36
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... POLIMORFISME GEN PADA PENDERITA ASMA BRONKIALOleh
drg. Tri Setyawati
Bagian Biokimia, Fakultas Kedokteran, Universitas Tadulako
Abstrak
Latar belakang. Asma merupakan penyakit saluran pernafasan kronis yang paling banyak terjadi pada anak-anak terutama di negara berkembang. Namun, kini asma menjadi masalah serius karena bisa terjadi pada semua umur. Faktor genetik dan lingkungan sangat berperan terhadap peningkatan prevalensi asma. Beberapa regio pada kromosom yang mengandung gen-gen terkait asma telah diidentifikasi dan beberapa gen perannya telah diketahui.
Identifikasi genetik pada penderita asma sangat penting untuk memahami patogenesis penyakit asma,
Mereview berbagai penelitian ilmiah dan artikel mengenai penyakit asma bronkial pada anak-anak dan polimorfismenya. Pencarian dilakukan dengan menggunakan kata kunci spesifik melalui pubmed NCBI, dan google scholar.
Beberapa gen yang telah berhasil diidentifikasi antara lain kromosom 17Q21, kromosom 5, kromosom 6, kromosom 7, kromosom 11q, kromosom 12, dan kromosom 13q14. Hal ini menjadi kajian baru dalam hal penanganan dengan pendekatan genetika dan biomolekuler dengan memperhatikan skrining genom polimorfisme asma bronkial pada anak.
37
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... A. PENDAHULUANAsma merupakan penyakit saluran
pernafasan kronis yang paling banyak terjadi
pada anak-anak terutama di negara
berkembang. Namun, kini asma menjadi
masalah serius karena bisa terjadi pada semua
umur. Asma termasuk penyakit epidemik,
karena menyerang lebih dari 155 juta orang di
dunia. 1:7 anak di United Kingdom menderita
asma. Prevalensinya meningkat sejak
pertengahan abad ke 20. Asma merupakan
kombinasi antara faktor genetik dan
lingkungan. penelitian beberapa kandidat gen
telah dilakukan. Namun meskipun
perkembangan penelitian genetika penyakit
asma sangat pesat, namun tidak semua gen
teridentifikasi dan diketahui mekanismenya
secara pasti.
Patofisiologi Asma diawali ketika ada
suatu alergen seperti HDM yang merangsang
pelepasan mediator inflamasi yang kemudian
mengaktifasi sel imun di sel target di saluran
nafas, yang kemudian menimbulkan
bermacam-macam efek seperti
bronkokonstriksi, hipersekresi mukus, dan
stimulasi refleks saraf. Pada asma terjadi
mekanisme hiperresponsif bronkus dan
inflamasi, kerusakan sel epitel, kebocoran
mikrovaskuler dan kerusakan saraf.
Hiperresponsif bronkus merupakan respon
bronkus yang berlebihan berupa penyempitan
bronkus akibat suatu rangsangan. Limfosit t
memiliki peran penting dalam patogenesis
asma, karena adanya suatu alergen akan
melalui dendrit kemudian dipresentesaikan ke
sel T berikatan dengan reseptor sel T (TCR)
CD4 dan CD8 yang kemudian melepaskan
mediator inflamasi seperti 2, 3, 4,
IL-13, TNF-α, dan TGF- .
Aspek genetik berperan dalam
patofisiologi alergi dan asma. Identifikasi
genetik pada penderita asma sangat penting
untuk memahami patogenesis penyakit asma,
menentukan diagnosis dan terapi. Sejumlah
regio pada kromosom yang mengandung
gen-gen terkait asma telah diidentifikasi dan
beberapa gen perannya telah diketahui.
Menurut Li, dkk dikutip dari Ober and
Hoffjan, 2006, terdapat lebih dari 100 gen
terkait dengan asma, namun hanya beberapa
saja yang berhasil diidentifikasi dan jelas
patofisiologinya. Beberapa lokus gen kandidat
terkait asma dengan fenotipnya
masing-masing dapat dijelaskan lebih terperinci pada
skrining genom beberapa kromosom terutama
kromosom 4,5, 6, 7, 11, 12, 13, 16 dan 17
terutama pada lengan panjang (q), meskipun
ada beberapa pada lengan pendek seperti
kromosom 6.
