Metode Umum Pembuatan Tablet

(1)

Metode Umum Pembuatan Tablet



 Berdasarkan Prinsip pembuatannya, dapat dibedakanBerdasarkan Prinsip pembuatannya, dapat dibedakan

3 metode pembuatan tablet, yaitu : granulasi basah 3 metode pembuatan tablet, yaitu : granulasi basah (wet gran

(wet granulation), granulasi ulation), granulasi kering (dry granulation &kering (dry granulation & Kempa langsung

(2)

(3)

Proses Granulasi



 Alasan serb Alasan serbuk obat uk obat digranulasi adalah digranulasi adalah ::

1.

1. Tidak punya daya ikatTidak punya daya ikat

2.

2. Tidak punya daya alirTidak punya daya alir



 Granulasi adalah suatu proses peningkatan Granulasi adalah suatu proses peningkatan ukuranukuran

partikel obat agar dapat terikat bersama partikel obat agar dapat terikat bersama membentuk agregat yang permanen yang membentuk agregat yang permanen yang mempunyai daya alir seperti pasir

mempunyai daya alir seperti pasir

Perkembangan Teknologi Granulasi



Pada awalnya : proses granulasi dilakukan secara

empiris dalam skala kecil, di mana reprodusibilitas

karakter granul kurang begitu penting selama

proses manufaktur berjalan lancar.



Untuk meningkatkan manufaktur & melakukan

proses dengan kecepatan tingg

proses dengan kecepatan tinggi

i (CPOB dan

(CPOB dan

persyaratan validasi), diperlukan proses granulasi

yang terk

(4)

Granulasi



 Tahun 1960 : dalam industri dikembangkan teknikTahun 1960 : dalam industri dikembangkan teknik

f

fluidized bed luidized bed



 Tahun 1970 :Tahun 1970 : high shear mixer high shear mixer digunakan secara luas digunakan secara luas

dalam bidang farmasi. dalam bidang farmasi.



 Saat ini dSaat ini dikembangikembangkan alat untukkan alat untuk ContinuousContinuous

Granulation.

Granulation. Sekarang dikembangkan granulatorSekarang dikembangkan granulator otomatis yang dilengk

otomatis yang dilengkapi api dengan instrumen yangdengan instrumen yang mampu mendeteksi titik akhir granulasi.

mampu mendeteksi titik akhir granulasi.

Perkembangan Teknologi

Granulasi



Peletis

Peletisasi, yang

asi, yang merupakan pembuatan granul

merupakan pembuatan granul

dengan ukuran &

dengan ukuran & bentuk granul terkontr

bentuk granul terkontrol,

ol,

dikembangkan sejak tahun

dikembangkan sejak tahun 1970 dan berpotensi

1970 dan berpotensi

mengembangkan sediaan yang diberikan

mengembangkan sediaan yang diberikan secara

secara

oral dengan pelepasan

oral dengan pelepasan terkendal

terkendali.

i.



Proses basah seperti ekstruksi, sferonisasi, dan

pelapisan dengan serbuk/suspensi banyak

digunakan dalam pembuatan granul

(5)

industri

1. Agitasi  aglomerasi serbuk secara agitasi mekanik dengan keberadaan sejumlah fase cair yang

diperlukan (granulasi basah)

2. Kompaksi Pengempaan serbuk menjadi massa padat yang dipecah menjadi fragmen lebih kecil (granulasi kering)

Metode Granulasi yang

digunakan dalam industri

3. Globulisasi : pembentukan tetesan dari larutan, lumpuran, leburan, diikuti tahap pemadatan, misal semprot kering, semprot beku, semprot kristalisasi.

