Perbandingan efikasi albendazole dan mebendazole pemberian 2 hari berturut pada infeksi Trichuriasis

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

4.5 Trichuris trichiura

Trichuris trichiura disebut juga cacing cambuk (whipworm)merupakan nematoda yang

termasuk dalam soil transmitted helminth(STH) dimana penularannya melalui perantara

tanah dengan cuaca yang panas dan lembab seperti di negara tropis dan juga di

daerah-daerah dengan sanitasi yang buruk.20,21Berdasarkan beberapa hasil penelitian,

Trichuris trichiura adalah parasit usus yang infeksinya paling sering didapati bersamaan

dengan infeksi A.lumbricoides.22Penjamu utama Trichuris trichiuraadalah manusia yang

terinfeksi bila menelan telur yang mengandung larva.21,23Cacing dewasa jantan

berukuran 30 sampai 45 mm, sedangkan ukuran cacing dewasa betina 35 mm sampai

50 mm dengan bentuk khas dari cacing ini adalah bagian anteriornya berbentuk seperti

cambuk.24

Siklus hidup Trichuris trichiuradimulai dari tertelannya telur trichuris yang infektif

atau mengandung larva. Telur tersebut akan menetas di usus halus dan mengeluarkan

larva yang kemudian berkembang di mukosa usus halus dan menjadi dewasa di sekum.

Cacing dewasa betina akan bertelur dalam 60 sampai 70 hari setelah infeksidan

memproduksi 3 000 sampai 20 000 telur setiap hari.23,24Cacing ini akan membenamkan

kepalanya ke dalam mukosa usus dengan bagian posteriornya berada bebas dalam

lumen usus sehingga dapat terjadi iritasi, peradangan dan perdarahan pada saluran

cerna.21,24Didalam saluran cerna, seekor trichuris dewasa dapat menghisap sekitar

0.005 ml darah inangnya per hari.1Telur yang belum berlarva akan keluar bersama

Telur yang infektif ini yang selanjutnya menjadi sumber penularan bagi manusia.Siklus

ini berlangsung selama lebih kurang 12 minggu dan cacing dewasa dapat hidup di

saluran pencernaan selama 1,5 sampai 2 tahun.1,23,24

Morbiditas akibat infeksi Trichuris trichiura membahayakan kesehatan anak

dengan mempengaruhi pertumbuhan, perkembangan kognitif dan mengganggu respon

imun anak sehingga mengendalikan laju infeksi kecacingan dan menurunkan angka

kesakitan terhadap STH merupakan hal yang sangat penting.12

4.6 Epidemiologi

Estimasi infeksi trichuriasis di dunia sekitar 795 juta orang dengan 86 juta diantaranya

merupakan anak usia di bawah 5 tahun.26Berdasarkan data WHO tahun 2005, terdapat

sekitar 41 juta anak usia sekolah di Indonesia yang keseluruhannya dianggap beresiko

terinfeksi STH dan pada anak usia prasekolah (1 sampai 5 tahun) sebesar 20 juta

anak.7Faktor lingkungan mempunyai pengaruh penting dalam proses transmisi dan

iklim tropis Indonesia sangat menguntungkan bagi perkembangan STH. Berdasarkan

data epidemiologi, anak dengan tempat tinggal dan sanitasi yang buruk dengan

higienitas yang rendah mempunyai risiko terinfeksi yang lebih tinggi.Dari segi

lingkungan sekolah terutama sekolah negeri, suplai air maupun fasilitas toilet biasanya

tidak memadai dengan tumpukan sampah dan penyediaan makanan di lingkungan

sekolah yang tidak bersih.2 Pendidikan higienitas yang rendah juga mendukung

tingginya infeksi tersebut.27Faktor iklim seperti temperatur, tingkat kelembapan dan

curah hujan yang tinggi merupakan faktor penting yang mempengaruhi distribusi

infeksitrichuriasis.27Di Indonesia, suhu kelembapan tanah berkisar antara 160C seperti

di dataran tinggi Irian Jaya dan suhu 430C pada dataran rendah seperti di Jawa Timur.