B. Bahan dan Metode
Berbagai literatur tentang gen yang
mengalami polimorfisme terkait asma bronkial
pada anak-anak. Tinjauan dilakukan secara
sistematis dengan mereview berbagai
penelitian ilmiah dan artikel tentang skrining
genom terkait asma bronkial, apa saja yang
38
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... polimorfisme gen asma bronkial tersebut.Pencarian dilakukan dengan menggunakan
kata kunci spesifik polimorfisme
asma-bronkial, melalui pencarian elektronik
PubMed, NCBI, dan googler scholar.
C. Hasil
Skrining genom pertama merupakan
rangkaian kuantitatif untuk mendeteksi faktor
resiko asma yang secara signifikan
diidentifikasi pada kromosom-kromosom: 4q,
6 (dekat major histocompability complex
(MHC)), 7, 11q (mengandung FcRI- ), 1γq, 16 dan 17. Jadi, polimorfisme pada kromosom
tersebut berhubungan dengan resiko asma
dimana bisa terjadi peningkatan resiko asma,
atau tidak berhubungan dan bahkan
polimorfisme beberapa kromosom seperti
kromosom 17 yang sebagian SNP justru
menyebabkan penurunan resiko asma.
Beberapa Skrining ini dilakukan pada
famili Huttirite, US, ditemukan ada keterkaitan
gen pada lokus kromosom 5q, 12q, 19q dan
21q dengan asma. Skrining famili di Jerman
juga mengidentifikasi adanya keterkaitan asma
pada kromosom 2q (dekat interleukin-1), 6p
(dekat MHC), 9 dan 12q. Sebuah skrining
genom yang bertanggung jawab untuk alergen
HDM (house dust mite/tungau debu rumah)
yang diduga ditemukan pada kromosom 2q, 6p
(dekat MHC) dan 13 q.
Skrining genom pada keluarga di
Amerika pada 3 kelompok ras ditemukan
adanya hubungan yang lemah antara asma
dengan lokus gen pada kromosom 2q, 5q, 6p ,
12q, 13q, dan 14q. Skrining genom dua tahap
pada keluarga Prancis ditemukan adanya
keterkaitan antara lokus gen pada kromosom
1p,12q, dan 17q dengan resiko asma. Li,dkk
meneliti pada populasi China, meenemukan
bahwa gen-gen yang berlokus pada kromosom
17q21 seperti Orosomucoid-1(ORM1),
ORM1-like 3 (ORMDL3) dan gasdermin like
(GDSML) berhubungan dengan penyakit
asma.
Berikut ini skrining pada beberapa
kromosom yang berhubungan dengan asma
dan polimorfismenya:
1. KROMOSOM 17Q21
Li, dkk (2012), melakukan penelitian
pada populasi Cina, untuk menjelaskan
hubungan polimrofisme pada lokus gen pada
kromosom 17q21 dengan risiko penyakit
asma. Ditemukan bahwa ada 6 lokus SNP
pada kromosom 17q21. Dari 6 marker SNP
tersebut, ada 2 polimorfisme yang
berhubungan dengan resiko penyakit asma
yaitu rs8067738 dan rs2305480. 1 lokus,
rs8069176 menunjukkan hubungan yang
lemah dengan penyakit asma. dan ketiga SNP
(single nukleotide polymorphism) yang lain
yaitu rs4795400, rs12603332, dan rs11650680
tidak menunjukkan hubungan dengan asma.
Pada SNP rs2305480, genotip CT dan TT
memiliki faktor resiko terkena penyakit asma
lebih tinggi dibanding genotip CC. Kemudian
untuk SNP rs8067738, genotip GG (carier
asma) memiliki resiko terkena asma lebih
39
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... rs8069176 dengan genotip AA ternyata dapatmenurunkan resiko terkena asma secara
signifikan. Sedangkan 3 SNP lain yaitu
rs4795400, rs12603332, dan rs11650680 tidak
menunjukkan hubungan yang signifikan
dengan resiko terkena asma.
2. KROMOSOM 5
Kromosom 5q31 diteliti pada
beberapa kelompok yang dilanjutkan dengan
observasi original pada linkage genetic
(hubungan genetik) pada total IgE serum pada
keturunan suku Amish dan konformasi terkait
regio yang sama. Regio ini memiliki hubungan
dengan kadar eosinofil dan resistensi
schistosomiasis. Regio pada kromosom ini
mengandung beberapa gen yang memodulasi
respon atopik, termasuk IL-4. IL-13, IL-5,
CD4 dan faktor stimulasi koloni makrofag
granulosit (Granulocyte macrofag-colony
stimulating factor).