4. Ikatan panas : kerja panas menghasilkan massa lelehan atau panas ditambah penggilingan

(6)

Tujuan Proses Granulasi

1. Meningkatkan daya alir (serbuk telah digumpalkan dan struktur partikel telah dimodifikasi)

2. Menjaga homogenitas campuran massa cetak selama kompresi agar dosis zat aktif tablet sama.

3. Menjamin agar aliran campuran dalam lubang cetak selalu seragam & konstan,

Tujuan Proses Granulasi

supaya keseragaman bobot dalam tablet dapat tercapai.

4. Mengurangi masalah debu selama fabrikasi.

5. Mengubah sifat permukaan serbuk yang hidrofob menjadi hidrofil.

6. Menambah sifat kohesi serbuk selama dan sesudah kompresi.

(7)

EKSIPIEN FORMULASI TABLET



Komposisi tablet umumnya terdiri dari bahan

aktif dan eksipien. Eksipien ditambahkan

dengan berbagai fungsi dan tujuan spesifik

sebagai :

1.

Pengisi

2.

Pengikat

3.

Penghancur (desintegran)

4.

Pelincir (lubrikan)

5.

Anti lengket (anti adhesive)

6.

Pelicin (glidan)

7.

Adjuvan (zat warna, flavors, penutup rasa,dsb)

Granulasi Basah

 Merupakan metode tertua yang sampai sekarang

masih banyak digunakan.

 Secara sederhana prosesnya sbb :Penghalusan zat

aktif dan eksipien

1. Pencampuran serbuk

2. Penyiapan larutan pengikat

3. Pembasahan campuran serbuk dengan larutan pengikat untuk membentuk massa yang basah

(8)

Granulasi Basah

4. Pengayakan kasar massa yang basah dengan ayakan 6-12 mesh

5. Pengeringan granul yang lembab

6. Pengayakan granul kering dengan ayakan 14-20 mesh

7. Pencampuran granul yang telah diayak dengan lubrikan

8. Kompresi tablet (Skema lihat di foto copy)

Bahan Aktif dan Fasa dalam Granul kering Pelet LarutanPengikat Pencampuran Penggumpalan Pencampuran Fase Luar Pengeringan

(9)

Kelebihan Granulasi Basah

1. Kohesivitas & kompresibilitas serbuk ditingkatkan dengan penambahan pengikat yang menyalut

partikel serbuk sehingga partikel melekat satu sama lain dan terbentuk granul.

2. Zat aktif dalam dosis besar yang sulit mengalir/sulit dikompresi sebaiknya dibuat dengan GB untuk memperoleh aliran yang baik & sifat kohesi yang baik.

Kelebihan Granulasi Basah

3. Distribusi & keseragaman kandungan zat aktif dosis kecil dapat lebih baik, zat pewarna dapat tercampur serbasama dengan melarutkan/mensuspensikan zat pewarna dalam larutan pengikat

4. Pemisahan komponen campuran selama proses pembuatan tablet dapat dicegah dengan GB

(10)

Kelebihan Granulasi Basah

5. Kecepatan disolusi z.a hidrofob dapat ditingkatkan dengan cara GB dengan pelarut zat pengikat yang bersifat hidrofil.

6. Mengurangi debu selama proses dan mencegah kontaminasi udara.

Kekurangan Granulasi Basah

1. Biaya cukup tinggi (karena tahapan kerja yang banyak).

2. Peralatan yang dibutuhkan banyak

3. Memerlukan waktu yang lama pada tahap pembasahan & pengeringan

4. Zat aktif yang sensitif terhadap lembab & panas tidak baik dikerjakan dengan GB.

(11)

Eksipien untuk Granulasi Basah

1. Pengisi : Larut air & tidak larut air

Tidak larut air : kalsium fosfat dihidrat, dikalsium fosfat dibasic, trikalsium fosfat, pati, kalsium

karbonat, selulosa mikrokristal, pati yang dimodifikasi.

Larut air : laktosa, sukrosa, dekstrosa, manitol, sorbitol.

2.

