SISTEM KOMPLEMEN PUTU OKY ARI. T 2/11/2015 1

SI

ST

EM

KO

MP

LE

ME

N

Sistem Komplemen

• Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen) 

merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non

spesifik (Kidmose et al. 2012)  salah satunya diperankan oleh komplemen

• Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik “ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun

plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik maupun spesifik “(Atkinson, 2013)

• Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma (enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator)

Sifat Komplemen

• Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan reaksi selanjutnya

• Komplemen yang aktif  sejumlah molekul efektor yg memiliki efek biologik) :

– Phagocytosis (opsonisasi)

– MAC (Membrane-Attack Complex)

• Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif  zymogens (enzymes that must be modified in order to be active)

• Heat labile (inaktif pada 560_{C selama 30 min)}

• Keberadaannya 10% dari total protein serum

• Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb. • Sistem komplemen berlangsung sgt cepat & efisien tiap reaksinya

Komponen Komplemen

• Terdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9)

• C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal

• Merupakan sistem enzimatik  ada yg bertindak sbg enzim dan substrat

• Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu

• Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur.

• Sistem komplemen memiliki komponen berikut (Subowo,29) :

1. Komponen Aktivator

2. Komponen Komplemen

3. Komponen Regulator (cth. inhibitor)

4. Komponen Reseptor Komplemen

Komponen Aktivator

1. Jalur Klasik :

Aktivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : antigen beberapa bakteri, Mycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteri

endotoksin; antigen endogenus spt kristal asam urat, deposit myloid, DNA dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011) antigen ini berikatan dg

IgM atau IgG membentuk kompleks imun  memicu aktivasi

2. Jalur Alternatif

Aktivator : kompleks imun IgA dan antigen, cth antigen: tripsin, Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksin bakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atau tumbuhan (nonpatogen)

3. Jalur Lektin atau jalur MBL (Mannose Binding Lektin)

Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba)

Aktivator : molekul mannosa (Karbohidrat) atau golongan asetil yang terdapat pd perm patogen atau jaringan self yang rusak

Komponen Komplemen

Komplemen yg terlibat :

1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9)

2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B,

properdin, faktor D dan komplemen terminal

3. Jalur Lektin : MBL, MASP

1, MASP2, C4, C2,

dan komplemen terminal

Komponen Regulator

• Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien, saat ini jaringan

self akan dilindungi oleh protein regulator plasma atau

membran

• Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi  menempel pd perm. Patogen  sistem komplemen teraktivasi  eliminasi antigen

• Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelan komplemen teraktivasi pd sel host normal lisis sel tubuh

diperlukan komponen Regulator

(dengan menghambat formasi komplemen atau menghancurkan komplemen yang teaktivasi) • Terdapat beberapa kondisi patologis yang terjadi akibat

Komponen Reseptor Komplemen

• Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen

pada permukaan sel sasaran

• Terdapat 5 jenis reseptor yg sudah dikenali ;

cth : CR1 yang mengenali C3b

Fungsi reseptor komplemen

Reseptor Spesifisitas Fungsi Jenis sel

CRI C3b, C4b Merangsang fagositosis, transpor eritrosit dari kompleks imun. Eritrosit, sel makrofag, monosit, PMN, sel B, FDC CR2 (CD21) C3b, Cdg, C3bi, Epstrein Barr Virus (EBV)

Bagian dari co receptor sel B, EBV reseptor

Sel B, FDC

CR3 (CDIIb atau CD18)

C3bi Merangsang fagositosis Sel makrofag,

monosit, PMN, FDC CR4 (CDIIc atau

CD18)

C3bi Merangsang fagositosis Sel makrofag, monosit, PMN CIQ receptor Ciq (Collagen

region)

Mengikat kompleks imun untuk fagositosis

Sel B, sel makrofag, monosit, trombosit, sel endotel

2. Nomenclature Komplemen

• C : singkatan dari Complement

• Komplemen merupakan sistem enzimatis  ada

komponen yg aktif dan inaktif

• Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth :

C1

• Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth

: iC3b

• Angka dibelakang huruf C menunjukkan

munculnya pada cascade , cth. C5 aktif sebelum

C6, C6 aktif sebelum C7, dst. Kecuali C4 aktif

sebelum C2

• Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat

dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4

dipecah mjd C4a dan C4b  fragmen yg lebih

kecil diberi tambahan huruf a, fragmen yg lebih

besar di tambahkan huruf b, dst 

perkecualian

utk C2

• Pada jalur alternatif, komponen protein yang

terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D)

• Untuk komponen reseptor disebut dengan

singkatan, cth. CR1 (complement reseptor 1)