Makrofag banyak terdapat di saluran
nafas diaktifasi oleh antigen yang masuk dan
juga oleh IgE. Makrofag melepaskan mediator
inflamasi seperti tromboksan A2, Interleukin-1
(IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF).
Pelepasan mediator inflamasi makrofag dapat
dihentikan dengan pemberian terapi steroid
tapi tidak dengan beta-2-agonis.
Manusia memperlihatkan adanya
respon imun seluler dan humoral, yang
dihubungkan dengan peran sitokin pada sel
T-helper (Ths). Ths diklasifikasikan menjadi Th1
dan Th2. Th2 ditandai dengan sekresi 4,
IL-13, dan IL-5 dalam jumlah tinggi sebagai
respon imun terhadap antigen yang masuk.
Sejumlah polimorfisme telah
diidentifikasi pada IL-13 dan secara
meyakinkan dihubungkan dengan variasi pada
kadar IgE pada sampel populasi yang cukup
besar. IL-13 meningkatkan sekresi mukus
bronkial dan meningkatkan produksi IgE.
Variasi kadar IgE dihubungkan dengan
polimorfisme kromosom 5 sekitar 1%-2% .
Penelitian menunjukkan bahwa
polimorfisme pada IL-4 lebih berat fenotipnya
dibanding IL-13. Hal ini didukung oleh hasil
penelitian yang dilakukan oleh Yang,dkk
(2011) tentang polimorfisme TGF1- , IL-4 dan IL-13 dengan resiko asma pada populasi
Cina.
Tumor Growth Factor 1 (TGF1- ) merupakan sitokin multifungsional yang
mempengaruhi asma dengan memodulasi
alergi inflamasi jalan nafas dan perbaikan
jaringan jalan nafas. IL-4 dan IL-13 seperti
dijelaskan merupakan sitokin regulator imun
yang diproduksi melalui aktivasi sel T helper
yang kemudian mengaktifkan sel B dan
produk yang dihasilkan adalah imunoglobulin
E.
Penelitian Yang (2011), ditemukan
bahwa polimorfisme pada gen TGF- 1, genotip CT rs1800469 menurunkan resiko
asma secara signifikan (OR=0,56, CI
95%=0,35-0,9, P=0,016). Dan SNP TGF- 1 pada genotip GA rs2241712 menunjukkan
40
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... polimorfisme gen IL-13, genotip TTmenunjukkan peningkatan resiko terhadap
asma. Alel T rs20541 berpengaruh secara
signifikan terhadap peningkatan resiko asma.
hasil ini sama dengan yang ditemukan di India
dan Meksiko. Polimorfisme gen IL-4
menunjukkan bahwa SNP pada rs2070874
tidak ditemukan adanya hubungan dengan
resiko asma. Ini berarti bahwa polimorfisme
pada iL-4 tidak meningkatkan resiko penyakit
asma pada seseorang.
CD14 ditemukan pada pemukaan
monosit dan makrofag sebagai bentuk yang
larut. CD14 berperan sebagai ligan berafinitas
tinggi untuk LPS bakteri dan memulai respon
imun innate nonspesifik terhadap infeksi
bakteri. Polimorfisme pada daerah hulu
(upstream) dari daerah awal transkripsi untuk
CD14 dihubungkan dengan tingginya kadar
CD14 dan rendahnya kadar IgE. Prevalensi
asma berkorelasi terbalik dengan gaya hidup
dan lingkungan yang tinggi LPS sehingga
disarankan bahwa interaksi CD14 dan LPS
dapat melindungi dari serangan alergi.
3. KROMOSOM 6 dan KROMOSOM 7
Regio MHC pada kromosom 6
menunjukkan adanya keterkaitan dengan
fenotip asma pada beberapa penelitian.
