan langkah awal yang paling penting untuk diagnosis EPG adalah memastikan apakah cairan bersifat eksudat dan/atau menemukan tumor primer di paru atau organ lain. Selain itu disingkirkan juga penyebab lain misalnya pleuritis akibat infeksi bakteri atau penyakit nonkeganasan lain.2 Alur diagnosis EPG secara skematis dapat dilihat pada gambar 1.
DIAGNOSIS EFUSI PLEURA
PUNKSI PLEURA
TRANSUDAT
Gangguan Jantung
Gangguan Ginjal EKSUDAT Gangguan Metabolisme
Penyakit Sistemik
PLEURITIS : Curiga keganasan bila : - Pleuritis TB - Serohemoragik - Pleuritis non-TB - Tumor primer paru (+)
- Gangguan imunologis - Riwayat tumor ganas di luar paru
Sitologi cairan pleura Histologi biopsi pleura
Sitologi (-) Sitologi/Histologi (+) Histologi (-)
Efusi pleura ganas
Staging tumor paru T4 dalam TNM
Lanjutkan prosedur lain
Gejala klinis
Pada anamnesis kecuali gejala klinis seperti sesak napas yang berkaitan dengan volume cairan atau keluhan lain maka riwayat perjalanan klinis yang mengarah ke penyakit keganasan rongga toraks dan organ luar toraks lain harus dapat digali secara baik, sistematik dan tepat. Faktor risiko untuk penyakit keganasan lain yang dipunyai pasien dapat memperkuat analisis, misalnya laki-laki usia lebih dari 40 tahun dan perokok atau perempuan dengan riwayat pernah dikemoterapi untuk kanker payudara. Kebanyakan kasus EPG simptomatis meskipun sekitar 15% datang tanpa gejala, terutama pasien dengan volume cairan kurang dari 500ml.7-19 Sesak napas adalah gejala tersering pada kasus EPG terutama jika volume cairan sangat banyak.20-22 Sesak napas terjadi karena refleks neurogenik paru dan dinding dada karena penurunan keteregangan (compliance) paru, penurunan volume paru ipsilateral, pendorongan mediastinum ke arah kontralateral dan penekanan diafragma ipsilateral.1,21,22 Estenne dkk menyimpulkan bahwa meskipun terjadi perubahan fungsi paru pada penderita EPG misalnya perubahan volume ekspirasi paksa detik pertama (VEP1) tetapi perubahan itu saja belum memadai untuk dapat menjelaskan mekanisme sesak. Mereka membuat hipotesis lain yaitu sesak napas terjadi karena berkurangnya kemampuan meregang otot inspirasi akibat terjadi restriksi toraks oleh cairan.20 Gejala lain adalah nyeri dada sebagai akibat reaksi inflamasi pada pleura parietal terutama pada mesotelioma, batuk, batuk darah (pada karsinoma bronkogenik), anoreksia dan berat badan turun.21,22
Pemeriksaan klinis
Pemeriksaan fisis bukan hanya berguna untuk menentukan lokasi dan perkiraan volume cairan saja, tetapi untuk menemukan kelainan lain di tubuh penderita, misalnya tumor di daerah leher, supraklavikula, aksila, payudara, dinding dada, intraabdomen atau pembesaran prostat pada laki-laki. Dengan pemeriksaan yang teliti juga dapat memprediksi kegawatan, misalnya tanda-tanda sindrom vena kava superior (SVCS), karena penekanan oleh tumor. Tanda-tanda yang dapat ditemukan antara lain edema pada wajah dan lengan kanan disertai peningkatan tekanan vena jugularis dan tampak venektasi di dada. Masalah SVCS sering terjadi pada tumor paru dan mediastinum yang kadang membutuhkan penatalaksanaan segera meskipun diagnosis pasti belum dapat ditegakkan.2
Pencitraan
