commit to user
6 BAB II
LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka
1. Pegagan (Centella asciatica L. Urban)
Gambar 2.1 Pegagan (Dalimarta, 2006) a. Taksonomi
Kingdom : Plantae
Divisi : Spermathophyta Sub divisi : Angiospermae Kelas : Dicotyledonae
Ordo : Umbilales
Famili : Umbilaferae (Apiaceaea) Genus : Centella
Spesies : Centella asiatica (L) Urban (Syamsuhidayat, 1991)
commit to user b. Nama Lain
Dalam Bahasa Indonesia disebut Pegagan. Sedangkan dibeberapa daerah mempunyai sebutan sendiri, seperti : Pegaga (Aceh), Daun Kaki Kuda (Melayu), Ampagaga (Batak), Antanan (Sunda), Gagan-Gagan, Rendeng (Jawa), Taidah (Bali),Sandanan (Irian), Broken Copper Coin, Buabok (Inggris), Paardevoet (Belanda), Gotu Kola (India).
c. Deskripsi Tanaman
Pegagan (Centella asciatica L. urban) yang juga disebut Hydrocotyle asciatica ini tumbuh liar di Pulau Jawa dan Madura pada ketinggian 1-2500 mdpl (di atas permukaan laut). Bentuk tumbuhan seperti rumput, tersebar luas pada daerah tropik dan subtropik pada penyinaran matahari yang cukup atau pada naungan rendah yang subur, lokasi berkabut, di sepanjang sungai, di sela-sela bebatuan, padang rumput, halaman, dan di tepi jalan (Dalimartha, 2006).
Pegagan berdaun tunggal, berbentuk ginjal, panjang tangkai daun antara 5 cm - 15 cm. Tepi daun bergerigi atau beringgit,penampang 1 cm - 7cm tersusun dalam roset yang terdiri atas 2 - 10 helai daun, kadang-kadang agak berambut. Bunga berwarna putih atau merah muda yang tersusun dalam karangan berbentuk payung, tunggal atau 3 - 5 bersama-sama keluar dari ketiak daun, panjang tangkai bunga 5 mm - 50 cm. Buah Pegagan
commit to user
berbentuk lonjong atau pipih, berbau harum dan rasanya pahit.
Panjang buah antara 2 mm - 2,5 mm (Dalimartha, 2006).
d. Kandungan Kimia
Hasil analisis fitokimia menunjukkan bahwa ekstrak Pegagan memiliki komponen asam triterpen, minyak atsiri, glikosida, alkaloid, flavonoid, dan kandungan kimia lainnya (Jamil et al., 2007).
Komponen asam triperten yang terkandung meliputi asiatic, madecassic, terminolic, centic, centelllic, indocentoic, isobrahmic, bentulic dan brahmic (Schaneberg et al., 2003). Komponen glikosida yang paling banyak ditemukan adalah asiaticosid A, asiaticosid B, asiaticosid, madecassosid, dan centellosid. Selain itu Pegagan juga memiliki kandungan lain seperti quercetin, stigmasterol, sitosterol, campesterol, carotenoid, vitamin B, dan vitamin C (Jamil et al., 2007).
Kandungan nutrisi tiap 100 g daun Pegagan adalah 34 kalori;
89,3 g air; 1,6 g protein; 0,6 g lemak; 6,9 g karbohidrat; 2,0 g serat;
1,6 g abu; 170 mg kalsium; 30 mg fosfor; 3,1 mg besi; 414 mg kalium; 6580 μg beta-karoten; 0,15 mg tiamina; 0,14 mg riboflavin;
1,2 mg niasin, dan 4 mg asam askorbat (Kristina et al, 2009).
commit to user 2. Gaster
Gambar 2.2 Anatomi Eksternal dan Internal Lambung Mamalia.
(Tortora dan Grabowski 1996)
Lambung dalam bahasa anatomi adalah gaster, dibagi dalam empat bagian: kardia, fundus, korpus, dan antrum/pirolus. Fundus dan korpus adalah bagian lambung yang terluas (Eroschenko, 2003).
