KORELASI KADAR HEPSIDIN DAN hs-crp PADA SERUM PENDERITA PENYAKIT GINJAL KRONIK (Kajian pada Kelompok Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus) TESIS

(1)

commit to user

i

KORELASI KADAR HEPSIDIN DAN hs-CRP PADA SERUM PENDERITA PENYAKIT GINJAL KRONIK

(Kajian pada Kelompok Estimasi Laju Filtrasi Glomerulus) TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister Kesehatan

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik

Oleh

Rini Nur Widiningsih NIM S 500109047

PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA 2014

(2)

(3)

commit to user

iii

(4)

(5)

commit to user

v

KATA PENGANTAR

Puji syukur penulis panjatkan kepada Allah Yang Maha Kuasa atas kasih dan kuasaNya sehingga penulis dapat menyelesaikan tesis ini untuk memenuhi persyaratan mencapai derajat Magister Kesehatan pada Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Minat Utama Biomedik Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Ucapan terima kasih penulis sampaikan kepada :

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan di UNS.

2. Prof. Dr. Ahmad Yunus, Ir, MS, selaku Direktur Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan di Program Pascasarjana UNS.

3. Dr. Hari Wujoso, dr., Sp.F, MM selaku Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret dan penguji yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik.

4. Prof. Dr. Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K) selaku pembimbing pertama yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik

5. B. Rina A.Sidharta., dr. Sp.PK-K selaku pembimbing kedua dan Kepala Instalasi Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta, yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik. 6. Prof. Dr. JB. Suparyatmo, dr. Sp.PK-K selaku Kepala SMF Patologi Klinik

RSUD dr. Moewardi Surakarta, yang telah memberikan ijin untuk melakukan penelitian di laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta. 7. Tahono, dr. Sp.PK-K selaku Ketua Program Studi dan Kepala Bagian Patologi

Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta, yang telah bersedia meluangkan waktu serta memberikan bimbingan, petunjuk dan arahan yang berharga sehingga tesis ini dapat terselesaikan dengan baik.

8. Segenap Bapak Ibu Dosen Patologi Klinik Fakultas Kedokteran UNS Surakarta yang telah banyak memberikan saran-saran sehingga tesis ini dapat diselesaikan.

9. Terima kasih juga penulis sampaikan kepada sahabat dan rekan-rekan di Laboratorium Patologi Klinik RSUD dr. Moewardi Surakarta atas dukungan dan kerjasamanya selama ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada

(6)

suami, orang tua, anak-anak, kakak dan adik atas dukungan dan pengertiannya selama ini.

10. Segenap pihak yang telah memberikan bantuan dan perhatian dalam penyusunan tesis ini.

Akhirnya penulis berharap semoga tesis ini dapat memberikan manfaat yang sebesar-besarnya bagi semua pihak yang membutuhkan. Peneliti menyadari bahwa dalam penyusunan tesis ini masih terdapat banyak kekurangan, sehingga peneliti mengharapkan kritikdan saran yang membangun dari semua pihak demi perbaikan di masa yang akan datang.

Surakarta, April 2014

(7)

commit to user

vii

DAFTAR ISI

Halaman

Kata Pengantar...………...…... v

Daftar Isi………... vii

Daftar gambar... x

Daftar tabel... xi

Daftar lampiran………... xii

Daftar Singkatan..………... xiii

Abstrak ... xvi BAB I. PENDAHULUAN A. Latar Belakang ………... 1 B. Rumusan Masalah ………...…… 4 C. Keaslian Penelitian...………...…… 4 D. Tujuan Penelitian ……….. 5 E. Manfaat Penelitian. ……….. . 5

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 1. Kajian Teori ... 7

1. Penyakit Ginjal Kronik (PGK)...……… 7

a. Definisi PGK... 7

b. Patofisiologi PGK... 7

(8)

d. Inflamasi pada PGK...………. 11

2. High sensitive C-Reactive Protein (hs-CRP)... 12

3. Hepsidin ... 16

4. Hepsidin sebagai marker inflamasi pada CKD ... 19

5. Metode Pemeriksaan Kadar Hepsidin Serum... 21

B. Kerangka Pikir... ... 24

C. Hipotesis... ... 26

BAB III. METODE DAN CARA PENELITIAN A. Jenis Penelitian ………...………. 27

B. Tempat dan Waktu Penelitian ……… 27

C. Subyek Penelitian ……….. 27

1. Populasi dan Sampel..………. 27

2. Kriteria Inklusi dan Eksklusi……….. 28

D. Skema Alur Penelitian...……….. 29

E. Cara Penelitian……… 29

F. Identifikasi Variabel Penelitian ………. 30

G. Definisi Operasional Variabel dan Pengukuran………. 30

H. Kontrol Kualitas Internal ………... 32

I. Analisis Statistik …..……….. 33

J. Prosedur Penelitian ……… 33

(9)

commit to user

ix

BAB IV. HASIL DAN PEMBAHASAN

A. Validitas Uji Analitik ………...………... 35

1. Uji Presisi/ketelitian..………. 35

2. Uji Akurasi/ketepatan.………. 36

B. Karakteristik Subyek Penelitian ………...……… 37

C. Hasil Perbandingan Parameter Berdasarkan eLFG... 38

D. Korelasi Kadar Hepsidin dengan Parameter Pemeriksaan Lain... 40

E. Korelasi Kadar Hepsidin dengan hs-CRP... 41

BAB V. SIMPULAN DAN SARAN... 46

(10)

