PEMODELAN MOLEKULER. PADA INKLUSI KOMPLEKS Betakaroten dan Betasiklodekstrin. Oleh: Achmad Yanuar Setiawan Andar Diayu H

PEMODELAN MOLEKULER

PADA INKLUSI KOMPLEKS

Betakaroten dan Betasiklodekstrin

Oleh:

Achmad Yanuar Setiawan

2309100119

Andar Diayu H

2309100131

Pembimbing:

1. Prof. Dr. Ir. Sugeng Winardi , M.Eng

2. Dr. Siti Machmudah, ST. M.Eng

betakaroten

- ANTIOXIDANT

Dalam darah

betakarotene sukar larut

di dalam air

Untuk itu

betakaroten harus

dipaksa menjadi

senyawa yang

hidrofilik

Dengan

menambahkan

senyawa hidrofilik :

Siklodekstrin

Betasiklodesktrin

INKLUSI KOMPLEKS

Sebuah kompleks senyawa dimana salah

satu komponen (Host Molecule)

membentuk rongga yang menyelimuti

Guest Molecul dalam senyawa ini. Suatu

inklusi kompleks berbentuk silinder yang di

dalamnya berongga (terdapat spasi),

rongga ini sebagai tempat mengikat

senyawa utama kompleks ini.

Host molekul

Guest molekul

INKLUSI KOMPLEKS

Inklusi kompleks berfungsi untuk :

- Untuk meningkatkan

stabilitas obat kimia

- Untuk meningkatkan

kelarutan obat

dalam air

- Untuk mengurangi

rasa pahit

dari obat

TUJUAN PENELITIAN

1. Mengetahui dan mempelajari geometri kompleks inklusi karoten dan beta-siklodekstrin secara molekuler melalui pemodelan program HyperChem dengan metode perhitungan Semi-Empirical (PM3). 2. Mempelajari pembuatan inklusi kompleks

betakaroten dan betasiklodekstrin dengan metode paste complexation berdasarkan data energi pembentukan yang diperoleh dari hasil simulasi.

3. Mempelajari keberadaan dan

berkurangnya molekul air dalam kompleks

solid-state untuk mendapatkan wawasan

tentang kemungkinan mekanisme disosiasi dari kompleks tersebut.

PENELITIAN TERDAHULU

Peneliti Tema Hasil

Manolikar &

Sawant, 2003 Kelarutan inklusi kompleksisoproturon dengan

β-siklodekstrin

Meningkatnya laju disolusi inklusi kompleks karena proses

co-precipitation dan co-evaporation, faktor peningkatan dipengaruhi

oleh spektrum dan momen dipol interaksi kompleks inklusi Weinzinger &

Weiss-Greiler, 2006

Molecular Dynamic Simulation and Quantum Chemical

Calculations on

Spironolactone-β-Cyclodextrin Inclusion Complexes

Deformasi β-siklodekstrin disebabkan oleh pembentukan ikatan hidrogen yang lebih kaku pada bagian hidrofobiknya, merupakan faktor pendukung terjadi pembentukan kompleks. Secara

geometri, perhitungan molekul dari simulasi MD menunjukkan molekul spironolakton masuk sepenuhnya ke rongga

β-siklodekstrin Karpfen, Liedl,

Snor, 2007 Density Functional Calculations on Cyclodexttrins Sistematika ikatan hidrogen intramolekuler pada struktur α-siklodekstrin, β-siklodekstrin, dan ϒ–siklodekstrin dengan metode DFT dalam kondisi anhidrat pada fase gas

Snor, Lied,

2009 Density Functional Calculation on Meloxicam-β-Cyclodextrin Inclusion Complexes

Dengan perhitungan DFT, senyawa Meloxicam dapat membentuk kompleks inklusi yang stabil dengan senyawa β-siklodekstrin baik pada campuran maupun fase gas. Properti yang dihitung dengan DFT pada kompleks inklusi ini mendekati hasil perhitungan manual

PEMODELAN

GO

(Geometry Optimization)

SP

(Single-point)

Perhitungan titik tunggal digunakan untuk menentukan energi atau properti molekul dari struktur konfigurasi yang ditentukan tanpa optimasi struktur

Perhitungan optimisasi geometri untuk mendapatkan struktur konfigurasi paling stabil

Metode “Semi-empiris”  Medan Gaya “PM3”

PEMODELAN

Molekul A_xB_y Optimasi Paramethric Methode 3 (PM3)

( )

            = Ψ nn n n A x x x x x x x ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

( )

            = Ψ nn n n A y y y y y y y ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

( )

