Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 1

(1)

(2)

(3)

BOARD OF EDITORIAL

Chief Editor: Dr. Raymond R. Tjandrawinata, MBA, PhD, FRSC

Executive Editor: dr. Ratna Kumalasari.

Editorial Staff: Liana W Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr. Prihatini Hendri, Puji Rahayu, Apt., Anggie Karunia S. Kristyanti, S.Farm., MM., Apt., Taufik AkbarS.Farm., Apt., Kosmas Nurhadi Indrawan, S.Farm., Apt., Ana Widyaningsih S.Farm.,

Natalia Ni Putu Olivia Paramita S.D., S.Farm., Apt., Lolitha Henrietta Latuputty, S.Farm., Apt., Indra Manenda Rossi, S.Sos.

Peer Review: Prof. Arini Setiawati, Ph.D, Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med. Pu- ruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr. Rianto Setiabudy, SpFK

Editorial Office: Titan Center, Lantai 5, Jalan Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia, Tel.

+62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111, Email: [email protected], Website: www.dexa-medica.com

CONTENTS

Instruction for Authors

LEADING ARTICLE

Insulin Resistance as a Predictor of Worsening of Glucose Tolerance in Type 2 Diabetes Mellitus Diabetes Melitus Tipe 2 Dan Tatalaksana Terkini Sekilas Produk Glumin

ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH)

Gambaran Klinis Dan Laboratoris Diare Akut di RSUD Koja

Profil Penderita Dispepsia

Di Instalasi Endoskopi RSUD Banyumas

ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT) Amenore Primer Pada Empty Sella

MEDICAL REVIEW Infraorbital Dark Circles:

Causes And Treatment Options Tata Laksana Terkini Pankreatitis Akut

Meet the Expert

Prof. DR. dr. Achmad Rudianto, SpPD-KEMD Spesialis Penyakit Dalam, Sub-Spesialis Endokrin Metabolik, RSU Syaiful Anwar/FK Universitas Brawi- jaya, Malang

PATIENCE COMPLIANCE Kepatuhan Pasien:

Mata rantai penting dalam keberhasilan terapi

MEDICAL NEWS

Dampak Negatif Facebook bagi Interaksi Sosial Yang Sesungguhnya!

Kolesterol Tinggi Sebabkan Penundaan Kehamilan Kalahkan Diabetes dengan Aerobik dan Latihan Ketahanan!

Olahraga Berjalan Bantu Ringankan PPOK!

Calendar Event Contribution

Medicinus Editors accept participation in form of writings, photographs and other materials in accordance with the mission of this journal. Editors reserve the right to edit or modify the writings, particulary redaction- ally without changing the content of the published articles, if necessary.

Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leu- kaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer 1996; 73:1006-12

2. Organization as author

The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Ex- ercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164:282-4

3. No author given

21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;

325(7357):184 4. Article not in English

Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116:41-2

5. Volume with supplement

Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82

6. Issue with supplement

Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reac- tions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97 7. Volume with part

Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995;32(Pt 3):303-6

8. Issue with no volume

Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacera- tions of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt 1):377-8

9. Issue with no volume

Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrod- esis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4 10. No volume or issue

Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer pa- tient and the effects of blood transfusion on antitumor responses.

Curr Opin Gen Surg 1993:325-33 11. Pagination in roman numerals

Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and he- matology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr;

9(2):xi-xii

BOOKS AND OTHER MONOGRAPHS 12. Personal author(s)

Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nur- ses. 2^nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996

13. Editor(s), compiler(s) as author

Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery peo- ple. New York:Churchill Livingstone; 1996

14. Organization(s) as author

Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid program. Washington:The Institute; 1992

15. Chapter in a book

Note: This Vancouver patterns according to the page marked with p, not a colon punctuation like the previous pattern).

Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis and Management. 2^nded. New York:Raven Press; 1995.p.465-78 16. Conference proceedings

Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10^th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan.