Suhu permukaan tanah ini optimal untuk perkembangan Trichuris trichiurayang berkisar

antara 15 0C sampai 37 0C.5,29Perbedaan ekologi di antara daerah Indonesia sendiri

menyebabkan ada perbedaan prevalensi infeksiberkisar 30% sampai 90% dengan

tingkat infeksi Trichuris trichiura terendah di Nusa Tenggara Timur sebesar 1%

sedangkan prevalensi tertinggi di Jakarta Utara dengan angka 79,64%.12,29Hasil survei

di 10 propinsi di Indonesia tahun 2004, menunjukkan propinsi Sumatera Utara berada

pada urutan ke 3 dengan persentase 60,4% terhadap infeksi kecacingan dengan

Umur yang paling rentan untuk mendapat infeksi Trichuris trichiura adalah anak

usia sekolah yaitu usia 5 sampai 15 tahun.8Infeksi terjadi setelah tertelan telur infektif

dari kontaminasi tangan, makanan (sayuran atau buah yang dipupuk dengan tinja

manusia), atau minuman tanpa dicuci terlebih dahulu, tidak memakai sepatu, kuku

tangan yang panjang dan tidak dipotong dan transmisi secara tidak langsung melalui

lalat atau serangga lain.23,30

4.7 Manifestasi klinis

Pada infeksi ringan, tidak ada gejala khas yang dapat ditemukan pada manusia yang

terinfeksi.31Namun pada infeksi berat dapat menyebabkangejala klinis berupa diare

kronis terkadang disertai lendir dan darah, yang disebut juga dengan Trichuris dysentry

syndrome (TDS) atau Trichuris collitis yang kemudian dapat menyebabkan terjadinya

prolaps rektal dan efek sekunder lainnya berupa anemia kronis, gagal tumbuh serta

penurunan fungsi kognitif yang secara tidak langsung menimbulkan gangguan

pertumbuhan fisik, gangguan kognitif dan perkembangan intelektual seperti penurunan

konsentrasi, ketidakmampuan belajar, dan tingginya angka kegagalan sekolah.

32-34_{Pemberantasan kecacingan secara berkala pada kelompok anak usia sekolah}

memberikan keuntungan berupa meningkatkan cadangan besi, meningkatkan

pertumbuhan dan kondisi fisik, meningkatkan daya kognitif dan tingkat kehadiran

sekolah serta mengurangi kemungkinan terkena infeksi sekunder.6,34

4.8 Diagnosa

Diagnosa ditegakkan dengan ditemukannya telur atau cacing dewasa di tinja.21Metode

yang direkomendasikan hingga saat ini adalah dengan sampel feses teknik hapusan

feses.33,35Intensitas infeksi pada tiap individu dinilai dengan metode Kato-katz melalui

perhitungan jumlah telur per gram feses (eggs per gram/epg) yaitu dengan mengalikan

jumlah telur pada slide hapusan dengan faktor multiplikasi.Faktor ini bervariasi

tergantung dari luas hapusan yang digunakan.36,37

Derajat beratnya infeksi Trichuris trichiuramenurut WHO berdasarkan

perhitungan telur per gram / eggs per gram(epg) yaitu:38

• Infeksi ringan : 1-999 epg

• Infeksi sedang : 1000 – 9999 epg

• Infeksi berat : ≥ 10000 epg

Dalam menilai efikasi obat berdasarkan tingkat kesembuhan setelah terapi,

dapat dinyatakan dengan:39

• Cure rate (CR) yaitu persentase populasi yang positif terinfeksi dinyatakan

negatif bila tidak dijumpai telur parasit setelah terapi obat.

• Egg reduction rate (ERR) yaitu persentasi penurunan angka telur cacing

diukurdalam jumlah telur per gram feses setelah terapi obat.