Pengikat : gelatin 10%, glukosa 50%, metil

selulosa 2%, sorbitol 10% dalam air, gom arab

10%, musilago amili 10%, PVP 10% dalam

alkohol, PVP 1% dalam air.

3.

Lubrikan : Mg stearat 0,5-2%, asam stearat 1-3%,

Na-benzoat 2-5%, Ca- stearat 0,5-2%, Zn stearat

0,5-2%, PEG 4000 & PEG 6000 2-5%, Talk 5-10%,

Na lauril sulfat 1-3%.

(12)

4. Desintegran : amilum 5-20%, starch 1500 5-15%, asam alginat 5-10%, metil selulosa 5-10%, avicel pH 101, pH 102 5-10%, explotab 2-8%.

5. Glidan : pati 1-10%, talk 1-5%, Mg-stearat 0,2-2%.

Mekanisme Granulasi Basah

 Yaitu menciptakan ikatan-ikatan antara partikel padat

melalui proses penggumpalan basah dengan

penambahan pengikat basah yang diikuti dengan pengeringan, setelah massa gumpalan terlebih dahulu digranulasi.

 Mekanisme ikatan partikel adalah salah satu dibawah

(13)

1. Timbul gaya antar permukaan/gaya kapiler selama pembasahan, maka partikel akan saling tarik

menarik.

2. Selama pengeringan terbentuk jembatan padat antara partikel serbuk, karena salah satu dari 2 mekanisme sbb :

 Jembatan padat merupakan zat pengikat yang

mengeras

 Jembatan padat terdiri dari hablur besar yang terlarut

(14)

Prosedur Konvensional Granulasi Basah

1. Pencampuran Serbuk

 Mencampur : proses membuat berbagai bahan/zat

menjadi satu massa dan menyatukannya melalui proses difusi antara unsur yang dikandung satu sama lain.

 Pencampuran dilakukan dalam alat pencampur.

Jenis alat campur :

a. Alat campur dengan wadah bergerak Bentuk kubik untuk mencampur massa cetak dan lubrikan karena gerakannya lambat. Jika terlalu cepat, lubrikan

dapat masuk ke dalam granul sehingga sukar pecah; alat pencampur V, turbulen.

b. Alat campur dengan wadah tidak bergerak. Terjadi karena gerakan baling-baling untuk mencampur serbuk tsb.

(15)

Homogenitas Campuran

Homogenitas campuran mempengaruhi kadar zat aktif dalam tablet. Homogenitas bergantung pada berbagai parameter yaitu :

a. Faktor yang berhubungan dengan sifat serbuk :

 Waktu yang diperlukan untuk memperoleh

campuran serbuk yang

homogen untuk serbuk yang bentuk partikelnya

datar lebih lama daripada serbuk yang bentuk

partikelnya bundar.



Gaya kohesi antar partikel : serbuk dengan gaya

kohesi tinggi lebih sulit homogen daripada serbuk

dengan gaya kohesi lebih kecil.



Granulometri : campuran yang homogen lebih

(16)

 Porositas

 BJ : campuran serbuk dengan BJ berdekatan akan lebih

mudah dihomogen- kan daripada campuran serbuk dengan BJ berjauhan.

b. Faktor yang berhubungan dengan alat pencampur

 Beban mesin pencampur  Zone mati dari wadah

2. Pembasahan Serbuk

 Pada campuran serbuk yang sudah homogen

ditambahkan cairan pengikat dengan aliran yang kecil sampai massa sudah dapat digranulasi. Massa tidak boleh diaduk terlalu lama. Jangka waktu pengadukan harus dipelajari dulu dengan percobaan

(17)

3. Massa Basah Digranulasi

 Setelah massa cukup diberi pengikat, massa

dimasukkan ke dalam granulator. Alat ini berfungsi menekan massa yang lembab melalui permukaan pengayak. Ada 2 tipe mesin granulator yaitu : rotatif & osilasi.