Dinding lambung terdiri atas empat lapisan umum saluran cerna : 1) Mukosa
Dalam keadaan hidup mukosa lambung berwarna pucat, merah-keabuan. Muskularis mukosa tidak tebal, terdiri atas lapisan dalam yang melingkar dan lapisan luar yang memanjang Terdapat tiga kelenjar gaster yaitu kelenjar kardia, kelenjar lambung, kelenjar pylorus (Lesson, 1996). Mukosa lambung terdiri atas beberapa sel, yaitu:
a. Sel epitel lambung, berfungsi untuk sekresi mukus glikoprotein netral yang melindungi mukosa dari asam.
commit to user
b. Sel zimogen (Chief cell), berfungsi untuk sekresi protein (zimogen) yang dapat melepaskan pepsinogen.
c. Sel parietal (Oksntik), berfungsi untuk sekresi asam hidroklorida dan faktor intriksik (suatu glikoprotein yang terikat vitamin B12 dan membantu absorbsinya).
d. Sel mucus leher, berfungsi menghasilakan mucus asam, berbeda dengan mucus netral yang dibentuk oleh sel mucus permukaan.
e. Sel enteroendokrin (Lesson 1996).
2) Submukosa
Lapisan tebal di bawah mukosa muskularis adalah submukosa. Submukosa mengandung jaringan ikat tidak teratur (Eroschenko, 2003).
3) Muskularis eksterna
Tunika eksterna dibentuk oleh tiga lapisan otot polos : lapisan luar longitudinal, lapisan tengah sirkular, dan lapisan serong (oblik) (Lesson, 1996).
4) Serosa
Lapisan ini adalah lapisan tipis jaringan ikat yang menutupi muskularis eksterna (Eroschenko, 2003).
commit to user
Gambar 2.3. Histologi Antrum Gaster (Pathology Outlines, 2013)
Gambar 2.4. Histologi Corpus Gaster
( New World Ensiklopedia, 2013)
commit to user
Keseimbangan antarfaktor agresif dan faktor defensif merupakan peran penting dalam menjaga mukosa lambung agar tetap sehat. Faktor agresif adalah faktor yang dapat menyebabkan kerusakan lambung, yaitu asam dan pepsin (Julius, 1992 ; Malik, 1992). Faktor defensif adalah mekanisme pertahanan mukosa lambung, meliputi pembentukan dan sekresi mucus, sekresi bikarbonat, aliran darah mukosa, mekanisme permeabilitas ion hidrogen, dan regenerasi epitel (Julius, 1992).
Impuls yang merangsang automatic nerve system dari hipotalamus menyebabkan produksi asam pepsin. Mekanisme tersebut melalui perangsangan nervus vagus yang dapat merangsang ujung saraf parasimpatis dalam mengeluarkan asetilkolin. Selain itu akan mengaktifkan sel gastrin dalam mensekresikan hormon gastrin, akibatnya sel parietal meningkatkan kerjanya dalam mensekresi asam hidroklorida (Guyton dan Hall, 1996).
Perangsangan simpatis menyabakan vasokontriksi pembuluh- pembuluh darah daerah spanikus menyebabkan perfusi mukosa menurun sehingga terjadi pengurungan kapasitas mukosa untuk menyekresi bahan bikarbonat buffer yang dapat menyebabkan ulserasi.
Variasi terjadinya ulser dititikberatkan pada berat ringannya gangguan oksigen yang dapt menyebabkan gangguan kerja dari prostaglandin lokal dalam hal perannya sebagai sitoprotektif lambung.
commit to user
Pada jalur hormonal stressor dapat merangsang hipotalamus yang akan mensekresi CRF dan CRF akan merangsang terbentuknya ACTH. ACTH akan merangsang korteks adrenal sehingga kadar kortisol mengikat yang nantinya mengahambat enzim fosfolipid dan siklooksigenase yang berperan dalam pembentukan prostaglandin.
Penurunan prostaglandin akan mempengaruhi sel sekretorik dalam memproduksi mucus (Guyton dan Hall, 1996).