4.9 Penatalaksanaan

Target terapi obat antelmintik dibagi dalam dua kelompok, yaitu anak usia prasekolah 1

sampai 4 tahun dan anak usia sekolah 5 sampai 15 tahun.1,36

Obat rekomendasi WHO untuk pengobatan Trichuris trichiuraadalah golongan

benzimidazole:2,40

 Mebendazole 100 mg, dua kali sehari selama 3 hari atau dosis tunggal 500 mg.

Pengobatan dilakukan setahun sekali pada daerah dengan insidensi STH diatas 20%

dan setahun dua kali pada daerah dengan insiden STH diatas 50%.7

Perbaikan sanitasi dan kebersihan pribadi / lingkungan seperti penyediaan toilet, cuci

tangan, pemakaian alas kaki, dan mengkonsumsi makanan yang matang juga

diperlukan untuk mencegah terjadinya pencemaran tanah oleh tinja manusia yang

terinfeksi dengan cacing. Hal ini penting untuk mencegah transmisi lebih lanjut.22,30

Dalam pelaksanaan program pemberantasan infeksi cacing massal oleh WHO,

secara umum digunakangolongan benzimidazole (albendazole dan

mebendazole).28Berdasarkan hasil penelitian terbaru, pemberian regimen antelmintik

baru atau menggunakan dosis kombinasi dibanding dengan pemberian dosis tunggal

telah banyak disarankan, hal ini terkait dengan tingginya angka infeksi dan reinfeksi

serta minimnya angka kesembuhan setelah terapi.13,26Namun, di Indonesia obat cacing

dosis tunggal hingga saat ini masih luas dipergunakan terutama di puskesmas daerah

dan RS pemerintah, hal ini dikarenakan pemberian kedua obat ini dianggap lebih

ringkas dengan sekali pemberian dan mudah dalam pemberiannya karena tidak

membutuhkan perhitungan dosis sesuai dengan berat badan masing-masing anak.

4.10 Albendazole

Albendazole adalah antelmintik golongan benzimidazole dengan nama kimia methyl

[5-(propylthio)-1 H-benzimidazol-2-yl] carbamate.40Albendazole termasuk antelmintik

dengan spektrum luas, memiliki efek larvasidal, ovisidal, dan vermisidalterhadap

ascariasis, ancylostomiasis dan trichuriasis.41Albendazole bekerja dengan cara

menghalangi polimerisasi tubulin dan menghambat pengambilan glukosa oleh sel

cacing.41,43Albendazole tersedia dalam bentuk tablet kunyah200 dan 400 mg, serta

sediaan sirup.Albendazolediabsorbsi lebih baik bila diberikan bersamaan dengan

makanan yang berlemak.41

4.10.1 Farmakokinetik

Setelah pemberian per oral, albendazole langsung bekerja sebagai antelmintik di

saluran cerna. Bila diberikan dalam dosis tinggi, sejumlah albendazole diserap dan

dimetabolisir menjadi albendazole sulphoxide yang aktif terhadap parasit jaringan.44

4.10.2 Efek samping

Berikut ini adalah efek samping yang mungkin muncul pada pemberian albendazole

adalah nyeri abdomen, diare, mual, muntah, pusing, gatal-gatal dan/atau ruam kulit bisa

dijumpai. Efek samping yang jarang dijumpai termasuk nyeri tulang, protenuria, dan

penurunan eritrosit.45

Pada beberapa penelitian dijumpai bahwa albendazole dosis tunggal cukup

efektif dalam mengatasi ascariasis, namun untuk kasus trichuriasissecara umum lebih

sulit dibandingkan infeksi STH lainnya, sehingga sering diperlukan dosis berulang untuk

mencapai kesembuhan pada sebagian besar kasus.46

Perbedaan efikasi dosis tunggal antara kedua obat ini pada trichuriasis

mendapatkan hasil yang bervariasi pada berbagai penelitian. Sebuah studi uji klinis di