            = Ψ nn n n A z z z z z z z ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

( )

            = Ψ nn n n B x x x x x x x ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

( )

            = Ψ nn n n B y y y y y y y ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

( )

            = Ψ nn n n B z z z z z z z ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 1 21 1 12 11

Matriks Molekuler model

Quadratic function of property 2

b

A

PEMODELAN

2

b

A

f

_property

=

Ψ

−

_{minimum f , ketika gradient = 0}

0

)

(

2

Ψ

−

=

=

∇

_Ψ

f

A

T

A

b

Algoritma :

( )

_n Ψ n

f

Ψ

ΔΨ

=

−∇

1

₂

_











∆Ψ

∆Ψ

∆Ψ

∆Ψ

=

− −1 n 1 T n n T n n

β

1

−

+

∆Ψ

=

_n

_n

_n

n

S

S

β

3

4

₍

₎

n n n

f

α

S

α

=

_arg

_min

Ψ

+

5

Ψ

_n+1

=

Ψ

_n

+

α

S

_n

Fungsi panjang gelombang yang teroptimasi

6

E

=

∫

f

(

Ψ

)

d

Ψ

1. Variabel simulasi dalam penelitian ini adalah :

- Bentuk tautomerik molekul

- Penambahan jumlah air pada pembentukan inklusi kompleks

2. Variabel eksperimen dalam penelitian ini adalah :

- Waktu pengadukan dari campuran betakaroten-betasiklodekstrin-air

- Penambahan jumlah air pada pengadukan campuran

Membuat model struktur dan grid dari molekul betakaroten dan betasiklodekstrin

Memutar tiap molekul betakaroten dan betasiklodekstrin sebagai bentuk tautomerik untuk mendapatkan energi

pembentukan terendah

Menentukan pemilihan pemodelan dan medan gaya geometri kompleks inklusi

Penyelesaian optimalisasi energi dengan Setup “Semi-empiris” dan perhitungan “Single Point” kompleks inklusi

Prosedur eksperimen

dengan metode Paste Complexation

Mencampur betakaroten dan betasiklodekstrin dengan ratio mol 1:1

Menambahkan air dengan variabel 0 mL , 0.1 mL , 0.2 mL, 0.3 mL, dan 0.4 mL ke dalam campuran.

Pengadukan semua bahan dengan menggunakan mortar dan impeller pada 9,3 RPM sesuai waktu yang telah

dihitung dari data hasil simulasi

Memanaskan campuran pasta di dalam oven pada suhu 50 C selama dua jam

Campuran serbuk dianalisa dengan SEM, TG/DTA, dan FTIR

Prosedur eksperimen dengan metode Paste Complexation

Keterangan: 1. Penambahan Air 2. mol betakaroten 3. mol betasiklodekstrin 4. Mortar 5. Mortar Impeler 6. Oven

HASIL

Bentuk Tautomerik

OPTIMISASI BETAKAROTEN

Terdapat 8 tautomerik

Bentuk Tautomerik

OPTIMISASI BETAKAROTEN

Hasil Simulasi

Bentuk Tautomerik

OPTIMISASI BETASIKLODEKSTRIN

Betasiklodekstrin tidak memiliki bentuk tautomerik. Hal ini dibuktikan dari hasil simulasi GO, betasiklodekstrin memiliki distribusi energi yang sama

Hasil Simulasi

Betakaroten - Betasiklodekstrin

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Betakaroten – Betasiklodekstrin - Air

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Analisis Ikatan Inklusi

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Dalam pemodelan inklusi kompleks, terdapat ikatan inklusi yaitu ikatan kovalen, seperti yang ditunjukkan dalam model simulasi berikut :

Ikatan Kovalen yang terjadi membentuk tetrahedral yang kuat di dalam

betasiklodesktrin, sehingga kekuatan tarik-menarik dari betakaroten menyebabkan sulitnya lepas dari host molecule.

Distribusi Energi

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Hubungan Panjang Ikatan dan Energi Ikatan

Parameter Thermodinamika

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Setup “Semi-empiris“ + Periodix Box dan Compute “SP (Single

Point)”  T

simulasi

= 30 °C

ΔG semakin negatif, reaksi

semakin spontan

Parameter Kinetika

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

2961 . 9 1 84 . 599 ) ln( 1 ) ln( ) ln( ` −       =       − = = − T K T R E A K Ae K a RT Ea Paramater Kinetika : - Koefisien Arrhenius A = 5.07 x 10 -10 - Energi aktivasi Ea = -1.192 kcal/mol

Setup “Semi-empiris“ dan “Calculating Kinetics”