3. Stres Imobilisasi Kronik
Stres adalah reaksi/respons tubuh terhadap stresor psikososial (tekanan mental/beban kehidupan) (WHO, 2003). Stres adalah respons tubuh terhadap stresor psikososial (tekanan mental/beban kehidupan) (WHO, 2003). Stres merupakan suatu kondisi yang sangat individual dari suatu organisme untuk dapat mengontrol tantangan eksternal maupun internal. Sebuah survei terbaru menunjukkan 70 - 90% manusia merasa stres baik di tempat kerja dan di luar tempat kerja (WHO, 2003). Menurut WHO dalam laporan kesehatan dunia, sekitar 450 juta orang menderita gangguan mental atau perilaku (WHO, 2001). Jumlah ini merupakan 12,3% dari beban global penyakit, dan diperkirakan akan meningkat sampai dengan 15% pada tahun 2020 (Reynolds, 2003).
Fisiologi stres manusia terdiri dari aksis Hipotalamus-Pituitari- Adrenal (HPA) dan sistem saraf simpatik. Kedua sistem ini bekerja sama untuk memberi respon "fight or flight" terhadap setiap ancaman. Respon tersebut dapat meningkatan tekanan arteri, perpindahan darah dari
commit to user
visceral ke otot aktif dan otak, peningkatan kadar metabolisme selular, peningkatan glikolisis, peningkatan kekuatan otot, peningkatan aktivasi mental dan peningkatan kadar koagulasi darah. Tubuh manusia memberi respon-respon tersebut karena terjadinya pembebasan neurotransmiter dan hormon-hormon yang khusus (Guyton dan Hall, 2007).
Aksis HPA bertanggung jawab untuk mengaktivasi pelepasan glukokortikoid, di mana 95% dalam bentuk kortisol dari korteks adrenal (Guyton dan Hall, 2007). Efek dari kortisol adalah mobilisasi protein dari otot dan asam lemak yang berasal dari adiposa, peningkatan lemak di hepar, dan juga sebagai suatu respon anti-inflamasi (Sherwood, 2001).
Sistem saraf simpatis bertanggung jawab untuk menstimulasi simpatis baik secara langsung ataupun tidak langsung yaitu dengan aktivasi pelepasan katekolamin dari medula adrenal (Guyton dan Hall, 2007). Seperti epinefrin dan non-epinefrin, hormon ini juga memberi efek kepada organ target dengan cara yang sama yaitu peningkatan nadi jantung, inhibisi fungsi sistem pencernaan, dilatasi pupil dan respon lain yang berkaitan dengan aktivasi simpatis. Kedua cabang simpatis dan parasimpatis sistem saraf otonom yang diaktivasi secara terus menerus dan kronis akan menyebabkan terjadinya degenerasi dan disfungsi organ (Sherwood, 2001).
Stres imobilisasi merupakan salah satu metode untuk menstimulasi stres. Dipakai metode ini karena merupakan metode yang mudah untuk menginduksi stres psikologis dan fisik (Nayanatara et al.,
commit to user
2012). Perangkat yang digunakan untuk model stres ini harus dirancang untuk hewan pengerat sehingga mereka tidak bisa melukai diri sendiri atau menjadi hipo/hipertermi. Kriteria untuk intervensi berapa waktu yang digunakan untuk model stres disesuaikan dengan panduan protokol The Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) (IACUC Guideline, 2006).
4. Mekanisme Stres terhadap Kerusakan Mukosa Gaster
Keseimbangan antarfaktor agresif dan faktor defensif merupakan peran penting dalam menjaga mukosa lambung agar tetap sehat. Faktor agresif adalah faktor yang dapat menyebabkan kerusakan lambung, yaitu asam dan pepsin (Julius, 1992; Malik, 1992). Faktor defensif adalah mekanisme pertahanan mukosa lambung, meliputi pembentukan dan sekresi mucus, sekresi bikarbonat, aliran darah mukosa, mekanisme permeabilitas ion hidrogen, dan regenerasi epitel (Julius, 1992).
Impuls yang merangsang automatic nerve system dari hipotalamus menyebabkan produksi asam pepsin. Mekanisme tersebut melalui perangsangan nervus vagus yang dapat merangsang ujung saraf parasimpatis dalam mengeluarkan asetilkolin. Selain itu akan mengaktifkan sel gastrin dalam mensekresikan hormon gastrin, akibatnya sel parietal meningkatkan kerjanya dalam mensekresi asam hidroklorida (Guyton dan Hall, 1996). Perangsangan simpatis menyabakan vasokontriksi pembuluh-pembuluh darah daerah spanikus
commit to user
menyebabkan perfusi mukosa menurun sehingga terjadi pengurungan kapasitas mukosa untuk menyekresi bahan bikarbonat buffer yang dapat menyebabkan ulserasi. Variasi terjadinya ulser dititikberatkan pada berat ringannya gangguan oksigen yang dapt menyebabkan gangguan kerja dari prostaglandin lokal dalam hal perannya sebagai sitoprotektif lambung.