Foto toraks posteroanterior (PA) dibutuhkan untuk menyokong dugaan efusi pleura pada pemeriksaan fisis dan jika volume cairan tidak terlalu banyak dibutuhkan foto toraks lateral untuk menentukan lokasi cairan secara lebih tepat. Rerata volume paru kebanyakan kasus EPG adalah 500-2000ml. Etiologi keganasan harus dipikirkan bila didapatkan volume efusi pleura sangat banyak dan dikategorikan masif atau pada foto toraks meskipun jumlah cairan masif tetapi tidak terlihat pendorongan mediastinum.1 Pada kasus dengan jumlah
cairan sedikit atau penyulit lain, USG toraks sangat membantu untuk memastikan cairan dan sekaligus memberikan penanda (marker) lokasi untuk torakosentesis dan biopsi pleura. Pada EPG dengan volume cairan sedikit dan tidak terlihat pada foto toraks dapat dideteksi dengan CT-scan toraks dan sekaligus dapat melihat kelainan di parenkim paru serta mediastinum dan pembesaran kelenjar getah bening.8 Magnetic resonance imaging (MRI) tidak terlalu dibutuhkan kecuali untuk evaluasi keterlibatan dinding dada atau ekstensi transdiafragmatik pada kasus mesotelioma dan prediksi untuk pembedahan.23
Positron emission tomography (PET) scan selalu positif pada EPG tetapi peran utamanya adalah untuk evaluasi stadium lanjut mesotelioma ganas.24
Torakosentesis, biopsi pleura dan pemeriksaan patologi anatomi
Diagnosis pasti EPG adalah dengan penemuan sel ganas pada cairan pleura (sitologi) atau jaringan pleura (histologi patologi). Jumlah cairan pleura yang dibutuhkan untuk mendapatkan sel ganas pada EPG, hasil akurat masih bervariasi. Sallact dkk6 meneliti kepositifan sitologi berdasarkan volume cairan yang diperiksa (0,2-10ml, 15-80ml, 100-775ml dan 800-2800ml) dan sensitiviti untuk masing-masing kelompok adalah 53.9%, 52%, 46,9% dan 63,3%. Mereka juga mendapatkan persentase hasil positif dipengaruhi asal tumor, 51,6% pasien dengan tumor intratoraks primer dan 48% pada kasus metastasis tumor. Akurasi hasil sitologi ini dapat ditingkatkan dengan melakukan torakosentesis ulang. Meskipun terlihat sederhana prosedur punksi dan biopsi pleura harus dilakukan oleh dokter yang telah mempunyai kompetensi untuk itu, mengingat risiko ringan hingga fatal yang dapat saja terjadi.
Bronkoskopi
Jika dengan pencitraan tidak ditemukan tumor primer intratoraks maka perlu dilakukan bronkoskopi. Dengan menggunakan bronkoskop dapat dilihat tanda keganasan (mukosa infiltratif atau tumor primer) pada lumen bronkus atau penekanan dinding bronkus oleh massa sentral di rongga toraks. Dengan menggunakan bronkoskop light imaging fluorescence endoscopy (LIFE) bahkan dapat dideteksi lesi praneoplastik. Penting diingat sebaiknya bronkoskopi dilakukan setelah usaha pengurangan volume cairan pleura telah dilakukan dengan maksimal sehingga observasi intrabronkus dapat maksimal dan tidak terganggu dengan obstruksi kompresi akibat tekanan efusi pleura yang masif.
Torakoskopi Medis
Indikasi torakoskopi medik adalah untuk mengevaluasi efusi eksudatif yang tidak diketahui penyebabnya, menentukan stage mesotelioma dan kanker paru, terapi EPG dan efusi pleura rekuren. Teknik torakoskopi hampir sama dengan prosedur video-assisted thoracic surgery (VATS) tetapi lebih sederhana, kurang invasif dan dapat dilakukan dengan anestesi lokal atau dengan sedasi. Prosedur VATS dengan biopsi pleura dapat meningkatkan kepastian diagnosis lebih dari 90%.