Tanzania pada tahun 2010, membandingkan efikasi albendazole 400 mg dengan

mebendazole 500 mg dosis tunggal mendapatkan hasil masing-masing sebesar 73,3%

dan 81,6% namun sebuah studi di China tahun 2011 menyatakan bahwa albendazole

dosis tunggal 1 hari mendapatkan hasil tingkat kesembuhan sebesar 34% dan

mendapatkan keefektifan albendazole 400 mg dosis tunggal terhadap Trichuris trichiura

hanya sebesar 28% dengan angka penurunan telur yang bervariasi dari 0% sampai

89,7%. Dari penelitian ini disimpulkan bahwa regimen pengobatan Trichuris

trichiuradengan albendazole 400 mg dosis tunggal tidak memuaskan bahkan resiko

untuk tetap menderita trichuriasis setelah mendapat antelmintiki hanya berkurang

28%.13

4.11 Mebendazole

Mebendazole, merupakan antelmintik spektrum luas dengan nama kimiamethyl

[5(6)-(benzoyl)-benzimidazole-2-yl] carbamate,merupakan sintetik benzimidazole.47

Obat ini diberikan secara oral, dan efektif terhadap jenis cacing yang menginfeksi di

gastrointestinal.Efek obat ini bersifat larvasidal, ovisidal, dan vermisidal

terhadapA.lumbricoides, Trichuris trichiuradan hookworm.37,43

Mebendazole menyebabkan kerusakan struktur subselular, menghambat sekresi

asetilkolinesterase cacing dan menghambat ambilan glukosa sehingga terjadi

pengosongan glikogen dan cacing akan mati. Mebendazole juga menimbulkan sterilitas

pada telur sehingga telur akan gagal berkembang menjadi larva.43Sediaan obat ini

dalam bentuk tablet 100 mg, tablet 500 mg dan sirup 20 mg/ml.41

4.11.1 Farmakokinetik

Obat ini hampir tidak larut dalam air dan oleh karena absorpsinya yang buruk (kurang

dari 10%) bila diberikan secara oral, menyebabkan obat ini memiliki efek langsung

terhadap cacing di gastrointestinal. Obat ini memiliki bioavailabilitas sistemik yang

pertama yang cepat. Waktu paruhnya berkisar 2 sampai 6 jam dan diekskresi terutama

melalui urin.41,48

4.11.2 Efek samping

Efek samping yang ditimbulkan bersifat minimal, seperti mual, muntah, diare dan sakit

perut ringan yang bersifat sementara.49Pada 3 studi yang menggunakan mebendazole,

hanya 1 studi yang melaporkan ketidak-nyamanan perut pada 6 dari 45 anak dan tidak

dijumpai laporan efek samping dari 2 studi lainnya.37

Albendazole dan mebendazole merupakan golongan benzimidazole dan

mekanisme kerja utamanya adalah berikatan denganβ tubulin dan menghambat

polimerisasi dengan mikrotubulus. Kegagalan kedua jenis obat ini disebabkan

mekanisme kerja yang hampir sama dan pada studi sebelumnya didapati penurunan

hitung telur menurun pada hari ke 7 dan akan meningkat lagi pada hari ke 14, sehingga

dicapai kesimpulan bahwa cacing tidak dibunuh oleh obat ini namun aktivitasnya hanya

dihambat dalam sementara waktu.50 Golongan obat ini telah diteliti secara invitro

ataupun in vivo pada hewan dan manusia, dengan hasil uji eksperimental menunjukkan

bahwa golongan benzimidazole tidak saja membunuh stadium dewasa dari Trichuris

tetapi juga membunuh atau mensterilkan telur dan larva.44,45Data pada hewan

menunjukkan peningkatan efikasi akan didapatkan dengan memperlama durasi

pemberian antelmintik karena sifat kerja antelmintik yang tergantung pada lama kontak

obat dengan parasit.49Pemberian antihelmintik dapat disesuaikan berdasarkan beratnya