Kemungkinan perlunya pertimbangan bahwa
lokus utama mempengaruhi penyakit-penyakit
alergi. Dimana MHC mengandung beberapa
molekul yang terlibat dalam respon imun
innate (bawaan) dan spesifik (didapat). Pada
waktu yang sama, fenotip asma sangat
kompleks, mengadung komponen-komponen
alergi dan inflamatori. Sebuah investigasi pada
efek MHC terhadap asma dan fenotip yang
muncul, mulai banyak dilakukan. Gen MHC
klas II dapat mempengaruhi pengenalan
terutama respon terhadap alergen. Peran IgE
pada kromosm 7 sangat besar dan relevansinya
dengan penyakit klinis. Selain pada kromosom
7, IgE dengan melibatkan sel T reseptor juga
ditemukan pada kromosom 14q.
MHC klas I berperan penting pada
respon atopik, tapi belum diinvestigasi secara
pasti. Sama dengan komplemen klas III, yang
mengandung polimorfisme berhubungan
dengan inflamasi atau penyakit umun tetap
juga belum diujikan pada penderita asma. Gen
MHC nonklas juga berdampak pada asma
melalui jalur non alergik. Polimorfisme sebgai
kontrol elemen sitokin inflamasi dan
reseptornya penting dalam mekanisme
fleksibilitas imunoregulatori. Tumor nekrosis
faktor sebagai sitokin inflamasi poten
ditemukan berlebihan pada jalan nafas.
Polimorfisme kompleks TNF dihubungkan
dengan variasi pada ekspresi TNF-alfa dan
dengan adanya asma.
Penelitian terkait peran kromosom 7
terhadap resiko asma dilakukan oleh Wei, dkk
(2012), untuk melihat hubungan antara
polimorfisme gen PAI (plasminogen activator
inhibitor) yang berlokasi di kromosom 7
dengan peningkatan resiko asma. Hasilnya
menunjukkan bahwa genotip 4G/5G
41
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... polimorfisme pada promoter gen PAI -6574G/5G meningkatkan resiko penyakit asma
pada seseorang. Cho, dkk menemukan bahwa
polimorfisme gen PAI ini meningkatkan resiko
asma pada anak-anak.
4. KROMOSOM 11q
Hubungan Atopi pada polimorfisme
VNTR (variable number tandem repeat) pada
kromosom 11q13 pertama dilaporkan pada
tahun 1989 dan pertamakali diperdebatkan.
Ranta beta dari reseptor berafinitas tinggi
untuk IgE (FceRI-beta) berlokasi pada
kromosom ini. reseptor FceRI-B berperan
sebagai pemicu alergi pada sel mast dan sel
tipe yang lain, dan berperan sentral pada
respon alergi. Rantai beta tidak esesnsial untuk
fungsi FceRI tapi keduanya eksresi permukaan
stabil dari reseptor dan sebagai amplifikasi
elemen didalamnya. Beberapa variasi pada
tingkat ekspresi rantai beta dapat
memodifikasi fungsi reseptor.
Polimorfisme FceRI-beta
dihubungkan dengan atopi, asma,
hiperresponsif bronkial dan dermatitis atopi
yang parah. Polimorfisme pada gen ini juga
dihubungkan dengan kadar IgE pada infeski
parasit berat suku Aborigin Australia, untuk
melindungi dari cacing.
Perubahan pada regio pengkode
(coding region) telah diidentifikasi pada
FCER-1beta, namun belum terlihat adanya
kemampuan mengubah fungsi gen.
Polimorfisme pada gen FCER -1beta pada
nukleotida 109 dengan genotip CT memiliki
resiko penyakit asma yang parah pasien
dewasa di populasi Uzbekistan. Polimorfisme
Ile 181 Leu diidentifikasi oleh Shirakawa,et al,
ditemukan ada hubungannnya dengan asma di
kuawait Arab dan kulit hitam Afrika Selatan.
Variasi pada gen ini menyebabkan efek gen ini
pada pasien dengan asma namun belum
sepenuhnya diidentifikasi.
5. KROMOSOM 12
Telah Diijelaskan sebelumnya bahwa
keterkaitan genetik dari asma dengan
kromosom 12q dilanjutkan dengan penelitian
pada lokus tunggalnya dan mellalui beberapa
skrining genom keseluruhan. Sebagai
tambahan, skrining genom pada model tikus
yang asma ditemukan keterkaitan
hiperresponsif bronkial pada kromosom 10
tikus homolog dan pada kromosom 12q
manusia. Interferon gama tidak berhubungan
dengan kromosm ini.