HASIL

Senyawa Hasil Inklusi

betakaroten

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Hasil Analisa SEM

(a) 9,3 RPM; 0 mL air (b) 9,3 RPM; 0,1 mL air

(d) 9,3 RPM; 0,3 mL air (e) 9,3 RPM; 0,4 mL air

(c) 9,3 RPM; 0,2 mL air

(f) Manual; 0,4 mL air

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

% T

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Penurunan massa 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Temperatur (C) Inklusi 0,4 mL Inklusi 0,3 mL M as sa (m g/ C) Inklusi 0,2 mL BC BCD

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 30 80 130 180 230 280 330 380 430 480 m assa (m g) T (C) Betakaroten Betasiklodekstrin inklusi 0.4 mL Penurunan massa

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Hasil Analisa TG/DTA

T BC = 231.35 o_C

T BCD = 296.91 o_C

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Hasil Uji Disolusi

Massa inklusi1 mg_/ 10 mL air λ betakaroten 400 nm y = -0.0003x2 _{- 0.0022x + 6.6} y = -16,09x + 73,34 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 20 40 60 80 100 120 % A bs or banc e waktu (jam) Betakaroten Inklusi Kompleks Massa BC 1 mg_/ 10 mL air

KESIMPULAN

1. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan betasiklodekstrin dapat

dimodelkan dengan menggunakan perhitungan “Semi-Empiris” dan medan gaya

“PM3”.

2. Pembentukan inklusi kompleks pada betakaroten dan betasiklodekstrin dengan

ratio mol 1:1 menggunakan metode paste complexation terjadi pada

penambahan air 0,4 mL.

3. Semakin banyak jumlah air yang ditambahkan, maka senyawa inklusi kompleks

akan semakin terbentuk sempurna.

4. Berdasarkan data hasil simulasi, penambahan air pada pembentukan inklusi

kompleks menentukan lamanya waktu pengadukan.

5. Dari hasil TG/DTA, sudah tidak terlihat molekul air sehingga tidak dapat diketahui

mekanisme disosiasi dari senyawa inklusi kompleks tersebut.

Betakaroten dan Betasiklodekstrin

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Periodix Box System : Pelarut air

Pemodelan molekuler inklusi kompleks betakatroten-betasiklodekstrin digunakan pelarut aquadest (H₂O) pada Setup ”Periodic

Box”, yaitu menu Hyperchem untuk

memodelkan suatu molekul yang terlarut dalam air. Dalam penelitian ini digunakan

variabel penambahan solvent aquadest dengan volume 0 mL; 0,1 mL; 0,2 mL; 0,3 mL; dan 0,4 mL.

Tampak depan

Bentuk Tautomerik

Distribusi Energi

OPTIMISASI BETAKAROTEN

Distribusi Energi

OPTIMISASI BETASIKLODEKSTRIN

Pada penambahan 0.4 mL air

terlihat ΔG semakin negatif yaitu -4988504.59 kcal/mol

Artinya pemebentukan inklusi Terjadi secara spontan

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Waktu Pengadukan

Heat Flow

Zona Inklusi terjadi

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Hasil Analisa TG/DTA

Analisis Ikatan Inklusi

Penurunan massa

PEMBENTUKAN SENYAWA INKLUSI KOMPLEKS

Hasil Analisa TG/DTA

-0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 30 80 130 180 230 280 330 380 430 480 m assa (m g) T (C) Betakaroten Betasiklodekstrin inklusi 0.2 mL inklusi 0.3 mL inklusi 0.4 mL

Energy Mechanics Interaction

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

Penentuan Energi Mekanik Sistem Inklusi Betakaroten dan Betasiklodekstrin Berdasarkan Protein Inclusion Complexes Journal , hubungan antara energy

binding, heat of formation dengan mechanical energy formation adalah

Dengan ΔT = 3o_{C dan T}

simulasi = 30oC

n = total rasio betakaroten, betasiklodekstrin dan air ( n = 3) m = total rasio betakaroten dan betasiklodekstrin ( m = 2)

( )

(

)





















×

∑











 ∆

+





















∆

×

∑











 ∆

=

+ binding m o f o n o mechanics

E

T

T

H

T

T

E

2 2 1

Menentukan Waktu Pengadukan

PEMODELAN MOLEKULER INKLUSI KOMPLEKS

total inklusi mechanics total

m

BM

E

Q

_











=

inklusi inklusi a

N

D

Nre

µ

ρ

2

=

5 3 a inklusi

N

D

P

Np

ρ

=

P

Q

t

_pengadukan

=

total Da = 4.1 cm N = 9.3 RPM

ありがとう