STABILITAS OBAT KULIAH PILIHAN S1. PHARM DR JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD 2008

STABILITAS OBAT

KULIAH PILIHAN S1

PHARM DR JOSHITA DJAJADISASTRA, MS, PhD 2008

ACUAN YANG DIGUNAKAN

• FDA Guideline 1984, 1987

• Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000

• Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980

• Chemical Stability of Pharmaceuticals, Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986 • IFSCC Monograph number 2, The

Fundamentals of Stability Testing, 1992 • Physical Pharmacy, Martin, 2006

STABILITAS KIMIA

:

MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET

DALAM BATASAN SPESIFIKASI

• Laju Reaksi : dinyatakan dalam term

pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik –1

• Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya

menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer • Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi • Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan

faktor lain thd laju reaksi

• Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat

ZERO-ORDER REACTION:

loss in color of a product, suspension

• - dA/dt = k₀ re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi

orde 1

• Integrated between initial absorbance A₀ at t₀

and A_t, the absorbance after t hours : Ao ∫At dA = - k0 0∫t dt

• A_t – A₀ = - k₀t

• A_t = A₀ – k₀t A

• t_1/2 = ½ A₀/k₀

FIRST-ORDER REACTION

• 2 H₂O₂ = 2 H₂O + O₂

• - dC/dt = kC

• Integrating between C₀ at t₀ and C at time t, giving :

• _Co

∫

C dC/C = - k 0

∫

t dt • ln C - ln C₀ = - k(t-0) ln C = lnC₀ – kt log C = log C₀ – kt/2.303 • k = 2.303/t log C₀/C • C = C₀e-kt • C = C₀ 10-kt/2.303

• k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t

90 = 0,105/k

C₀ ½ C₀ C_t t_1/2 -dC/dt Time C o n c e n t r a t i o n

Log C

t

SECOND-ORDER REACTION

• A + B produk a b

• -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x)

• Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2

• _o

∫

x dx/(a-x)2 = k 0

∫

t dt • _{(1/a-x)-(1/a-0) = kt} • k = 1/at (x/a-x) • k = l mol-1 det-1 • t_1/2 = 1/a k; t₉₀ = 1/9a k

x/a(a-x)

t

k Jika [A] = [B]

Jika [A] tidak sama dengan [B]

• Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t

• k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

log b(a-x)/a(b-x)

t

CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI

• Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut

• Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut

- Grafik orde nol : c vs t

- Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t

Lanjutan

• Dengan cara waktu paruh • Secara umum : t_1/2 = 1/Cn-1

• Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ = [C₂ /C₁] (n-1)

log (t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ = (n-1) log C₂ /C₁ n = log (t_1/2)₁ /(t_1/2)₂ / log C₂ /C₁ + 1

KONDISI PENYIMPANAN

• Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius • Pengaruh kelembaban

• Pengaruh cahaya • Teori Tabrakan

• Teori Keadaan Transisi • Pengaruh pelarut

• Pengaruh kekuatan ion

• Pengaruh Tetapan Dielektrik

• Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum

PENGARUH SUHU :

PERSAMAAN ARRHENIUS

• k = A. e-ΔE/RT\

• log k = log A – ΔE/2,303R . 1/T

• k = tetapan laju reaksi • ΔE = energi aktifasi • R = tetapan gas

• T = temperatur

• Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC

• Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k,

diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep

• Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian

logk

1/T

PENGARUH KELEMBABAN :

HIDROLISIS OBAT DAN USAHA

PENCEGAHANNYA

Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi,

isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll

• _{Hidrolisis: sediaan larutan dalam air} • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida

hidrolisis molekuler

• Air+ion garam asam/basa lemah

hidrolisis ionik

• Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel

pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida

LANJUTAN

• Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-

katalisis asam basa spesifik:

furosemid, prokain

• Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:

katalisis asam basa umum

• Usaha penstabilan:1)menekan harga

tetapan laju penguraian dan

2)konsentrasi obat yang akan terurai

PERLINDUNGAN TERHADAP

HIDROLISIS

• Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar

pada harga dimana tetapan laju

reaksinya terkecil

• Metode kompleksasi shg laju reaksi

turun

• Menekan kelarutan obat shg

konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut

• Menghilangkan air:dry syrup

PENGARUH CAHAYA:

OKSIDASI OBAT DAN USAHA

PENSTABILANNYA

• Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya

hidrogen(dehidrogenasi)

• Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh • Radikal bebas reaksi berantai

• Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan • Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung

pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi oksigen

PERLINDUNGAN TERHADAP

OKSIDASI

• Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert

3)penambahan antioksidan

• Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas

inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah

TEORI TABRAKAN

• Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular • Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan

kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak molekul lain sehingga molekul berhenti

bergerak pada arah yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga akibatnya molekul bergerak acak • Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan

kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur

• Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi dari nol ke atas

• Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat, maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum distribusi Nerntz :

TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI : tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi

laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :

Laju = P Z Ni

Z = jumlah tabrakan per detik per cm3 P = faktor probability sterik untuk

tabrakan yang menghasilkan reaksi Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ₎ Nt

Rate = k [konsentrasi]

k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A _e-Ei/RT

(A)(B) * -B) -(A

Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan kompleks teraktivasinya.

Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu produk.

A + B  (A----B)*  P Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk normal

Laju pembentukan produk : Laju = v(A----B)* (1)

v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :

K* =

Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh : Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka : Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

Hukum Termodinamika ∆Go _{= -RT ln K} atau K = _e -∆Go_{/RT (6) K* = e}-∆G _* /RT dan ∆Go _{= ∆H}o _{- T ∆S}o ₍₇₎

Dimana : ∆Go _{adalah energi bebas standar}

∆Ho _{adalah entalpi standar}

∆So _{adalah entropi standar)}

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap persamaan (5), diperoleh :

k = _ve -∆G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

Berdasarkan Hukum Arrhenius

A = ve ∆S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi keadaan transisi :

Ea = ∆H* = ∆E* + P ∆V*

Dimana umumnya ∆V* = 0; sehingga Ea = ∆E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan dapat ditulis :

v =

Nh RT

dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor mempunyai harga sekitar 1012 _-1013 _detik-1_{. Pada reaksi gas unimolekuler dimana ∆S* = 0}

maka e ∆S*/R = 1. Sehingga : (11) Nh RT Nh RT e ∆S*/R e -∆E*/RT k = 1013 _e-∆Ea/RT k = R = 8,314x10 7erg/mol.der R = 1,987 cal/mol.der N = 6,023x1023 molekul/mol h = 6,62x10-27_{erg.detik/molekul}

k = 1013 e-∆Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor e ∆S*/R

Jika ∆S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya Jika ∆S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi : [persamaan (9) dan (11) dan A = PZ

PZ = _Nh

RT

e ∆S*/R

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh, maka

PENGARUH PELARUT

 Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:  1. Tekanan dalam relatif

 2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut  Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus

dikoreksi dengan

 memasukkan koefisien aktivita

 Reaksi bimolekular : A + B (A…B)* Produk  Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis

dalam bentuk

 aktifita sebagai: K* = a* = C* γ*

 a_Aa_B C_AC_B γ_Aγ_B

 dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi

Laju = RT _C* = RT _{K* C} ACB γAγB Nh Nh γ* dan k = Laju = RT _K* γ_Aγ_B C_AC_B Nh γ*

atau

k = k₀ γ_Aγ_B

γ*

dimana, k₀ adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.

 Koefisien aktifita (γ) dapat menghubungkan sifat dari zat terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.

γ₂ koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer

log γ2 = V2 ( δ1 – δ2 )2 2,303RT

dimana, V₂ = volume molar zat terlarut

δ₁ dan δ₂ = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

log k = log k₀ + V_A (δ₁ – δ_A)2 2,303RT + V_B (δ₁ – δ_B)2 2,303RT - V* (δ1 – δ*)2 2,303RT

dimana, V_A, V_B dan V*dan δ

A, δB dan δ*volume molar dan

parameter kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (A…B)*

Besaran δ₁ adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari pelarut

Log k = log k₀ + V (Δδ_A + Δδ_B - Δδ*)

2,303RT

1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya, maka Δδ* ≈ 0

2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka Δδ_A dan Δδ_B > 0, sehingga laju reaksi akan besar

dalam pelarut dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya:

Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga Δδ_A dan Δδ_B ≈ 0, sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu

Δδ* > 0, maka (Δδ

A + ΔδB - Δδ*) akan mempunyai harga

negatif yang cukup besar dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.

Kesimpulan:

1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan reaksi yang dipercepat membentuk produk yang mempunyai

tekanan dalam yag lebih tinggi daripada reaktan.