DAFTAR GAMBAR

Halaman Gambar 1 Mekanisme Patofisiologi Penyakit Ginjal

Kronik... 7 Gambar 2 Interpretasi klinik hs-CRP untuk prediksi risiko

kardiovaskuler... 10 Gambar 3 Model skema peranan sitokin terhadap gen CRP

manusia... 11 Gambar 4 Struktur molekul hepsidin ... 14 Gambar 5 Hepsidin sebagai regulator besi sistemik ... 15 Gambar 6 Skema mekanisme inflamasi mengaktifasi

transkripsi hepsidin di hati... 17 Gambar 7 Kerangka pikir ... 21 Gambar 8 Skema Alur Penelitian... 26 Gambar 9 Grafik boxplot kadar hemoglobin berdasarkan

kelompok eLFG... 34 Gambar 10 Grafik boxplot kadar hs-CRP berdasarkan

kelompok eLFG ... 34 Gambar 11 Grafik boxplot kadar hepsidin berdasarkan

kelompok eLFG... 35 Gambar 12 Grafik korelasi hepsidin dengan hs CRP pada

eLFG <15... 38 Gambar 13 Grafik korelasi hepsidin dengan hs CRP pada

eLFG ≥15... 38

(11)

commit to user

xi

DAFTAR TABEL

Halaman Tabel 1 Klasifikasi CKD menurut NKF KDOQI

2002... 6

Tabel 2 Possible Causes of Inflammation in Patients with CKD and ESRD... 9

Tabel 3 Hasil uji presisi sehari... 35

Tabel 4 Hasil uji presisi hari ke hari... 36

Tabel 5 Hasil uji akurasi... 36

Tabel 6 Karakteristik dasar subyek penelitian... 38

Tabel 7 Korelasi kadar hepsidin dengan parameter pemeriksaan yang lain... 41

(12)

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Lembar penjelasan kepada penderita... Lampiran 2. Lembar persetujuan mengikuti penelitian... Lampiran 3. Lembar data penderita... Lampiran 4. Teknikpemeriksaan... Lampiran 5. Kartu konsultasi... Lampiran 6. Ethical clearance......

(13)

commit to user

xiii DAFTAR SINGKATAN

AFCKD Asian Forum of Chonic Kidney Disease

AIDS Acquired immunodeficiency syndrome

ALT Alanine aminotransferase

AP-1 Activator protein 1

BMP Bone morphogenetic protein

BMP-RE Bone morphogenetic protein-responsive element

C/EBP CCAAT/enhancer-binding protein

C/EBPβ CCAAT/enhancer-binding protein beta

C/EBPδ CCAAT/enhancer-binding protein delta

c-Fos Proto oncogene Fos

CKD Chronic kidney disease

CKD-EPI The Chronic Kidney Disease Epidemiology

Collaboration

CREBH-RE Cyclic AMP response element-binding protein H

CRP C reactive protein

CVD Cardiovascular disease

DNA Deoxyribonucleic acid

EDTA Ethylen diamine tetra acetic acid

eLFG Estimasi laju filtrasi glomerulus

ELISA Enzyme-linked immunossorbent assay

ELFA Enzyme-linked fluorescence assay

EPO Eritropoietin

ESAs Erythropoietin stymulating agents

ESRD End stage renal disease

ERK Extracellular signal–regulated kinase ER Stress Endoplasmic reticulum stress

GFR Glomerulus filtration rate

GGT Gamma glutamyl transferase

(14)

HD Hemodialisis

Hepsidin (hepcidin) Hepatic bactericidal protein

HFE Hemochromatosis protein

HJV Hemojuvelin

HNF-1α Hepatocyte nuclear factor-1α

hs-CRP High sensitive C-reactive protein

IFCC International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine

IGD Instalasi Gawat Darurat

JNK C-jun N terminal kinase

IL-1β Interleukin-1β

IL-6 Interleukin-6

ISAT Serum transferrin saturation ratio

JAK Janus kinase

KDOQI Kidney Disease Outcome Quality Inintiatif

KV Koevisien variasi

LC-MS Liquid chromatography tandem mass spectrometry

LFG Laju filtrasi glomerulus

MALDI-MS Mass spectrometry matrix-assisted laser desorption

ionization

MDRD Modification of Diet in Renal Disease

MS Mass spectrometry

NA Nilai aktual

Nf-κB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated

B cell

Nf-κB-RE Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated

B cell response element

NKF National Kidney Foundation

(15)

commit to user

xv

RBF Renal blood flow

RSDM Rumah Sakit Dokter Moewardi

SELDI-TOF-MS Surface enhanced laser desorption/ionisation time-of

flight mass spectrometry

SB Simpangan baku

SGOT Serum glutamic oxaloacetic transaminase SGPT Serum glutamic piruvic transaminase