6. KROMOSOM 13q14
Selain kromosom 7, keterkaitan total
IgE serum pada polimorfisme protein esterase
D juga ditemukan pada kromosm 13q14. Ini
dilaporkan pada tahun 1985. Keterkaitan
kromosom 13q dengan atopi dijelaskan
melalui scaning genom dan melalui penelitian
lokus tunggal pada keluarga jepang. Beberapa
penelitian potensial mengidentifikasi
keterkaitan tidak seimbang (LD) antara
penyakit dan D13S153. Dua tahap skrining
pada Suku Hutterite dari US ditemukan
adanya keterkaitan antara asma pada kromosm
42
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... tidak pada keluarga tahap kedua. Keterkaitankromosom 13q14 pada alergi HDM pada
anak-anak dengan asma juga diobservasi pada
anak dengan dermatitis atopik.
Hasilnya menunjukkan bahwa
kromosom 13q14 juga mengandung lokus
atopi mayor. Rendahnya kadar IgA serum
terjadi dengan frekuensi lebih banyak pada
anak atopi dibanding pada anak yang sehat.
Dan defisiensi IgA saliva juga lebih banyak
terjadi pada bayi dengan orang tua atopi.
Produksi imunoglobulin A ini terjadi dibawah
pengaruh gen yang dipetakan pada kromosom
13q14. Gen ini mengkode komponen
regulatori sistem imun humoraldan
mempengaruhi kadar IgA serta status atopi
dengan mempengaruhi kemampuan mukosa
merespon adanya alergen. Kromosom 4, 16,
19, belum diungkapkan secara rinci namun
dari literatur dikatakan kromosom tersebut
berhubungan dengan asma karena juga
bertanggungjawab terhadap respon imun,
karena mempengaruhi fungsi MHC dan
FCER1B yang terkait dengan inflamasi.
D. Diskusi dan Pembahasan
Penelitian menunjukkan bahwa
polimorfisme gen tertentu pada orang obesitas
meningkatkan resiko asma lebih tinggi
dibanding orang obes yang tidak memiliki
polimorfisme tersebut. Beberapa penelitian
dilakukan untuk melihat bagaimana hubungan
antara kondisi tertentu pada seseorang
misalnya obesitas dengan asma.Hal ini
disebabkan bahwa ternyata adipokin yang
disekresi oleh jaringan adiposa mempunyai
efek proinflamator dan dapat memodulasi
respon imun sel T berupa sel T helper 2.
Orang dengan polimorfisme pada gen INSIG2
(inflamasi induced gene 2) rs7566605
memiliki BMI yang lebih tinggi dibanding
orang tanpa polimorfisme gen ini. Ternyata
bahwa orang dengan BMI yang lebih dari
normal dan orang dengan resistensi insulin
memiliki resiko asma secara signifikan
dibanding orang normal.4
Polimorfisme berbagai Variasi
genetik terkait obseitas seperti gen β
-adrenergik Receptor (ADRBβ), γ-adrenergik
receptor (ADRB3), dan proliferator peroksisom activator gamma (PPAR ) berperan penting sebagai faktor resiko asma.
Dari penelitian yang dilakukan Su Ming, dkk
(2012), menunjukkan bahwa polimorfisme
INSIGβ, ADRBβ, ADRBγ, PPAR ,
meningkatkan resiko penyakit asma.
Polimorfisme gen ppar rs1801β8β pada
kromosom 3p25 genotip C/G, polimorfisme
ADRB2 rs10427135 kromosom 5q31-q32
genotip A/G, polimorfisme ADRB3 rs4994
kromosom 8p21 genotip C/T, memiliki resiko
terkena penyakit asma. Namun yang paling
signifikan adalah resiko penyakit asma pada
polimorfisme gen ADRB2.
Selain kegemukan, peningkatan
reaktan oksidasi (ROS) juga meningkatkan
resiko asma. Penelitian pada tikus
menunjukkan bahwa peningkatn ROS
43
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... untuk menangkal radikal bebas ini maka peranenzim Gluthatione Transferase (GsTs) sangat
penting. enzim ini diatur oleh gen GSTP1.
Polimorfisme terkait gen ini belum ditemukan,
namun peran enzim ini sangat penting untuk
menurunkan resiko asma.
