Peran Hyaluronan dalam Manajemen Osteoartritis
Nyoman Kertia *, Lisa Kurnia Sari**
*Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Kesehatan Masyarakat dan Keperawatan Universitas Gadjah Mada / RSUP Dr. Sardjito – Yogyakarta. ** Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Duta
Wacana / RSU Bethesda Lempuyang Wangi - Yogyakarta
PENDAHULUAN
Khasiat asam hyaluronat atau sodium hyalurona masih diperdebatkan. Banyak penelitian yang menunjukkan khasiat dan keamanan hyaluronan, namun penelitian lain menunjukkan bahwa penggunaan hyaluronan tidak lebih baik dari plasebo. Bebertaapa meta-analisis juga menunjukkan kesimpulan yang berbeda tentang hyaluronan. Berbagai rekomendasi telah dikeluarkan, sebagian merekomendasikan, sebagian kurang merekomendasikan, bahkan ada yang menentang penggunaan hyaluronan dalam manajemen osteoartritis.
Hyaluronan untuk Osteoartritis
Osteoartritis adalah penyakit yang mempengaruhi sebagian besar populasi. Seiring dengan bertambahnya usia prevalensi penyakit akan meningkat. Oleh karena itu, diperlukan lebih banyak penelitian untuk mengendalikan penyakit dan efek sampingnya (Bowman dkk., 2018)
Hyaluronan telah digunakan selama lebih dari empat dekade dalam pengobatan OA. Hyaluronan menghasilkan efek anti-rematik melalui berbagai mekanisme yang melibatkan reseptor, enzim, dan jalur metabolisme lainnya (Gupta dkk., 2019)
Hyaluronan secara alami ditemukan di banyak jaringan dan cairan, tetapi lebih banyak ditemukan di tulang rawan artikular dan cairan sinovial. Kandungan asam hialuronat sangat bervariasi pada persendian dan spesies yang berbeda. Hyaluronan adalah glikosaminoglikan non-sulfat, yang terjadi secara alami, dengan sifat fisika-kimia yang berbeda, diproduksi oleh sinoviosit, fibroblas, dan kondrosit.
Hyaluronan memiliki peran penting dalam biomekanik sendi normal, dimana hyaluronan sebagian bertanggung jawab atas pelumasan dan viskoelastisitas cairan sendi (Gupta dkk., 2019)
Konsep viskosuplementasi, pertama kali dikemukakan oleh Balazs dan Denlinger, didasarkan pada hipotesis bahwa injeksi intra artikular dari hyaluronan ke dalam sendi OA dapat memulihkan sifat reologi cairan sinovial, mendorong sintesis endogen dengan berat molekul yang lebih tinggi dan kemungkinan hyalutronan lebih fungsional, dengan demikian meningkatkan mobilitas dan fungsi sendi serta mengurangi nyeri (Gupta dkk., 2019)
Asam hialuronat potensial untuk membantu mengurangi penggunaan obat obatan lain yang banyak efek samping. Efektifitasnya tergantung efek pelumasan, anti-inflamasi dan kondroprotektif (Bowman dkk., 2018). Konsentrasi HA dan berat molekulnya menurun seiring dengan bertambahnya usia pasien OA (Gupta dkk., 2019)
Dalam sejumlah besar uji klinis, HA telah ditemukan mampu memperbaiki sendi OA. Hyaluronan adalah agen terapi OA yang bekerja lambat yang dapat digunakan sebagai profilaksis atau terapeutik sebagai agen pengurang gejala inflamasi dan memperbaiki penyakit. Bukti aktifitas modifikasi penyakit dari hyaluronan berasal dari: (1) efek seluler dan molekuler kompleks hyaluronan di sinovium dan matrik tulang rawan artikular, termasuk interaksi antara hyaluronan yang diberikan secara eksogen dan tulang rawan artikular, tulang subkondral, proteoglikan matriks, dan kolagen; (2) efek pemberian hyaluronan pada model hewan OA, termasuk menisektomi total atau parsial; dan (3) hasil uji klinis menggunakan hyaluronan, berat molekul 500-730 kDa, yang mengevaluasi hasil struktural, seperti lebar ruang sendi, kepadatan dan vitalitas kondrosit, dan evaluasi artroskopi kondropati. Dalam beberapa uji klinis, suntikan IA dari hyaluronan dibuktikan mampu menghambat