Hal lain yang perlu diingat adalah untuk tidak terlalu memfokuskan perhatian hanya pada usaha pencarian tumor primer di paru dengan melupakan atau menunda-nunda pencarian kemungkinan primer di organ di luar paru. Pada kasus primer bukan di paru, prosedur diagnosis untu tumor primer harus melibatkan spesialisasi lain termasuk untuk penatalaksanaannya nanti. Apabila tumor primer di paru dapat ditemukan maka ditegakkan diagnosis kanker paru dengan stage yang sesuai. Jika tumor primer di paru tidak ditemukan tetapi pada organ lain ditemukan maka EPG didiagnosis dan diperlakukan sebagai metastasis tumor di paru. Pada beberapa kasus EPG dan tidak ditemukan tumor primer di paru maupun di luar paru maka dianggap EPG disebabkan oleh tumor paru.2 Ketentuan khusus di Departemen Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI dan PDPI untuk hasil pemeriksaan patologi anatomi pada kasus EPG dengan tumor paru primer adalah, jika hanya hasil sitologi positif maka diklasifikasikan stage IIIB (T4) tetapi bila hasil histologi biopsi pleura yang positif maka diklasifikasikan stage IV (M1=metastasis di pleura). Tetapi perbedaan itu tidak terlalu mempengaruhi prognosis dan penatalaksanaan meskipun kemungkinan untuk terjadi down staging pada IIIB masih mungkin terjadi setelah kemoterapi dilakukan >2 siklus. Staging KPKBSK berdasarkan pedoman diagnosis dan penatalaksanaan terbaru untuk pasien dengan efusi pleura adalah Stage IV.A. 25
Penatalaksanaan
Penatalaksanaan EPG harus segera dilakukan sebagai terapi paliatif setelah diagnosis dapat ditegakkan. Tujuan utama penatalaksanaan segera ini adalah untuk mengatasi keluhan akibat volume cairan dan meningkatkan kualiti hidup penderita.19 Pada pedoman penatalaksanaan KPKBSK menurut PDPI, EPG dengan cairan masif yang menimbulkan gejala klinis sehingga mengganggu kualiti hidup penderita maka dapat dilakukan torakosentesis berulang atau jika perlu dengan pemasangan water sealed drainage (WSD).2 Pada kasus-kasus tertentu harus dilakukan pleurodesis yaitu dengan memasukkan bahan tertentu ke rongga pleura. Intervensi bedah dilakukan jika semua usaha telah dilakukan dan gagal. Pada EPG yang tidak masif dan gejala klinis ringan terapi khusus tidak dibutuhkan. Efek terapi diharapkan timbul dari pemberian kemoterapi yang menjadi pilihan terapi kanker paru. Pilihan kemoterapi berdasarkan jenis sel kanker paru (KPKBSK atau KPKSK), stage penyakit dan tampilan pasien. Kemoterapi adalah pilihan terapi dengan tujuan paliatif untuk KPKSK dan KPKBSK stage IIIB dan IV. Jika EPG disebabkan tumor lain di luar paru maka penatalaksanaan EPG hanya untuk mengatasi masalah klinis di paru yang ditimbulkan. Tindakan yang dilakukan sama dengan penatalaksanaan EPG masif pada kanker paru. Sedangkan jika EPG dengan klinis ringan terapi berdasarkan tumor primer penyebab. Alur penatalaksanaan dapat dilihat pada gambar 2.
Efusi Pleura Ganas (EPG)
Tumor paru primer T4 Metastasis dari luar paru
Jenis (+) TNM (+)
Staging belum ditegakkan Punksi/WSD untuk mengurangi keluhan Punksi / WSD untuk mengurangi keluhan Cairan masif/ produktif Cairan tidak masif Cairan masif/ produktif Tumor primer diketahui Tumor primer di luar paru tidak ditemukan Punksi /WSD Pleurodesis Penatalaksanaan berdasarkan jenis, staging dan PS Pleurodesis Bleomisin intrapleura 40-60 mg Penatalaksanaan sesuai dengan tumor primer Penatalaksanaan berdasarkan jenis, staging dan PS Teruskan prosedur diagnostik Penatalaksanaan berdasarkan jenis, staging dan PS
Penatalaksanaan sesuai untuk tumor paru
Keterangan : PS : performance status
Gambar 2. Alur penatalaksanaan EPG
