i
TESIS
KADAR CATHEPSIN B SERUM
PADA TUMOR OVARIUM EPITELIAL
TIPE GANAS LEBIH TINGGI DARIPADA JINAK
SANG PUTU ADHI SUDEWA NIM: 1014038212
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR
2016
ii TESIS
KADAR CATHEPSIN B SERUM
PADA TUMOR OVARIUM EPITELIAL
TIPE GANAS LEBIH TINGGI DARIPADA JINAK
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister
pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
SANG PUTU ADHI SUDEWA NIM: 1014038212
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I
BAGIAN/SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RSUP SANGLAH DENPASAR
2016
iii
LEMBAR PENGESAHAN
Tesis Ini Telah Diuji dan Disetujui Pada Tanggal 13 Juni 2016
Ketua Program Studi
Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009
Kepala Bagian / SMF Obstetri dan Ginekologi
Fakultas Kedokteran Universitas Udayana / RSUP Sanglah Denpasar
dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG(K) NIP. 19580826 198510 1 002
iv
Lembar Persetujuan Pembimbing
TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 13 JUNI 2016
Pembimbing I, Pembimbing II,
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) Dr. dr. I Nyoman Gede. Budiana, Sp.OG(K)
NIP. 19530715 198003 1 009 NIP. 19710818 200604 1 001
Mengetahui
Ketua Program Studi Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana
Universitas Udayana, Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof.Dr.dr.A.A. Raka Sudewi, Sp.S(K) NIP. 19580521 198503 1 002 NIP.19590215 198510 2 001
v
Tesis Ini Telah Diuji pada Tanggal 13 Juni 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No.: 2385/UN14.4/HK/2016, Tanggal 26 Mei 2016
Panitia Penguji Tesis adalah:
Ketua : Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K). Anggota :
1 Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, Sp.OG(K).
2 Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And, FAACS 3 Prof. dr. N. T. Suryadhi, MPH. PhD
vii
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik-Combined Degree Program Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar.
Dengan selesainya tesis ini perkenankanlah kami mengucapkan terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi.Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined DegreeObstetri dan Ginekologi.Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combine Degree. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik-Combine Degree, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik-Combine Degree.Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I-Combined Degree Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan GinekologiFakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) sekaligus pembimbing I, Dr. dr. I Nyoman Gede Budiana, SpOG (K) sebagai Sekretaris Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana sekaligus pembimbing II, atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini. Kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr
viii
Wimpie I Pangkahila, SpAnd. FAACS, Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPHPh.D dan Prof. DR. dr. Nyoman Mangku Karmaya, M.Repro, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini.Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan.Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan.
Terima kasih yang mendalam kepada orangtua yaitu Sang Putu Puja dan Sang Ayu Putu Suryani yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan. Kepada pasien-pasien yang saya hormati yang begitu berjasa bagai guru selama saya menempuh pendidikan dokter spesialis.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.
ix ABSTRAK
KADAR CATHEPSIN B SERUM
PADA TUMOR OVARIUM EPITELIAL
TIPE GANAS LEBIH TINGGI DARIPADA JINAK
Kanker ovarium merupakan salah satu kanker terbanyak di bidang ginekologi dengan insiden 15 kasus baru per 100.000 wanita. Sistein protease seperti cathepsin B diketahui terlibat dalam proses invasi, metastasis, tumor angiogenesis,dan apoptosis kanker ovarium. Penghitungan kadar cathepsin B dikatakan dapat menjadi metode deteksi dini, prognosis dan keberhasilan terapi pada kanker ovarium. Tujuan dari penelitian ini untuk mengetahui kadar
cathepsin B pada mekanisme karsinogenesis tumor ovarium. Metodenya adalah
studi cross sectional yang dilaksanakan sejak bulan Mei 2015 di RSUP Sanglah Denpasar. Penelitian melibatkan 44 pasien (consecutive sampling) yang menderita tumor ovarium epitelial jinak, borderline, dan ganas. Data diolah menggunakan SPSS 17,0 for windows.. Dari 20 orang pasien tumor ovarium ganas, 4 orang pasien tumor ovarium borderline, dan 20 orang pasien tumor ovarium jinak, didapatkan perbedaan kadar cathepsin B antara tumor ovarium jinak (64,08 ± 36,08), borderline (81,31 ± 35,54), dan ganas (110,49 ± 39,34) secara bermakna (p<0,05). Dengan uji LSD didapatkan perbedaan kadar cathepsin B serum hanya antara tumor ovarium epitelial tipe jinak dengan ganas (46,41; p<0,05). Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa terdapat perbedaan kadar
cathepsin B serum antara tumor ovarium epitelial tipe jinak dengan ganas.
Namun, tidak terdapat perbedaan kadar cathepsin B serum antara tumor ovarium epitelial tipe jinak dengan borderline, serta antara tipe borderline dengan ganas.
x ABSTRACT
CATHEPSIN B SERUM LEVEL
IN MALIGNANT OVARIAN EPITHELIAL TUMOR
IS HIGHER THAN BENIGN
Ovarian cancer is one of leading gynecological cancer with 15 new cases per 100.000 women. Sistein protease such as Cathepsin B has been known to involve in invasion, metastasis, tumor angiogenesis, and apoptosis. Serum Cathepsin B is expected to be new method for early detection, prognosis, and therapy outcome in ovarian cancer. This study aims to know level of Cathepsin B in ovarian tumor carcinogenesis. This is a cross-sectional study involving 44 patients (consecutive sampling) diagnosed with benign, borderline or malignant epithelial tumor, in Sanglah General Hospital Denpasar, from May 2015. Data was processed using SPSS 17,0 for windows. From 44 patients (20 malignant ovarian tumor, 4 borderline tumor, and 20 benign tumor), significant differences were seen between benign (64,08 ± 36,08), borderline (81,31 ± 35,54), and malignant (110,49 ± 39,34) ovarian tumor (p<0,05). Using LSD test, significant difference was only seen between benign and malignant epithelial ovarian tumor (46,41; p<0,05). There was a difference of serum cathepsin B between benign and malignant ovarian tumor. There was no difference between benign and borderline epithelial ovarian tumor, also between borderline and malignant epithelial ovarian tumor.