Pada jalur hormonal stresor dapat merangsang hipotalamus yang akan mensekresi CRF dan CRF akan merangsang terbentuknya ACTH.
ACTH akan merangsang korteks adrenal sehingga kadar kortisol meningkat yang nantinya menghambat enzim fosfolipid dan siklooksigenase yang berperan dalam pembentukan prostaglandin.
Penurunan prostaglandin akan mempengaruhi sel sekretorik dalam memproduksi mukus (Guyton dan Hall, 1996).
5. Proteksi Ekstrak Pegagan terhadap Kerusakan Mukosa Gaster Akibat Paparan Stress
Hasil analisis fitokimia menunjukkan bahwa Pegagan memiliki komponen asam triterpen, minyak atsiri, glikosida, alkaloid, flavonoid, dan kandungan kimia lainnya (Jamil et al., 2007). Triterpenoid, minyak esensial, flavonoid dalam ekstrak merupakan kontributor utama dalam aktivitas antioksidan dari ekstrak Pegagan (Zainol et al, 2003).
Pada studi sebelumnya dijelaskan bahwa stres dapat merangsang banyak jalur yang mengarah pada peningkatan kadar radikal bebas (Olivenza et al., 2000). Salah satunya dengan peningkatan produksi NO.
commit to user
Pada kondisi normal terdapat beberapa enzim seperti superoxidedismutase (SOD), katalase (CAT) dan glutation peroksidase (GSH Px-) yang melakukan peran penting dalam detoksifikasi radikal bebas. Namun dalam keadaan stres, fungsi enzim enzim tersebut menurun (Zaidi dan Banu, 2004).
Antioksidan memiliki peranan yang penting dalam mengendalikan stres oksidatif (Kini et al., 2011). Antioksidan seperti vitamin C dan vitamin E merupakan antioksidan non-enzimatis yang memiliki efek dalam proses scavenging oxygen yang diturunkan dari radikal bebas (Renugadevi dan Prabu, 2010). Antioksidan juga banyak ditemukan pada tanaman herbal yang berpotensi sebagai agen farmakologi. Salah satu herbal yang mengandung senyawa antioksidan adalah Pegagan.
Kandungan triterpeoid, saponin, dan flavonoid dalam ekstrak Pegagan terbukti mempunyai kandungan aktioksidan yang cukup signifikan dalam mengurangi proses stres oksidatif (Jaswir et al., 2004;
Hussin et al., 2007). Antioksidan alami dapat membantu dalam mencegah efek berbahaya dari ROS pada gaster (Fonseca, 2004).
Antioksidan memiliki aktivitas ROS scavenging dan dapat melindungi membran lipid dan makromolekul terhadap kerusakan oksidatif (Ranawat dan Bansal, 2009). Yousef (2010) melaporkan bahwa efek antioksi dan dalam melindungi dari stres oksidatif melalui penurunan aktivitas lipid peroksidasi.
commit to user
Kandungan triterpen pada Pegagan juga memiliki aktivitas antidepresan, mengurangi kadar kortikosteroid pada serum darah secara signifikan, dan meningkatkan jumlah neurotransmitter monoamin pada otak tikus (Chen Y et al., 2004; Chen Y et al., 2005). Efek anti depresi dari ekstrak Pegagan juga dilaporkan pada penelitian menggunakan hewan uji yang dilakukan Thamarai et al. (2012) dengan dosis 100 mg dan 200 mg/kg. Pada penelitian lain, dilaporkan bahwa ekstrak Pegagan ekstrak memiliki aktivitas sebagai anti stres yang signifikan dalam mengurangi waktu imobilitas dan meningkatkan durasi tidur karena terdapat efek hipnosis (Thamarai et al., 2012).