penyempitan celah sendi pada gambar sinar-X dan memperlambat perkembangan degenerasi tulang rawan pada artroskopi tindak lanjut (Gupta dkk., 2019) Pengobatan lokal, seperti metoda injeksi IA hyaluronan pada OA, telah dilaporkan menjadi yang terpenting (Gupta dkk., 2019). Pemberian IA dilaporkan lebih efektif daripada oral atau IV karena menghindari paparan sistemik dan potensi efek samping yang merugikan. Pengobatan IA dengan hyaluronan telah diteliti dalam sejumlah penelitian, dan telah digunakan selama beberapa dekade sebagai terapi OA pada manusia (Gupta dkk., 2019)
Pengaruh Berat Molekul Terhadap Kerja Hyaluronan
Saat ini, banyak formulasi hyaluronan disiapkan dengan berat molekul rendah (500–730 kDa), berat molekul menengah (800–2.000 kDa), dan berat molekul lebih tinggi (∼6.000 kDa) untuk injeksi IA dan tersedia di seluruh dunia. Kemanjuran terapeutik produk ini dapat berbeda berdasarkan asal hyaluronan, metode produksi, jadwal pengobatan, berat molekul, viskoelastisitas dan sifat reologi lainnya, waktu paruh dalam sendi, serta farmakokinetik dan farmakodinamik. Secara umum, waktu paruh produk hyaluronan pada sendi dilaporkan jauh lebih pendek daripada durasi efek klinisnya. Beberapa studi klinis menunjukkan bahwa terapi dengan formulasi IA hyaluronan dengan berat molekul yang lebih tinggi lebih efektif dalam meredakan nyeri terkait OA dibandingkan terapi dengan yang berat molekul lebih rendah (Gupta dkk., 2019)
Berenbaum dkk menemukan bahwa pengobatan dengan hyaluronan berat molekul menengah (800-1.500 kDa) secara signifikan lebih unggul dari pada berat molekul rendah (500-730 kDa) untuk gejala OA lutut. Dalam uji klinis multicenter acak, hyaluronan dengan berat molekul lebih tinggi dilaporkan sangat efektif dan aman dalam pengobatan OA lutut ringan sampai berat. Namun, dalam penelitian lain yang dilakukan dengan hyaluronan dari berat molekul yang berbeda pada pasien OA lutut, telah disimpulkan bahwa preparat dengan berat molekul hyaluronan lebih tinggi tidak lebih unggul dari senyawa dengan berat molekul rendah (Gupta et al., 2019)
Perbandingan Hyaluronan Intra Artikular dengan Injeksi Intra Artikular Lain
Membandingkan hasil jangka pendek dari suntikan hyaluronan dengan NSAID oral untuk pengobatan OA lutut, suntikan hyaluronan memberikan perbaikan yang signifikan secara statistik tetapi
tidak penting secara klinis dalam nyeri dan fungsi lutut, bersama dengan risiko keseluruhan yang lebih rendah (Miller et al., 2020) . Hyaluronan telah dilaporkan bisa nenimbulkan beberapa efek samping, seperti nyeri otot, kram, nyeri pada lutut yang disuntik, dan pembengkakan pada lengan dan kaki yang membuat gerakan menjadi sulit (Gupta dkk., 2019).
Hasil penelitian terkini tentang kegunaan hyaluronan dalam pengobatan OA sekunder memberikan bukti yang beragam oleh karena itu sulit untuk diinterpretasikan. Studi yang dirancang dengan baik diperlukan untuk secara definitif memperjelas berbagai penerapan terapi viskosuplementasi (De Lucia dkk., 2020). Bukti bukti terbaru menunjukkan bahwa tidak ada suntikan intraartikular yang saat ini tersedia memberikan perbaikan yang signifikan dalam nyeri dan fungsi bila dibandingkan dengan plasebo dalam jangka pendek. Bukti menunjukkan bahwa suntikan IA kortikosteroid, plasma kaya trombosit dan hyaluronan dalam pengelolaan nyeri pinggul memberikan perbaikan fungsional (Gazendam dkk., 2021)
Faktor-Faktor yang Menentukan Keberhasilan Terapi Hyaluronan Intra Artikular
Sifat reologi (seperti berat molekul, konsentrasi, dan viskoelastisitas) dari hyaluronan dan turunannya, formulasi dan rute pemberian merupakan faktor penentu utama keberhasilan terapi OA.