Mekanisme adrenergik meliputi
sistem saraf simpatis, katekolamin yang
beredar dalam darah, reseptor alfa adrenergik,
dan reseptor beta adrenergik. Pemberian obat
agonis adrenergik memperlihatkan gejala
perbaikan penderita asma. saraf adrenergik
tidak mengendalikan otot polos saluran nafas
secara langsung, tapi melalui katekolamin
yang beredar dalam darah. Berbagai variasi
pada sekuens poly-C γ’-UTR (Untranslated Region) pada gen ADRB2 memberkan respon
yang berbeda-beda terhadap β-agonist seperti dengan pemberian terapi kombinasi Inhalated
Corticosteroids/Long-Acting Beta-Adrenergic
Agonist (ICS/LABA).
Ambrosse,dkk (2012) melakukan
penelitian apakah ada hubungan polimorfisme
pada gen ADRB2 dengan tingkat keparahan
asma dan responnya terhadap terapi β -agonist. pasien dengan poli C memiliki resiko
mengalami serangan asma yang parah sekitar
5% sampai 9%. Sehingga perlu diberikan
terapi kombinasi agonist B2 (LABA) dengan
ICS. Namun dari penelitian yang dilakukan
oleh Ambrosse, tidak ditemukan efek yang
signifikan pemberian terapi kombinasi
ICS/LABA pada pasien dengan polimorfisme
gen ADRB2.
Keterkaitan genetik dan hubungan
dengan atopi pada kedua lokus ditentukan oleh
efek maternal yang kuat dengan keterkaitan
awal dan transmisi alel maternal pada
anak-anak yang terserang. efek maternal dikenali
pada gangguan alergi dan asma, eksim,
peningkatan konsentrasi IgE serum, tes kulit
dengan jarum (skin prick test) positif pada
anak-anak dengan peningkatan prevalensi
asma atau atopi pada ibu. Transmisi awal atau
linkage ke alel dari sisi paternal atau maternal
diobservasi pada lokus lain yang
mempengaruhi penyakit alergi termasuk
identifikasi kromosom 13 dan 16.
E. Kesimpulan dan Saran
Beberapa gen pada lokus tertentu
kromosom memiliki resiko tinggi terhadap
asma. Gen Kromosom yang memiliki gen
dengan polimorfisme adalah kromosom 5, 6,
7, 11, 12, 13, 17. Obesitas juga diketahui
memiliki hubungan dengan tingkat kejadian
asma pada anak-anak. Gen maternal juga
berperan penting dalam mewariskan kelainan
ini pada anak-anak mereka. Oleh karena itu
perlu kajian lebih lanjut tentang apakah
polimorfisme gen yang terkait obesitas juga
berkaitan dengan adanya polimorfisme gen
44
Tri Setyawati, Polimorfisme Gen pada Penderita Asma Bronkial ... F. DAFTAR PUSTAKA1. Ambrosse HJ, et al. β01β. Effect of β -Adrenergik Receptor Gene
(ADRB2) γ’-Untranslated Region Polymorphism on Inhaled
Corticosteroids/Long-acting
Beta2-Adrenergik Agonist
Response. Respiratory Research.
Vol. 13 (37): 1-20.
2. Cookson WOC. 2002. Asthma Genetics.
American College of Chest
Physicians. Vol. 121: 7-13.
3. Lee SH, Park JS, and Park CS. 2011. The
Search for Genetic Variants and
Epigenetics related to Asthma.
The Korean Academy of Pediatric
Allergi Asthma immunol Res.
Volume 3 (4): 236-244.
4. Li FX, Tan SY, Yang XX, Wu YS, Wu
D, and Li M. 2012. Genetic
Variants on 17q21 are Associated
with Asthma in Han Chinese
Population. Genetic and
Molecular Research. Volume 11
(1): 340-347.
5. Nie W, Li B, and Xiu Q. 2012. The -675
4G/5G Polymorphism in
Plasminogen Activator Inhibitor-1
gene is Associated with Risk of
Aasthma: A Meta-analysis.
PlosOne. volume 7 (3): 1-5.
6. Yang XX, Li FX, Wu YS, Wu D, Tan
YJ, and Lim. 2011. Association of
TGF- 1, il-4, and IL-13 gene Polymorphism With Asthma in A
Chinese Population. Asian Pac. J.
Allergy Immunol. Vol. 29 : 273-7.
7. Wei, S.M., et al. 2012. Gene-gene and
Gene Environmental Interaction
of Chilhood Asthma: A
Multifactor Dimension Reduction
Approach. PlosOne. Volume 7