xi DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR. ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PERSETUJUAN ... iv
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... vi
UCAPAN TERIMA KASIH. ... vii
ABSTRAK. ... ix
ABSTRACT. ... x
DAFTAR ISI ... xi
DAFTAR TABEL. ... xiv
DAFTAR GAMBAR ... xv
DAFTAR GRAFIK ... xvi
DAFTAR SINGKATAN ... xvii
BAB I PENDAHULUAN ... 1
1.1 Latar Belakang ... 1
1.2 Rumusan Masalah ... 4
1.3 Tujuan Penelitian ... 4
1.4 Manfaat Penelitian ... 5
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 6
2.1 Tumor Ovarium ... 6
2.1.1 Epidemiologi dan faktor risiko ... 6
2.1.2 Histopatologis ... 9
2.1.3 Patogenesis ... 26
2.2 Cathepsin ... 28
2.2.1 Pembentukan cathepsin ... 30
2.2.2 Peran cathepsin B pada progresivitas dan invasi tumor ... 31
xii
2.2.4 Peran cathepsin B dalam apoptosis sel ... 37
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 39
3.1 Kerangka Berpikir ... 39
3.2 Konsep Penelitian ... 40
3.3 Hipotesis Penelitian... 40
BAB IV METODE PENELITIAN ... 42
4.1 Rancangan Penelitian ... 42
4.2 Waktu dan Tempat Penelitian ... 42
4.3 Populasi Penelitian ... 43
4.4 Sampel Penelitian ... 43
4.4.1 Kriteria inklusi ... 43
4.4.2 Kriteria eksklusi ... 43
4.4.3 Perhitungan besar sampel... 43
4.4.4 Cara pengambilan sampel ... 44
4.5 Variabel Penelitian ... 44
4.5.1 Identifikasi variabel... 44
4.5.2 Definisi operasional variabel ... 44
4.6 Alur Penelitian ... 46
4.7 Bahan dan Alat Penelitian ... 48
4.7.1 Bahan penelitian ... 48
4.7.2 Alat penelitian ... 48
4.8 Analisis Data ... 48
BAB V HASIL PENELITIAN ... 49
5.1 Distribusi Karakteristik Umur dan Paritas pada Kelompok Tumor Ovarium Eptelial Jinak, Borderline, dan Ganas ... 49
5.2 Perbedaan Kadar Cathepsin B Serum Antara Tumor Ovarium Jinak, Borderline, dan Ganas ... 50
5.3 Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Jinak dan Ganas .. 50
5.4 Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Borderline dan Ganas ... 51
xiii
BAB VI PEMBAHASAN ... 52
6.1 Karakteristik Subyek ... 52
6.2 Perbedaan Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Jinak, Borderline, dan Ganas. ... 56
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 63
7.1. Simpulan ... 63
7.2 Saran. ... 63
DAFTAR PUSTAKA ... 64
LAMPIRAN. ... 68
Lampiran 1 Ethical Clearance ………. 68
Lampiran 2 Ijin Penelitian ... 69
Lampiran 3 Informasi Pasien ……….. ... 70
Lampiran 4 Informed Consent ………. 71
Lampiran 5 Status Penelitian ………. ... 72
Lampiran 6 Anggaran Dana Penelitian ……… 74
xiv
DAFTAR TABEL
Halaman Tabel 5.1 Distribusi Karakteristik Umur dan Paritas pada pada Kelompok
Tumor Ovarium Epitelial Jinak, Borderline, dan Ganas . ... 49 Tabel 5.2 Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Jinak
dan Borderline ... 50 Tabel 5.3 Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Jinak
dan Ganas ... 50 Tabel 5.4 Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium Borderline
xv
DAFTAR GAMBAR
Halaman
2.1 Cathepsin B ... 28
2.2 Mekanisme Keterlibatan Cystein Cathepsin pada Proses Progresivitas Kanker. ... 34
2.3 Peran Cathepsin pada Proses Apoptosis. ... 38
3.1 Konsep Penelitian. ... 40
4.1 Rancangan Penelitian. ... 42
xvi
DAFTAR GRAFIK
Halaman 5.1 Perbandingan Kadar Cathepsin B Serum antara Tumor Ovarium
xvii
DAFTAR SINGKATAN
Bcl-2 : B-cell lymphoma 2 BRCA : Breast Cancer CA 125 : Cancer Antigen 125
CDK1 : Cyclin Dependent Kinase 1 DNA : Deoxyribo Nucleic Acid FGFs : Fibroblast Growth Factors GAGs : Glikosaminoglikan
HER2Neu : Human Epidermal Growth Factor 2 kDa : Kilo Dalton
LMP : Low Malignant Potential LSD : Least Significant Difference MMP : Matrix Metalloproteinase
MOMP : Mithocondrial Outer Membrane Permeablilization MYC : Myelocytomatosis
KRAS : Kirsten Rat Sarcoma
uPA : Urokinase-type Plasminogen Activator
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor WHO : World Health Organization