Volume cairan yang harus dikeluarkan saat torakosentesis pada EPG massif tidak baku untuk semua kasus, untuk memutuskan jumlah cairan yang akan dikeluarkan penting diperhatikan reaksi tubuh pasien, umumnya tidak dianjurkan mengeluarkan > 1.500 ml satu kali punksi untuk mencegah terjadi syok karena hipovolemik mendadak dan/ atau reaksi pemutaran organ mediastinum (jantung). Pengosongan dalam jumlah banyak dan tiba-tiba juga dapat menyebabkan terjadi peningkatan permeabiliti kapiler sehingga menyebabkan edema paru reekspansi.1,2,7 Demikian juga pada kondisi jika harus dilakukan pemasangan WSD, pada awalnya dilakukan pengaliran secara bertahap dengan jumlah 100-300 ml per 4 jam sampai terjadi produksi harian yang stabil pada posisi WSD terpasang dan aliran tetap terbuka. Rekomendasi dari BTS tentang torakosentesis pada EPG; melakukan punksi berulang untuk mengatasi sesak napas dan WSD hanya dianjurkan bila direncanakan akan dilakukan pleurodesis untuk mencegah terjadi rekurensi.7 Pada kondisi cairan yang terus diproduksi dilakukan usaha untuk mengurangi produksi cairan dengan target sel tumor yang ada di rongga pleura (kemoterapi intrapleura). Biasanya dilakukan setelah volume cairan yang diproduksi sudah tidak terlalu banyak (< 400 ml/hari). Jenis obat yang sering digunakan untuk tujuan itu adalah bleomisin dengan dosis 45-60 mg/kali atau adriamisin 45 mg/kali. 2,7
Kemoterapi intrapleura dan pleurodesis
Kemoteapi intrapleura dan pleurodesis adalah terapi paliatif pada kasus EPG dengan keluhan (simptomatik) dan/ atau berulang. Kemoterapi intrapleura pada dasarnya istilah yang tidak terlalu tepat karena mekanisme kerjanya tidak sama dengan kemoterapi sistemik yaitu membunuh sel kanker melalui proses apoptosis. Pemberian obat antikanker intrapleura mengharapkan terjadi penyumbatan pada vena atau limphe di pleura parietalis sehingga produksi cairan dapat berkurang. Penggunaan obat antikanker (kemoterapi ) dengan prinsip pleurodesis dilakukan bila paru sudah mengembang dan tidak ditemukan obstruksi bronkus atau fibrosis yang luas, dan sebaiknya segera dilakukan setelah jumlah cairan minimal (<150 ml/ hari) dan paru mengembang.7,19 Kemoterapi intrapleura diindikasikan untuk kanker paru dengan masalah efusi pleura yang produktif setelah dilakukan punksi berulang atau setelah pemasangan WSD. Penggunaan continous suction sebelum atau sesudah tindakan masih pro dan kontra, tetapi apabila tetap digunakan sebaiknya dengan volume besar dan tekanan rendah.7 Penggunaan antikanker misalnya bleomisin atau adriamisin digunakan untuk kemoterapi intapleura lebih disukai karena prosedur lebih sederhana, tinggi efektiviti dan ringan efek samping tetapi mahal harganya. Obat itu juga dapat digunakan untuk pleurodesis. Dosis bleomisin atau adriamisin yang direkomendasikan adalah 30-60 mg intrapleura perkali.2 Dosis yang sering digunakan adalah 45 mg/kali dan dapat dilakukan hingga 3x dengan evaluasi 1 minggu. Tindakan invasif atau bedah dapat dipikirkan jika setelah pemberian kemoterapi intrapleura 3x belum memberi respons yang baik. Bahan lain yang juga sering digunakan untuk pleudesis adalah tetrasiklin 500 mg/kali, doksisiklin 500 mg/kali atau minosiklin 300 mg/kali diencerkan dengan 50-100ml cairan salin steril.2,4,7,19 Penggunaan bahan ini sedikit lebih rumit karena sifat iritan yang sering menimbulkan syok akibat nyeri yang ditimbulkannya dan membutuhkan premedikasi, antara lain anestetik intrapleura dan analgesik (pain killer) injeksi yang kuat. Talk steril (Mg3Si4010[OH]2), metilprednisolon, povidon iodine dan sitokin (IL-2, IFN-γ dan TNF-α) adalah bahan yang juga dapat digunakan untuk pleurodesis meski masih dalam uji klinis. 2,4,7,19 Pada kasus gagal atau berulang maka pleurodesis dapat diulang,2 sampai 3 kali dengan selang waktu 1 minggu.
Intervensi bedah
Bedah pintas pleuroperitoneal yaitu tindakan pilihan untuk pasien dengan efusi yang menetap setelah dilakukan pleurodesis. Pada kasus dengan produktifiti yang gagal diatasi dengan usaha di atas perlu tindakan pleurektomi yaitu tindakan membuang pleura parietal. 2,19
DAFTAR PUSTAKA
1. American Thoracic Society. Management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1987-2001.
2. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. Kanker paru ( kanker paru karsino bukan sel kecil). Pedoman diagnosis dan penatalaksanaan di Indonesia. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia.; 2001.