Penelitian terakhir menunjukkan ekstrak Pegagan dapat memproteksi terhadap kerusakan sel akibat stres oksidatif. Ekstrak Pegagan juga terbukti dalam meningkatkan aspek kognisi, menurunkan malondialdehid, kadar nitrit, memperbaiki penurunan GSH, meningkatkan aktivitas glutathione-Stransferase, katalase dan SOD (Kumar et al., 2009).
6. Fluoxetin
Fluoxetin merupakan obat antidepresan golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) yang mampu menghambat terjadinya stres, sehingga dapat menghambat terjadinya kerusakan pada organ tubuh seperti gaster maupun organ reproduksi (Malberg, 2003).
a. Farmakodinamik
commit to user
Obat ini memiliki aktivitas spesifik dalam menginhibisi ambilan kembali serotonin (serotonin reuptake) tanpa efek pada ambilan kembali norepinefrin dan dopamin. Obat ini juga tidak memiliki sama sekali aktivitas agonis dan antagonis pada tiap reseptor neurotransmiter. Tidak adanya aktivitas pada reseptor antikolinergik, antihistaminergik, dan anti-adrenergik-α1 adalah dasar farmakologis untuk rendahnya insidensi efek samping yang terlihat pada pemberian SSRI (Katzung, 2010).
b. Farmakokinetik
Fluoxetin merupakan obat antidepresan golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI). Fluoxetin memiliki waktu paruh yang terpanjang, dua sampai tiga hari. Metabolit aktifnya memiliki waktu paruh tujuh sampai sembilan hari. Obat ini diabsorpsi baik setelah pemberian oral dan memiliki efek puncaknya dalam rentang empat sampai delapan jam. Obat ini dimetabolisme oleh hati. Fluoxetin dimetabolisme di hati oleh P450IID6, suatu subtipe enzim yang spesifik, yang mengindikasikan bahwa klinisi harus berhati-hati dalam pemberian bersama obat lain yang juga dimetabolisme oleh P450IID6. Pada umumnya, makanan tidak memiliki efek yang besar pada absorpsi obat. Pemberian SSRI dengan makanan sering menurunkan insidensi gejala mual dan diare yang sering berhubungan dengan pemakaian SSRI (Katzung, 2010).
c. Indikasi dan Kontraindikasi
commit to user
Indikasi dari pemakain fluoxetin adalah Depresi, Obsessive- Compulsive Disorder (OCD), Bulimia Nervosa dan PMDD.
Sedangkan kontraindikasi dari fluoxetin hipersensitif terhadap fluoxetine, gangguan ginjal berat, wanita menyusui dan hamil, pemberian bersamaan dengan Monoamin Oksidase Inhibitor (MAOI) (Malberg, 2003).
d. Efek Samping
Efek samping yang ditimbulkan cukup ringan seperti mual, gugup, insomnia. Efek samping tersebut, paling sering terjadi pada (20-25%) pengguna (Malberg, 2003).
commit to user B. Kerangka Pemikiran
Gambar 2.3 Skema Kerangka Pemikiran feedback negatif
Stres imobilisasi kronik
Sensitisasi Parvocelluler PVN
Hipotalamus
Pituitari ACTH
CRH
Kortisol Korteks Adrenal (Tebal, Luas, Volume)
Enzim Fosfolipid dan siklooksigenase meningkat
Prostaglandin Menurun
Sekresi Mukus menurun
Kerusakan Mukosa Lambung (Atrofi kelenjar mukosa lambung)
Stres oktidatif
ROS (NO, O2, H2O2, OH-)
Ekstrak Etanol Pegagan
Keterangan::
Memacu :Menghambat Peroksidasi
lipid Fas &
FasL
Mitokond ria
Degradasi Membran
plasma Caspase
8
Sitokrom C
Nekrosis Apoptosis
Triterpenoid, Flavonoid (Aktivitas antioksidan)
)
Asiatic acid (Aktivitas Anti depresan
& Antistres)
Kematian sel kelenjar mukosa
commit to user C. Hipotesis
Ekstrak etanol Pegagan (Centella asiatica l.urban) berpengaruh terhadap kerusakan mukosa gaster tikus (Rattus novegicus) yang diinduksi stres imobilisasi kronik.