3. Aktivasi Komplemen

• Terdapat tiga jalur aktivasi komplemen

• Pengaktifan komplemen melalui Jalur klasik

merupakan bagian dari imun spesifik  bergantung pada kompleks AgAb

• Jalur alternatif : jalur aktivasi komplemen yg

ditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jalur yg paling kuno

• Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3 jalur berbeda  berujung pd aktivasi C3b 

(membrane attack complex atau MAC)  lisis membran

Membrane-Attack Complex

Aktivasi komplemen melalui 3 jalur

Johnston, complement system; Nelson Textbook of Pediatrics , Nineteenth Edition, 2011 Aktivasi C3

Kelley's Textbook of Rheumatology ,9th _{ed.; Gary S. Firestein, Ralph C. Budd,}

4. Fungsi Komponen Mediator Komplemen

•

Aktivasi komplemen menghasilkan

diaktifkannya komponen komplemen tertentu

•

Komponen komplemen yg aktif menghasilkan

efek biologikal yang berfungsi untuk:

1.Lisis sel target

2.Opsonisasi

3.Mengaktifkan respon inflamasi

1. Lisis

• Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan

sel bakteri  membentuk MAC  lisis

osmotik sel bakteri

• Umumnya melisikan bakteri gram negatif krn

memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis 

mudah mengalami MAC

• Komponen komplemen yang berperan tdh lisis

antigen: komplemen terminal (C5b- C9)

2. Opsonisasi

• Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri

(antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit 

memudahkan fagositosis

• Opsonin disebut juga binding enhancer pd proses

fagositosis

• Bagaimana fagositosis pada respon imun primer 

fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM

 opsonisasi sangat terbantu dg adanya komplemen

• Komponen komplemen yang berperan: C3b, C4b

Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab

3. Respon inflamasi

• Inflamasi terjadi :

1.  suplai darah ke tempat infeksi

2.  permeabilitas kapiler

3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor

inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringan

terinfeksi

• Aktivasi komplemen(C3 dan C5) 

anafilatoksin C3a, C5a dan C4a 

degranulasi mastosit atau basofil  melepas

histamin  respon inflamasi

4. Clearance kompleks imun

• Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab)

mengendapkan reseptor komplemen di

permukaan kompleks tsb

• Jika kompleks AgAb tsb tidak disingkirkan 

deposit di jaringan yang normal  inflamasi

dan penyakit autoimun

• C3b dan kompleks imun  selanjutnya diikat

reseptor CR1 di eritrosit  hati dan limpa utk

dihancurkan

• Komplemen yang teribat : C3b, CR1

Komponen Komplemen dan fungsinya

5. Defisiensi Komplemen

• Defisiensi komplemen  rentan terhadap suatu

penyakit, atau justru menimbulkan kerusakan jaringan yang parah

1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg sering terjadi pada pasien SLE

2. Jalur alternatif : defisiensi C3 terkait dengan infeksi pyogenik berulang

defisiensi properdin, faktor B, atau faktor D  infeksi meningococal, tidak terkait autoimun

Contoh : defisiensi inhibitor C1  angiodem herediter – oedem di kulit, saluran cerna dan napas.

 Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen)

Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria  hemolisis RBC

intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasi

komplemen pada permukaan sel

• C1  C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsi sebagai opsonin

• Defisiensi C1  C3  rentan thd infeksi dari enkapsulasi bakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahanan primer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus

pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan Haemophilus influenzae

• Komplemen terminal  berfungsi sbg bakterisida (MAC • Defisiensi C5  C9 : rentan thd infeksi spesies Neisseria 

bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteri tsb

Inflamasi

Inflammare (latin)  to set on fire

• Inflamasi adalah respon protektif dari tubuh utk

memastikan pemusnahan stimuli yang merusak  proses perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and

Akira, 2010)

• Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung segera setelah perlukaan  influx neutrofil ke tempat terjadinya luka (Babu et al., 2011)

• Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bertujuan untuk membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den

Boer et al., 2012)

• Dapat terjadi secara lokal, sistemik, akut, kronis serta berpotensi menimbulkan kelainan patologis

Trauma Infeksi

Mikroorganisme

Agen kimia Keadaan panas/

dingin

Kerusakan jaringan/ tissue injury

Inflamasi

Akut

_Kronis

• Respon awal terhadap stimuli berbahaya

• Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka • Peningkatan berbagai macam tipe sel pada

jaringan luka  destruksi jaringan tsb  wound

healing

Tidak ada

penyembuhan luka

• Autoimun diseases • Chronic diseases

30

What Causes Inflammation

?

DAILY LIVING

Diet

Worry

Sunlight

Cosmetic ingredients & other chemicals

Stress _PathogensInfeksi :

(bacteria, virus, fungi, parasite Injury Alergens Tissue death Ionizing radiation Immunologic causes

Tujuan Inflamasi

 Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi, maupun trauma fisik dan zat kimia yang merusak

 Menghilangkan dan menghancurkan, zat-zat asing, memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis

 Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yang

mengalami kerusakan dan membantu dalam penyembuhan.