4. Pengeringan

Adalah proses transformasi air menjadi uap. Bergantung pada 2 faktor yaitu :

 Kecepatan penguapan air dari permukaan padat.  Kecepatan migrasi air dari bagian dalam ke

(18)

Pengeringan dapat dilakukan dengan beberapa

teknik :

a.

Pengeringan dengan peredaran udara

b.

Pengeringan dengan cara f luidisasi

c.

Pengeringan dengan cara konduksi

5.

Pengayakan



Mengayak granul yang kering dalam mesin

granulator (osilasi/rotatif), pengayak halus

14-20 mesh. Setelah itu dicampur dengan fase luar.

Granulasi dengan cara Fluidisasi



Campuran serbuk ditempatkan dalam reaktor

yang dasarnya berlubang-lubang.



Dari lubang tsb lewat aliran udara yang terus

mengagitasi campuran.



Diatas serbuk yang diagitasi disemprotkan

perlahan-lahan cairan permbasah yang sesuai.



Partikel-partikel menggumpal menjadi granul

(19)

 Pelaksanaan granulasi ini sangat cepat & praktis

sebab semua proses dilaksanakan dalam 1 alat. Yang penting diperhatikan:

1. Cairan pengikat : suhu diatur dengan tepat

2. Debit udara yang dimasukkan harus diatur dengan tepat.

Peralatan Teknologi Granulasi

1. Low shear mixer; contoh twin arm Kneader atau 2-Blade mixers, Fixed-bowl mixer-granulator untuk material rapuh dengan kuantitas tidak lebih dari 150 kg.

2. High-Shear Mixer ; contoh : Lodiger (mixer), Lodiger MGT (Jerman), Fielder matrix (Inggris), Baker

perkins (Inggris), Patterson-kelly mixers (USA), Aeropatic (Swiss), Machine collete (Belgia).

(20)



Keuntungan High Shear Mixer :

a.

Waktu proses pendek

b.

Operasi cepat dan stabil.

3. Fluidized-bed granulator; contoh Glatt (Jerman),

Aeromatic (Swiss).

Keuntungan :

a.

Mengurangi kontaminasi oleh debu

b.

Sesuai untuk otomatisasi

c.

Dapat dikombinasi dengan pengeringan vakum

4. Granulasi kontinu : untuk kecepatan dan kapasitas besar. Contoh : Scangi (Belanda), Patterson-Kelly (Amerika). Kapasitas 30.000 kg/jam, tersedia pula kapasitas beberapa ratus kg/jam. Granulasi secara kontinu terdiri atas : alat pencampur secara kontinu, pembentukan massa basah dan pengeluaran granul yang sesuai untuk dikeringkan dan penanganan

(21)

 Nica granulator (Swedia) : beroperasi dengan

peralatan pencampuran serbuk cairan. Mampu menghasilkan campuran yang sangat uniform.

Menghasilkan granul yang langsung dipindahkan ke alat pengering. Kapasitas lebih kurang 600 kg/jam.



Keuntungan proses secara kontinu :

a.

Fleksibilitas ukuran bets

b.

Mengeliminasi proses scale-up

c.

Ruangan lebih sedikit

d.

Pengurangan biaya tenaga kerja



Keterbatasan :

a. Serbuk dengan sifat aliran buruk menimbulkan

kesulitan dalam memberikan masukan ke dalam

granulator. Larutan pengikat kental sulit

(22)

b.

Aplikasi dalam farmasi masih terbatas.

5.

Granulasi Termoplastik (melt granulation)

a.

Termoplastik (granulasi peleburan) adalah

proses granulasi yang dilakukan dengan

menambahkan pengikat padat pada temperatur

kamar, melebur pada suhu relatif rendah (50

o

C-80

o

_{C). Sesudah melebur, pengikat berfungsi sbg}

cairan pengikat.

b.