2. Jika sebaliknya produk kurang polar

daripada reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut dengan polaritas rendah atau

tekanan dalam rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang tekanan dalamnya tinggi.

PENGARUH KEKUATAN ION

Reaksi antar ion :

AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB)  produk  

Persamaan Debye-Huckel : log γ_i = - 0,51 z_i2 ˙√µ  

Ket : A dan B = reaktan Z = muatan

γ_i = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C )

µ          µ     = kekuatan ion  

maka dapat ditulis : log γ_A + γ_B - γ_AB* = - 0,51 z_A2 √µ - 0,51 z B2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ   = - 0,51 √µ {z_A2 + zB2 – (zA2 + 2zAzB + zB2)}  = 0,51 . 2 z_Az_B √µ   = 1,02 z_Az_B√µ   substitusi ke persamaan :

log k = log k₀ + log γ_A + γ_B - γ_AB*

maka ; log k = log k₀ + 1,02 z_Az_B√µ  

pengecualian :

1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka z_Az_B = 0

log k = log k₀

1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka

log k = log k₀ + bµ

ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan            

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang

diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi

informasi yang diperlukan dalam

pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :

PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

• Ln k = ln kє _{= ~} - NZ _AZ _B e 2 1 RTr‡ є • Dimana :

• kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas • N = bilangan avogadro

• Z_AZ_B = muatan kedua ion • e = satuan muatan listrik

LANJUTAN

• Untuk reaksi antarion dengan muatan

berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan

konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi

PENGARUH KATALISIS

TERHADAP TETAPAN LAJU

• Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis • Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air

• Suhu kamar  lama (bisa beberapa bulan) • Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana

asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat

• - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi

kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi

• Katalis positip : mempercepat reaksi Katalis negatip : memperlambat reaksi

Mekanisme Kerja Katalis

• Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara – [senyawa kompleks] →Katalis + produk

• Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah mekanisme proses dan kecepatannya bertambah

• Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3●, yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat

• Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom bebas atau radikal sebagai zat antara

• Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan - pemutusan rantai atau tahap terminasi

• Katalis homogen : katalis dan pereaksi

bekerja pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis asam basa : fase cair -

homogen)

• Katalis heterogen : katalis dan pereaksi

membentuk fase terpisah dalam campuran

• Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada dinding wadah : platina→prosesnya disebut katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat aktif – adsorpsi ini berakibat

melemahnya ikatan molekul, menurunkan

energi aktifasi. Molekul teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis

Katalis Asam Basa Spesifik

• Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula • Ostwald&Arrhenius : kemampuan

mengkatalisis dari katalis asam adalah karena kekuatan asam tsb atau

konsentrasi hidrogennya

OH-Hidrolisis Ester

• Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak memperlihatkan aktifitas bermakna

• Laju reaksi ; v = k_H+ [H+] [S]

• kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion hidrogen.

• Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2, tetapi terhadap waktu = 1, karena

konsentrasi ion hidrogen tetap.

• Laju reaksi orde satu : v = kobs [S]

• Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = k_OH- [OH-]

• Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil serempak dan reaksi berlangsung

spontan tanpa katalis, laju reaksi adalah : v = ko [S] + k_H+ [H+] [S] + k_OH- [OH-][S]

• k = v / [S]

• Maka k (tetapan laju orde 1) : k = ko + k_H+ [H+] + k_OH- [OH-]

• ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis • k_H+ dan k_OH- tetapan laju teaksi yang masing2

dikatalis oleh H+ dan OH-• kW =[H+][OH-]

• k = ko + k_H+ [H+] + k_OH- Kw/[H+] • k = ko + k_H+ Kw/[0H-] + k_OH- [0H-]

• Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion hidrogen) : k_obs = k _H+ [H+]

• log k_obs = log [H+] + log k _H+

• log k_obs = -(-log [H+]) + log k _H+ • log k_obs = - pH + log k _H+

y x intersep

• Sehingga kurva log kobs terhadap pH larutan memberikan garis lurus dengan kemiringan -1

• Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum adalah a yang memperlihatkan daerah kurva

yang dikatalisis ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan dipisahkan oleh daerah mendatar,

dimana jumlah katalis tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan

• Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S], sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini (biasanya lambat)

• Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling baik

• Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau kOH-, maka bagian datar dari kurva

tidak ada, kedua garis akan

berpotongan dengan tajam (b).

• Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh kurva c, sedang bila tidak spontan

diperoleh kurva d

• Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e dan f

Skrabal

• Menggambarkan log k terhadap pH larutan a c b d e f

Katalisis Asam Basa Umum

• Larutan dapar digunakan untuk

mempertahankan larutan pada pH tertentu • Reaksi katalisis terjadi karena salah satu

komponen dapar yang dapat

mempengaruhi laju reaksi, reaksi ini

disebut KATALISIS ASAM BASA UMUM yang bergantung pada komponen katalitik asam atau basa

• Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi katalisis asam basa umum

memperlihatkan penyimpangan dari profil katalisis asam basa spesifik.

• Contoh hidrolisis streptozosin, laju

reaksi dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam katalisis basa spesifik, karena adanya katalisis oleh anion fosfat.

• Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat dapat juga memperlihatkan penyimpangan profil laju-pH.

• Pembuktian katalisis Asam Basa Umum dibuktikan dengan : Menentukan laju

degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar dengan pH sama (perbandingan asam dengan basa tetap), yang dibuat dengan konsentrasi komponen dapar yang menaik

• Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :

k = ko + ki ci

• ko = tetapan laju spesifik dalam air ci = konsentrasi katalitik I

ki = koefisien katalitik

• Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis asam basa spesifik saja, persamaaan menjadi :

CONTOH SOAL

• Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC dalam larutan yang mengandung 0,030 M

HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1

Jika konstanta laju reaksi spontan

k_o=0,0010, hitung koefisien katalitik k_H . Katalisis yang disebabkan ion hidroksil dalam larutan asam ini dapat diabaikan. • K = ko + k_H[H+] + k

KONDISI IKLIM DUNIA

Zona Iklim Tempat Suhu rata2

tahunan Kelembab an udara Kondisi Penyimpana n I. Temperate climate/Sedang Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia < atau = 15o_C Tanpa batas 21oC/45%RH II.Mediteranean dan subtropik Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat 15-22o_{C Tanpa} batas 25o_C/60%RH III.Panas dan kering Sahara,Arab Saudi, Australia >22oC <60% 30oC/35%RH IV.Panas dan lembab Afrika Tengah, Indonesia, Filipina >22o_{C < atau =} 60% 30o_C/70%RH

ANALISIS KESTABILAN

YANG DIPERCEPAT

• Nilai tetapan laju dinaikkan dengan menaikan suhu, plot c vs waktu

• Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada suhu ruang

• Harga k_25o digunakan untuk memperoleh

kestabilan obat pada suhu penyimpanan biasa

PENGURAIAN OBAT PADA

SUHU YANG DINAIKKAN

40O 50O 60O 70O KONSENTRASI WAKTU

KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

LOG K 1/T X 106 2900 3100 3300 70o_C 60o_C 50o_C 40o_C 30o_C 25o_C 20o_C 3500

SOAL 1

• Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml

• KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML. pH 6

• Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 –6 detik-1 • Hitung k orde 0, t₉₀

• ko = k [aspirin dlm lar]

• Ko = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1 • [A] = [Ao] – kot

• 0.9[Ao] = [Ao] – k_ot₉₀ • k_ot₉₀ = 0,1[Ao]

SOAL 2

K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC

dan pH 5,8. Solubility ampisin 1,1g/100 ml.

Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k [ampisilin]

b) Waktu t90 (shelf life)pada 35oC c) Formulasi larutan, shelf life ?

Soal 3

• Penguraian katalitis orde 1 dari H₂O₂ dpt

diikuti dengan mengukur volume oksigen

yang dibebaskan. Konsentrasi H₂O₂ yang

masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Konsentrasi awal 57,90 ml. a) Hitung

k b) Berapa H₂O₂ yang tinggal setelah 25

menit

Soal 4

• Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai

sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ?

Soal 5

• Penyabunan etil asetat pada 25oC

• Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol

• Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH

sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi

• k = 1/at . [x/a-x] • t1/2 = 1/ak

Soal 6

• A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd 50oC Konsentr. Pd 60oC Konsent. Pd 70oC 0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M 10 0,49 -0,3098 0,48 0,45 30 0,47 -0,3279 0,46 0,43 60 0,43 -0,3665 0,42 0,38 90 0,40 -0,3979 0,37 0,30 120 0,35 --0,4559 0,32 0,25