3. Jablons D. Management of the pleural effusions. In: Perry MC editor. American society of clinical oncology educational book. Alexandria : ASCO; 2004.p.481-7.
4. Putnam JB Jr, Light RW, Rodriguest RM, Ponn R, Olak J, Pollah JS, et al. A randomized comparison of indwelling pleural catheter and doxycycline pleurodesis in the management of malignant pleural effusions. Cancer 1999; 86: 1992-9.
5. Burrows CM, Mathews WC, Colt HG. Predicting survival in patients with recurrent symptomatic malignant pleural effusions. Chest 2000; 104: 73-8.
6. Sallach SM, Sallach JA, Vasquez E, Schultz I, Icvak P. Volume of pleural fluid required for diagnosis of pleural malignancy. Chest 2002; 122: 1913-7.
7. Antunes G, Neville E, Duffy J, Ali N. BTS guidelines for management of malignant pleural effusions. Thorax 2003; 58(Suppl II): ii29-ii38.
8. Light RW. Pleural effusion. N Engl J Med 2002; 346: 1971-7.
9. Johnston WW. The malignant pleural effusion: A review of cytopathologic diagnosis of 584 speciment from 472 conseccutive patients. Cancer 1985; 56: 905-9.
10. Rodriguez-Panadero F, Borderas Naranjo F, Lopez Menjias J.Pleural metastatic tumors and effusions: Frequency and pathogenic mechanism in a post-mortem series. Eur Respir J 1989; 2: 366-9.
11. Jemal A, Murray T, Samuels A, Ghafoor A, Ward E, Thun MJ. Cancers statistics 2003.CA Cancer J Clin 2003; 53: 5-26.
12. Mangunnegoro H. Masalah efusi pleura di Indonesia. J Respir Indo 1998; 18: 48-50. 13. Subagyo, Jusuf A, Hudoyo A. Efusi pleura ganas. J Respir Indo 1998; 18: 155-60. 14. Ang P, Tan EH, Leong SS, Koh L, Eng P, Agastan P, et al. Primary intrathoracic
malignant effusion. Chest 20021; 120: 50-4.
15. Putnam JB Jr. Malignant Pleural Effusions. Surg Clin North Am 2002; 82: 867-83.
16. DeCamp MM, Mentzer SJ, Swanson SJ, Sugarbaker DJ. Malignant effusive diseases of pleural and pericardium. Chest 1997; 112: S291-5.
17. Thinkett DR, Amstrong L, Miller AB.Vascular endhotelial growth factor (VEGF) in inflammatory and malignant pleural effusions. Thorax 1999; 54: 707-10.
18. Cheng D, Rodriguesz RM, Parkett EA. Vascular endhotelial growth factor in pleural fluid. Chest 1999; 116: 760-5.
19. Journal of respiratory diseases: Managing malignant pleural effusions. Available at: htth://www.findarticles.com/p/articles/m_mOBSO/is_4_22/ai_74699692.
20. Estenne M, Yernault JC, De Troyer A. Mechanism of relief of dyspnea after thoracocentesis in patients with large pleural effusions. Am J Med 1983; 74: 813-9. 21. Sahn SA. Malignant pleural effusions. Semin Respir Crit Care Med 2001; 22: 607-15. 22. Antony VB, Loddenkeper R, Astoul P, Boutin C, Golsstraw P Hott J, et al. ERS/ATS
statement. Management of malignant pleural effusions. Eur Respir J 2001. 18: 402-19. 23. Wang ZJ, Reddy GP, Gotway MB, Haggins CB, Johnoni DM, Namaswang M, et
al. Malignant pleural mesothelioma: Evaluation with CT, MR imaging and PET. Radiographics 2004; 24: 105-19.
24. Schneider DB, Clary-Macy C, Challa S, Sasse KC, Merrick SH, Hawkins R, et al.
Positron emission tomography with f18-fluorodeoxyglucose in the staging and preoperative evaluation of malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 128-33.
25. Goldstarw P, Asamura H, Bunn P, Crowley J, Jett J, Rami-Porta R, et al. 7th edition on TNM for lung and pleural tumours. In: Staging manual in thoracic Oncology. International Association for the Study of Lung Cancer. Ed. Golstraw P.Editorial Rx Press. Orange Park, 2009, p: 56-65