Tahap pengeringan dieliminasi dengan granulasi

termoplastik karena aglomerat diperoleh

dengan pendinginan massa pada suhu kamar.

c.

Merupakan cara alternatif, kalau zat aktif peka

terhadap pelarut terutama air.

d.

Dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan

formula pelepasan dimodifikasi atau dispersi

solida.

e.

Tidak sesuai untuk menggranulasi bahan tidak

tahan panas.

(23)

Metode Granulasi Kering

 Proses ini menunjukkan granulasi campuran serbuk

kering dengan cara kompresi tanpa melibatkan panas dan pelarut.

 Metode ini khususnya cocok untuk senyawa aktif yang

peka terhadap panas atau lembab

Prinsip Granulasi Kering

 Membentuk padatan terhadap suatu campuran

serbuk dengan cara kompresi & kemudian padatan itu dihaluskan untuk mendapatkan granul yang dikehendaki.

 Ada 2 metode :

a. Slugging : dengan mengkompressi serbuk pada mesin tablet kemudian bongkahan digiling menjadi granul.

(24)

b. Pelempengan : dengan melewatkan campuran serbuk ke dalam 2 rol yang berputar menggunakan mesin chilsonator atau hutt compactor.

Keuntungan Granulasi Kering

a.

Sedikit Peralatan

b.

Tidak menggunakan larutan pengikat, karena

itu tidak diperlukan mesin pengaduk yang

berat. Karena tidak ada proses pengeringan

tidak perlu waktu dan biaya yang banyak.

c.

Baik untuk zat yang peka lembab & panas.

d.

Mempercepat waktu hancur, karena partikel

tidak terikat oleh pengikat yang kuat.

(25)

Granul kering Pencampuran Slugging Pencampuran Fase Luar Granu lating

2. Metode Granulasi Kering

 Penghalusan zat aktif dan eksipien

 Pencampuran serbuk yang telah dihaluskan

 Kompresi menjadi tablet yang besar & kasar (slug)  Pencampuran lubrikan & desintegran

(26)

3. Metode Cetak Langsung

 Penghalusan zat aktif dan eksipien  Pencampuran

 Kompresi Tablet

Tahap-tahap pembentukan tablet dengan cara kompresi :

 Pada saat granul/serbuk mengalir menuju ruang die,

berada dalam keadaan loosely packed (apparent density).

 Jika punch atas mulai turun menekan, granul/serbuk

akan segera berkonsolidasi untuk mencapai tapped density.

(27)

 Jika punch atas terus menekan, maka terjadi deformasi

yang diikuti dengan fusi.

 Makin besar tekanan punch atas, makin tipis tablet

yang dihasilkan dan makin besar kekerasannya.

 Gambar dapat dilihat di foto copy!

Kerugian Granulasi Kering

a. Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug.

b. Tidak dapat mendistribusikan zat warna dengan seragam

(28)

Metode Slugging

 Mengkompresi campuran serbuk kering dalam mesin

cetak dengan lubang cetak diameter besar agar dapat diisi cepat tanpa banyak kesulitan.

 Biasanya φ lubang cetak : ¾ - 1¼ inci.

 Jika metode slugging tunggal tidak cukup maka dapat

diulang setelah diayak dan serbuk diulang slug kembali. Pengulangan dapat 1-3 x

Proses Rol Tekan/Chilsonator



Pemadatan serbuk dilakukan diantara 2 rol tekan

pada mesin chilsonator.



Hasil akhir sama dengan slugging, yaitu serbuk

kering dipadatkan.



Lebih baik menggunakan mesin chilsonator

daripada slugging, karena mesin chilsonator dapat

diatur untuk membuat massa yang kompak

dengan aliran tetap dan berkesinambungan,

(29)

 Mesin ini menggunakan 2 rol berputar ke arah satu

sama lain, jarak antara 2 rol dapat diatur, sehingga tekanan dan kecepatan rol dapat dikendalikan.