SMAD 4 Small mothers against decapentaplegic 4

STAT3 Signal transducer and activator of transcription 3

TGF-β Transforming growth factor β

TMPRS6 Transmembrane serine protease 6

TNF-α Tumor Necrotic Factor-α

UK United Kingdom

(16)

Rini Nur Widiningsih. S500109047. 2014. Korelasi Kadar Hepsidin Dan hs-CRP

pada Serum Penderita Penyakit Ginjal Kronik . TESIS. Pembimbing I: Prof. Dr.

Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K), Pembimbing II: B. Rina Aninda Sidharta, dr., SpPK(K). Program Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta.

ABSTRAK

Penyakit ginjal kronik (PGK) merupakan masalah kesehatan yang sering dijumpai di dunia. Inflamasi menjadi salah satu konsekuensi yang terjadi pada PGK. Marker yang selama ini sering digunakan sebagai penanda inflamasi adalah hs-CRP. Hepsidin yang disebut sebagai regulator besi sistemik juga merupakan protein fase akut dan sintesisnya diinduksi oleh proses inflamasi. Tujuan penelitian ini untuk mengetahui korelasi kadar hepsidin serum dengan hs-CRP pada penderita PGK.

Penelitian ini menggunakan rancangan penelitian potong lintang. Subyek penelitian adalah penderita PGK di poliklinik dan bangsal Penyakit Dalam sub bagian Nefrologi dan melakukan pemeriksaan darah di Laboratorium Patologi Klinik RSUD Dr. Moewardi Surakarta pada bulan November-Desember 2013. Analisis statistik menggunakan uji korelasi Pearson (r), bermakna apabila p< 0,05 dengan interval kepercayaan 95%.

Hasil penelitian didapatkan rerata usia 48,61 ± 12,01 tahun. Dari 38 orang subyek, 25 orang (65,8%) dengan estimasi laju filtrasi glomerulus (eLFG) <15 dan 13 orang (34,2%) dengan eLFG ≥15. Didapatkan hubungan antara kadar hepsidin serum dengan hs-CRP pada kelompok eLFG <15 (p=0,039), namun tidak berhubungan dengan hs-CRP pada kelompok eLFG ≥15 (p=0,499).

Pada penelitian ini terdapat kesesuaian antara kadar hepsidin serum dan hs-CRP pada kelompok eLFG <15, sehingga pada PGK stadium 5 keduanya dapat saling menggantikan dalam menilai status inflamasi penderita PGK.

(17)

commit to user

xvii

Rini Nur Widiningsih. S500109047. 2014. Correlation between Hepcidin Level

and hs-CRP in Chronic Kidney Disease Patient Serum . TESIS. Supervisor I:

Prof. Dr. Harsono Salimo, dr.,Sp.A(K), Supervisor II: B. Rina Aninda Sidharta, dr., SpPK(K). Masters Program of Family Medicine with concentration in Biomedical Science. Post-graduate Program, Universitas Sebelas Maret.

ABSTRACT

Chronic kidney disease ( CKD ) is a common health problem in the world. CKD patients suffer from inflammation as the consequences. We normally use hs-CRP as a parameter for inflammation status in CKD. Hepcidin synthesis, that said to be a key regulator of iron balance metabolism is inducted with inflammation. We conducted this study to determine the correlation of serum levels hepcidin with hs-CRP in CKD patients.

This cross-sectional study was done in Clinical Pathology Laboratory of Dr. Moewardi Hospital Surakarta. The subjects were CKD patients in the outpatients clinic and ward of Medicine Nephrology departement in November-December 2013. The correlation was measured with Pearson, p < 0.05 was considered significant .

The results showed a mean age of 48.61 ± 12.01 years old. Out of 38 patient enrolled, 25 patients (65.8 %) had an estimated glomerular filtration rate (eGFR) <15, while the remaining (13 patients/34.2 %) had an eGFR ≥ 15. Serum hepcidin levels had relationship with hs-CRP (p = 0.039) in eGFR<15 group, however it didn’t have any relationship with hs-CRP (p = 0.499) in eGFR≥15 group.

This study shows that there is concordance between serum hepcidin levels and hs-CRP in eGFR<15 group, therefore they can be use interchangeably in the examination of inflammation status in that group of CKD patients..