Eektifitas anti-inflamasi, imunomodulator, analgesik, dan perbaikan OA dari hyaluronan juga dilaporkan ditentukan oleh berat molekul hyaluronan dan rute pemberian (Gupta dkk., 2019)
Maheu. dkk. (2019) menganjurkan pertimbangan untuk merekomendasikan injeksi IA hyaluronan sebagai pilihan pengobatan dalam pengelolaan OA lutut, disesuaikan dengan stadium penyakit dan fenotipe pasien. Upaya penelitian di masa depan harus fokus pada identifikasi subkelompok pasien OA yang menunjukkan respons yang lebih kuat terhadap IA hyaluronan, penentuan efek jangka panjang dari suntikan IA hyaluronan berulang, penundaan penggantian lutut total, penjelasan lebih lanjut tentang efek modifikasi penyakit, dan potensi terapi kombinasi dengan terapi farmakologis dan non-farmakologis lain untuk mengoptimalkan pengelolaan OA lutut (Maheu dkk., 2019).
Pasien dengan osteoartritis ringan sampai sedang (tingkat 1-2) dan mereka yang merespon secara positif pada injeksi pertama, dua kali lebih cenderung untuk merespon secara positif pada rangkaian injeksi berikutnya. Pasien yang tidak merespon secara positif lebih cenderung untuk melanjutkan ke artroplasti. Visual Analogue Scale tampaknya menjadi perangkat yang dapat diandalkan untuk menentukan dan memantau keberhasilan pengobatan. Pemilihan dan konseling pasien yang bijaksana dapat meningkatkan hasil yang terkait dengan injeksi hyaluronan intra-artikular ( Bowman et al., 2018).
Penggunaan Hyaluronan Menurut Berbagai Rekomendasi
Penggunaan hyaluronan intra artikular direkomendasikan secara kondisional pada individu dengan osteoartritis lutut oleh Osteoarthritis Research Society International (OARSI) pada tahun 2019.
American College of Rheumatology (ACR) pada tahun 2012 menyatakan bahwa injeksi hyaluronan diindikasikan untuk penatalaksanaan osteoartritis lutut pada pasien yang bukan kandidat baik untuk operasi atau yang tidak respon terhadap pengobatan lain. Pernyataan ini diadopsi oleh Indonesian
Rheumatology Association (IRA) yang menyatakan bahwa hyaluronan intra artikular dapat digunakan untuk osteoartritis lutut, jika pengobatan awal tidak memberikan respon yang baik. Kelompok kerja European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis, and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) memberikan rekomendasi yang lemah untuk penggunaan IA hyaluronan pada pasien yang memiliki kontraindikasi terhadap Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID), atau jika pasien masih bergejala meskipun sudah menggunakan NSAID.
European League Against Rheumatism (EULAR) 2003 menyatakan bahwa asam hialuronat memiliki efek simtomatik dan dapat mengubah struktur pada osteoartritis lutut. Namun, dalam pedoman EULAR 2005 untuk osteoartritis pinggul, dinyatakan bahwa asam hialuronat memiliki toksisitas rendah, tetapi efektifitasnya kecil. Efek modifikasi struktur sendi dan aspek farmako ekonomi hyaluronan belum jelas. Pedoman EULAR 2018 terbaru untuk osteoartritis tangan juga menyatakan bahwa tidak ada bukti kemanjuran klinis dari sediaan tersebut.