 Serbuk masuk melalui corong diantara 2 rol dan akan

keluar lempengan tipis.

 Lempengan diremuk untuk membuat granul-granul

yang merupakan massa cetak.

 Dalam metode granulasi kering (slugging &

chilsonator), lubrikan & desintegran dapat sebagian dimasukkan ke dalam massa yang akan dislug atau tidak dimasukkan sama sekali.

 Setelah slug dibuat granul, dibuat massa cetak dengan

penambahan lubrikan & desintegran yang sebagian lagi.

(30)

 Biasanya jumlah lubrikan yang ditambahkan 0,5 – 1%.  Desintegran yang ditambahkan dalam massa cetak

antara 5-10%.

 Jika terlalu banyak ditambah lubrikan akan

mempengaruhi waktu hancur & kecepatan disolusi.

Zat aktif +eksipien Granulasi (20 mesh) SLUG Granul +Lubrikan +penghancur

(31)

Tablet Cetak Langsung

 Prinsip : mencetak langsung suatu serbuk atau

campuran serbuk tanpa digranulasi terlebih dahulu.

 Zat aktif sangat sedikit yang dapat dicetak langsung

karena harus memenuhi tiga sifat penting yaitu : aliran yang baik, kohesifitasnya kuat & kompresibilitasnya

cukup.

Keuntungan Tablet Cetak Langsung

1. Ekonomis ; karena terjadi reduksi waktu proses, ongkos produksi tahap-tahap pembuatan, jenis alat, ruangan yang dibutuhkan & jumlah tenaga yang mengerjakannya.

2. Eliminasi panas & lembab ; sangat bermanfaat

(32)

3. Mempercepat disolusi; merupakan salah satu proses optimasi desintegrasi tablet. Desintegran yang

ditambahkan pada proses GB diketahui kurang

efektif dibandingkan dengan CL, karena pada tablet CL tablet lebih cepat terdesintegrasi menghasilkan partikel, sedangkan pada metode granulasi, tablet terdesintegrasi dulu menjadi granul, baru kemudian menjadi partikel.

4. Stabil : stabilita beberapa senyawa kimia tidak

menjadi problem karena lembab sebagai penyebab utama ketidakstabilan dieliminasi.

5. Ukuran partikel seragam : keseragaman lebih terjamin dibandingkan dengan metode granulasi, dimana fase luar ditambahkan sebagai fine.

(33)

Keterbatasan Cetak Langsung

1.

Teknologi; ada masalah aliran & ikatan untuk

dapat membentuk massa cetak yang kuat serta

kecepatan untuk meningkatkan laju produksi.

2.

Zat aktif



Dosis rendah (<50 mg) : ada masalah

keseragaman distribusi obat, kemungkinan

tidak tercampur dengan eksipien atau terjadi

proses pemisahan selama proses kompresi.

 Dosis tinggi : senyawa-senyawa dengan bulk volume

besar, kompresibilitas rendah & aliran buruk, tidak mungkin dicetak dengan CL.

3. Pemilihan eksipien sangat kritis : pengisi harus mempunyai kompresibilitas & aliran yang baik.

4. Dapat terjadi pemisahan setelah proses pencampuran

(34)



Berkurangnya lembab dapat meningkatkan

muatan elektrostatik, sehingga dapat

menyebabkan pemisahan (unblending).

Perbedaan ukuran partikel dan bj antara obat &

eksipien juga dapat menyebabkan unblending.



Untuk mengatasi unblending :

a.

Digunakan eksipien dengan ukuran partikel

yang mendekati ukuran partikel z.a

b. Pencampuran dilakukan secara bertahap : z.a yang telah dihaluskan dicampur dengan eksipien dengan ukuran partikel paling besar. Akibatnya partikel z.a akan terjerat secara bertahap & tidak teratur pada permukaan partikel pengisi (terikat dengan gaya van der waals atau gaya elektrostatik).