4.12 Efikasi golongan benzimidazole terhadap infeksi Trichuris trichiura

Beberapa penelitian mengenai efikasi klinis dari benzimidazole telah dilaporkan dari

berbagai negara di dunia, dengan tingkat keefektifan yang bervariasi, terkait jenis

cacing yang diteliti dan tingginya endemisitas daerah penelitian.36,8

Secara global, di tahun 2012didapati peningkatan angka STH di dunia, dengan

perkiraan terbanyak di wilayah Asiadengantingkat kesembuhan sebesar 33%pada

penggunaan albendazole 400 mg.51 Hasil studi tahun 2011 dengan albendazole 400 mg

dosis tunggal di 7 negara pada anak dengan STH mendapatkan hasil tingkat

kesembuhan terendah pada infeksi Trichuris trichura (46,6%) dan kesembuhan tertinggi

didapati pada infeksi A.lumbricoides (98,2%), diikuti dengan infeksi cacing tambang

(87,8%).52Beberapa hasil penelitian sebelumnya dari Departemen Ilmu Kesehatan Anak

FK USU, Medan pada tahun2009, yang menilai tingkat kesembuhan

trichuriasisdenganalbendazole dosis tunggal didapatkan hasil sebesar 66%

dibandingkan dengan kombinasi albendazole – dietylkarbamazine sebesar 60,7%.53

Penelitian lainnya di tahun 2010,denganalbendazole dosis tunggal 1 hari didapatkan

tingkatkesembuhan sebesar 64,8 % dibandingkan pada pemberian selama 3 hari

sebesar 83,9%.11Namun, secara umum pemberian obat cacing selama 3 hari masih

terkendala kepada biaya, resiko efek samping obat dan kurangnya kepatuhan

anak-anak untuk minum obat secara berulang.Hasil studi berikutnya tahun 2012 pada infeksi

trichuriasis, pemberian mebendazole dosis tunggal mendapatkan hasil kesembuhan

terendah sebesar 78,5% dan pada kombinasi mebendazole – pirantel pamoat tingkat

kesembuhan sebesar 89,2%.54

Angka kesembuhan trichuriasis bervariasi berdasarkan derajat beratnya infeksi

seperti di Kenya tahun 2007mendapatkan angka kesembuhan dan penurunan telur

yang rendah yaitu 18,2% dan 24,5% dan di RRCtahun 2011 mendapatkan angka

kesembuhan yang rendah sebesar 11,7% dengan albendazole dosis tunggal.55,56Hasil

studi di Uganda tahun 2009, dengan albendazole 400 mg dosis tunggal hanya

mendapatkan angka penyembuhan yang sangat rendah sebesar 8% dan angka

penurunan telur geometrik sebesar 89%. Pada studi ini dijumpai bahwa telur kembali

ditemukan pada semua anak pada pemantauan hari ke 14 dengan jumlah yang telur

lebih banyak.50Hal ini dijelaskanpada studi kultur telur secara in vitro, kedua obat ini

tidak mampu menghambat perkembangan telur yang sudah berembrio sehingga dapat

berkembang menjadi larva.57 Efek obat yang tidak sempurna sebagai ovisidal ini

merupakan salah satu alasan timbulnya resistensipada infeksi STH yang berat.42

Secara umum, beberapa penelitian telah menyatakan bahwa albendazole dosis

tunggal didapatkan kurang efektif dibandingkan dengan mebendazole mengatasi infeksi

Trichuris trichiura. Tingkat kesembuhan berkisar antara 10% sampai 67%, dan tingkat

penurunan telur (ERR) dari 73% sampai 87% dan tingkat kesembuhan dengan

mebendazole dosis 100 mg dua kali sehari hingga 600 mg terhadap infeksi STH,

didapatkan berkisar antara 14% sampai 70%.38, Hasil studi di Etopia dengan

mebendazole dosis tunggal didapatkan tingkat kesembuhan sebesar 53,5% dengan

angka penurunan telur didapatkan sangat memuaskan yaitu sebesar 96%.59

Beberapa peneliti mendapatkan bahwa pemberian albendazole dan

mebendazole dengan dosis lebih tinggi dan regimen yang lebih panjang seperti

pengulangan dua atau tiga hari akan memberikan efikasi yang lebih baik.45,60Suatu uji

selama satu, dua, dan tiga hari berturut-turut mendapatkan angka kesembuhan yang

lebih tinggi sebanding dengan lama pemberian obat, yaitu 23% dalam satu hari

pemberian, 56% dua hari, dan 67% tiga hari. Peningkatan angka penurunan telur juga

memberikan hasil yang sama yaitu 96,8% dengan satu hari pemberian, 99,3% dua hari,

dan 99,7% tiga hari.20Penelitian lain di Afrika Selatan yang menggunakan albendazole