American Academy of Orthopedic Surgeons (AAOS) 2013 tidak dapat merekomendasikan penggunaan asam hialuronat untuk pasien dengan gejala osteoartritis lutut. Pedoman AAOS 2017 tentang osteoartritis pinggul juga menyatakan bahwa bukti kuat tidak mendukung penggunaan hyaluronan intraartikular karena tidak berkhasiat lebih baik daripada plasebo untuk fungsi, kekakuan, dan nyeri pada pasien dengan gejala osteoartritis pinggul. Pernyataan ini didukung oleh pedoman National Institute for Health and Care Excellence (NICE), yang juga tidak merekomendasikan suntikan hyaluronan intra-artikular untuk pengelolaan osteoartritis. American College of Rheumatology (ACR) tahun 2020 ternyata juga tidak merekomendasikan penggunaan hyaluronan.
KESIMPULAN
Terdapat rekomendasi yang mendukung maupun tidak mendukung penggunaan hyaluronan injeksi intraartikular. Namun demikian, klinisi diharapkan mempertimbangkan keadaan pasien, termasuk faktor-faktor yang mempengaruhi keberhasilan terapi, supaya kualitas hidup pasien bisa semakin baik.
DAFTAR PUSTAKA
American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of Osteoarthritis of the Knee. (2013).
American Academy of Orthopaedic Surgeons. Management of Osteoarthritis of the Hip Evidence-Based Clinical Practice Guideline. (2017).
Bannuru, R. R. et al. OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 27, 1578–1589 (2019).
Bowman, E.N., Hallock, J.D., Throckmorton, T.W., Azar, F.M., 2018. Hyaluronic acid injections for osteoarthritis of the knee: predictors of successful treatment. Int. Orthop. 42, 733–740.
Bowman, S., Awad, M.E., Hamrick, M.W., Hunter, M., Fulzele, S., 2018. Recent advances in hyaluronic acid based therapy for osteoarthritis. Clin. Transl. Med. 7.
De Lucia, O., Murgo, A., Pregnolato, F., Pontikaki, I., De Souza, M., Sinelli, A., Cimaz, R., Caporali, R., 2020.
Hyaluronic Acid Injections in the Treatment of Osteoarthritis Secondary to Primary Inflammatory Rheumatic Diseases: A Systematic Review and Qualitative Synthesis. Adv. Ther. 37, 1347–1359.
Gazendam, A., Ekhtiari, S., Bozzo, A., Phillips, M., Bhandari, M., 2021. Intra-articular saline injection is as effective as corticosteroids, platelet-rich plasma and hyaluronic acid for hip osteoarthritis pain: A systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Br. J. Sports Med. 55, 256–261.
Gupta, R.C., Lall, R., Srivastava, A., Sinha, A., 2019. Hyaluronic acid: Molecular mechanisms and therapeutic trajectory. Front. Vet. Sci. 6, 1–24.
Maheu, E., Bannuru, R.R., Herrero-Beaumont, G., Allali, F., Bard, H., Migliore, A., 2019. Why we should definitely include intra-articular hyaluronic acid as a therapeutic option in the management of knee osteoarthritis: Results of an extensive critical literature review. Semin. Arthritis Rheum. 48, 563–572.
Miller, L.E., Fredericson, M., Altman, R.D., 2020. Hyaluronic Acid Injections or Oral Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs for Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Orthop. J. Sport. Med. 8, 1–11.
Kolasinski SL, Neogi T, Hochberg MC, Oatis C, Guyatt G, Block J, Callahan L, Copenhaver C, Dodge C, Felson D, Gellar K. 2019 American College of Rheumatology/Arthritis Foundation guideline for the management of osteoarthritis of the hand, hip, and knee. Arthritis & Rheumatology. 2020 Feb;72(2):220-33.
Bruyère, O. et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin. Arthritis Rheum. 000, (2019).
National Institute for Health and Clinical Excellence. Osteoarthritis overview. (2019).
Kloppenburg, M. et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of hand osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 78, 16–24 (2019).
Perhimpunan Reumatologi Indonesia. Diagnosis dan Penatalaksanaan Osteoartritis - Rekomendasi Perhimpunan Reumatologi Indonesia 2014. (Perhimpunan Reumatologi Indonesia, 2014).
Hochberg, M. C. et al. American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and knee.
Arthritis Care Res. 64, 465–474 (2012).
Zhang, W. et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis:
Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 64, 669–681 (2005).
Jordan, K. M. et al. EULAR Recommendations 2003: An evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann. Rheum. Dis. 62, 1145–1155 (2003).