Peristiwa biologis yang terjadi saat

inflamasi

1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal

2. Peningkatan permeabilitas vaskuler  tjd

kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke jaringan luka

3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn

fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb. Darah

4. Migrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan luka

5 ciri inflamasi/ cardinal sign

• Heat (calor)

• Redness (Rubor)

• Swelling/ Edema (tumor) • Pain (dolor)

• Loss of Function

(functio laesa)

Peningkatan aliran darah  vasodilatasi ke jaringan luka

Bocornya plasma dan migrasi sel imun ke jaringan luka

Pelepasan komponen humoral dari dalam tubuh  merangsang sel saraf sensori

Komponen Inflamasi

• Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah) 

migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi

• Neutofil, makrofag dan limfosit  sel efektor utama inflamasi akut

• Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit, neutrofi, eosinofil, basofil dan trombosit

• Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag

• Sel endotel : Berperan dalam pengaturan tonus vaskuler dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen

vasodilator (prostasiklin /PGI2, adenosin dan EDRF dan komponen vasokontriksi (endotelin)

Molekul adhesi – Migrasi lekosit

• Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada sel endotel ,

jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel

• Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresi molekul adhesi (selektin dan integrin) di permukaan sel endotel

• Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator

• Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan : - adhesi

- perubahan arus darah - marginasi

- migrasi sel sel neutrofil, monosit & eosinofil ke pusat inflamasi

Mediator Inflamasi

 Protein plasma seperti komplemen & antibodi.  Protein lain seperti secreted phospholipase A II

(sPLA2) dan fase akut reaktan.

 Sitokin dan Chemokin (proinflamasi): IL-1, IL-6 dan TNF-α menginduksi perubahan lokal dan sistemik  3 sitokin tsb  menginduksi koagulasi

• TNF-α meningkatkan ekspresi selektin E

• TNF α mengaktifkan makrofag dan neutrofil 

meningkatkan fagositosis

• IL-1 menginduksi ekskresi molekul adhesi pada sel

endotel , menginduksi peningkatan ekspresi ICAM-1 dan VICAM-1

Mediator inflamasi

 Lipid seperti prostaglandin dan PAF

(platelet-activating factor)

 Vasoaktif Amina seperti :

 Histamin vasodilatasi & kontraksi otot polos

 Prostaglandin  vasodilatasi dan peningkatan permiabilitas vaskuler

 'Gas' seperti NO dan O2-.

 Kinins seperti bradikinin menginduksi vasodilatasi

dan peningkatan permiabilitas vaskuler  efek

anafilatoksin : C3a dan C5a  degranulasi sel mast melepas histamin

Inflamasi

Tissue trauma Dilation of arterioles, and capillaries Histamine release Increased capillary permeability Movement of neutrophils in and out of blood vessels Inflammatory exudate Pyremia - heat Bacteria Fungi Virus Parasit Leukocytosis Monocyte and fibrin

Cellular response of leukocytes

Emigration Margination Pavementing Rolling/Tumbling Adhesion Transmigration Chemotaxis Phagocytosis Opsonization

Intracellular microbial killing Oxygen-dependent

Intracellular microbial killing:

Oxygen-dependent killing is the MOST important

microbial process

Phagocytosis activates HMP (hexose monophosphate) shunt oxidative burst

suplies electrons to NADPH oxidase superoxide anion (O2 -)

Proses ini meliputi beberapa tahapan:

(1) Initial phases perubahan dalam aliran darah & akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag, DCs, & limfosit) & molekul plasma

(2) Midle phase resolusi initial insults , mulai dibentuk molekul anti-inflamasi

(3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikan jaringan

• Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx) mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi

Perjalanan Inflamasi

 Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigen

disingkirkan

 Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di

non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi  inflamasi kronis  merusak jaringan, sehingga dapat kehilangan fungsi sama sekali

Tipe Inflammation

Akut

• Lokal

• Intens

• Durasi pendek (menit - hari)

• Respon biasanya cepat, terutama neutrofil

Kronis

• Dipicu jika fase AKUT tidak efektif

• Intensitasnya rendah

• Durasi panjang (hari - seumur hidup)

• Akumulasi makrofag dan limfosit

• Mengarah ke kerusakan jaringan

Could not find citation for EID: null

Inflamasi Lokal

 Inflamasi lokal  memberikan proteksi dini terhadap

infeksi atau cedera jaringan

 Reaksi Lokal  tumor, rubor, kalor, dolor & gangguan

fungsi

Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akut

sistemik  ditandai dengan - demam

- peningkatan sintesis hormon ACTH dan hidrokortison - peningkatan produksi lekosit dan APP di hati

2/11/2015 50

Thank

You