400 mg, mendapatkan angka kesembuhan sebesar 12,7% dengan sekali pengobatan

dan 33,3% setelah pengobatan kedua dengan jarak enam bulan.60

Suatu uji klinis acak di Thailand pada tahun 2001 mendapatkan angka

kesembuhan dan penurunan telur yang lebih baik bila albendazole diberikan 400 mg

selama 3 hari berturut-turut.61Peneliti yang sama kembali melakukan uji klinis yang lebih

besar untuk membandingkan pemberian albendazole 3, 5 dan 7 hari berturut-turut, dan

mendapatkan angka kesembuhan dan penurunan telur yang semakin baik sebanding

dengan lama pemberian albendazole.62

Studi di Uganda tahun 2009 yang menilai pemulihan dari cacing Trichuris setelah

terapi dengan mebendazole 2 kali 100 mg selama 5 hari dibandingkan dengan

pemberian selama 3 hari, mendapatkan 5 ekor dari 40 ekor cacing dapat pulih dari efek

obat pada hari ke 7 setelah terapi selama 5 hari berturut dan pada terapi selama 3 hari,

tidak dijumpai cacing yang pulih diantara hari ke 3 sampai hari ke 5 setelah

pengobatan. Hasil dari studi ini mendapatkan hasil bahwa tidak semua cacing mati

setelah diberi antelmintik, dalam dosis tunggal maupun penambahan waktu pemberian

sehingga hal ini mempengaruhi terhadap tingginya angka reinfeksi pada trichuriasis.50

Hingga saat ini belum ada penelitian di Indonesia terutama di Medan, Sumatera

selama 2 hari pemberian. Penelitian uji klinis di Medan, Sumatera Utara tahun 2010

hanya meneliti perbandingan efikasi albendazole dosis tunggal dengan pemberian dua

hari berturut mendapatkan hasil sebesar 70% pada angka kesembuhan selama

pemberian 2 hari.63Pada studi uji klinis di Uganda tahun 2011, dengan mebendazole

selama 2 hari pemberian mendapatkan tingkat penurunan telur sebesar 98% danstudi

terbaru tahun 2013 di Ethopia, mendapatkan hasil penurunan jumlah telur dengan

albendazole 400 mg selama 2 hari sebesar 73,5% dibandingkan pada 1 hari pemberian

hanya sebesar 29,3% dan dengan mebendazole 500 mg selama 2 hari sebesar 87,1 %

dibandingkan pada pemberian 1 hari hanya sebesar 60%.19,64

Usaha untuk mengatasi kecacingan semakin berkembang dengan pertambahan

studi uji klinis terbuka berdasarkan kelipatan hari pemberian atau kombinasi obat

regimen terbaru. Salah satu yang obat antelmintik terbaru dan efektif yang

direkomendasikan oleh WHO untuk trichuriasis adalah ivermectin, namun sediaan obat

ini belum ditemui di Indonesia.15,20Dari beberapa hasil studi di atas,disimpulkan bahwa

peningkatan hari pemberian diharapkan mampu menurunkan angka hitung telur dan

2.9 Kerangka konseptual

Albendazole 400 mg Mebendazole 500 mg

: Yang diamati pada penelitian

Perilaku kebersihan Intraluminal

Menghambat ambilan glukosa

Membunuh cacing dewasa, telur,larva

Penderita (+) Trichuris trichiura

Lingkungan sekolah: - Tanah - Tempat bermain

Status nutrisi

Pemberian 2 hari berturut

Higienis & sanitasi

Pendidikan Kato Katz

Penurunan jumlah telur

Tingkat kesembuhan