Amsterdam:Elsevier; 1996 17. Conference paper

Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, pri- vacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7^th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Swit- zerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5

18. Scientific or technical report Issued by funding/sponsoring agency:

Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.

of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and In- spections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860

Issued by performing agency:

Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Re- search: Work Force and Education Issues. Washington:National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Spon- sored by the Agency for Health Care Policy and Research 19. Dissertation

Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univer- sity; 1995

20. Newspaper article

Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21;

Sept A:3 (col.5) 21. Audiovisual material

HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis (MO): Mosby-Year Book; 1995

ELECTRONIC MATERIAL 22. Journal article on the Internet

Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet].

2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from:

http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm 23. Monograph on the Internet

Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for cancer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.

edu/books/0309074029/html/

24. Homepage/Web site

Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Associa- tion of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer- pain.org/

25. Part of a homepage/Web site

American Medical Association [homepage on the Internet]. Chi- cago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2 screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/

category/1736.html 26. CD-ROM

Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hema- tology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;

2002

Instruction for Authors

(5)

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 3 ABSTRACT

Type 2 diabetes mellitus is a progressive disease characterised by declining pancreatic β cell function and insulin action. The component of insulin resistant is found in more than 90% of T2DM patients. These processes begin years before diabetes is diagnosed, and accelerated by environ- mental factors leading to excess expossure to hyperglycemia.

Hyperglycemia is a terminology used for abnormal increasing of blood glucose level either fast- ing or after meal. This excess circulating glucose, acts on cells and tissues to inhibit insulin secretion and action, and induce complication. This is referred to as glucotoxicity and usually found in uncontrolled diabetes mellitus.

Glucotoxicity is responsible to the progressivity of T2DM because of a progressive decline in pancreatic β cells function and decreasing insulin sensitivity in peripheral tissues. Furthermore, expossure to metabolic dysregulation, substantially increases the risk of developing macro and microvascular complications and tissue damages.

A more effective treatment approach is required to prevent patients from being exposed to ex- cessive increasing blood glucose levels. Improvement of insulin action will be much more im- portant and effective in reducing blood glucose levels. So, insulin sensitizer is a potent agent in reducing hyperglycemia due to disturbances of carbohydrate metabolism.

The efficacy of insulin sensitizer in avoiding glucotoxicity will give a protective effects on more decreasing β cells function and tissue insulin sensitivity. Besides, it will be the most effective strategy in preventing cardiovascular complication.

Keywords: Glucotoxicity, insulin resistance, diabetes progression, cardiovascular complication

Insulin Resistance as a Predictor of Worsening of GlucoseTolerance inType 2 Diabetes Mellitus

Asman Manaf

Subbagian Endokrin Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Andalas/RSUP Dr M Jamil Padang

Leading article

PENDAHULUAN

Menurunnya sensitivitas jaringan terhadap insulin, dan gangguan sekresi insulin oleh sel beta pankreas merupakan 2 faktor genetik utama etiologi DMT2.^1,2 Faktor genetik lainnya masih banyak yang belum diketahui secara jelas. Dipihak lain, faktor lingkungan seperti kebiasaan buruk dalam hal makan, minimnya aktivitas jasmani, dan kegemukan, secara etiologis berperan dalam mempercepat progresivitas penyakit termasuk konversi pradiabetes menjadi diabetes, dan memicu terjadinya komplikasi DMT2.

(6)

leading article

Semakin terkendali diabetes, progresivitas penyakit dan komplikasi dapat ditekan atau diper- lambat munculnya. Ketidakterkendalian diabe- tes akan memberi dampak glucotoxicity atau bahkan glucolipotoxicity, penyebab progresivi- tas penyakit dan berbagai kerusakan jaringan atau komplikasi.^3,4 Progresivitas penyakit berhubungan erat dengan semakin mundurnya fungsi sel β pankreas dan peningkatan resistensi insulin. Kerusakan jaringan ditandai oleh gangguan mikro dan makrovaskuler meningkat sejalan dengan progresivitas penyakit. Lama dan intensitas ketidakterkendalian kadar glukosa darah, menentukan tingkat progresivitas dan kerusakan jaringan yang terjadi.⁵ Pengendalian kadar glukosa darah menjadi faktor utama yang harus dilakukan secara optimal dalam meng- hindari atau menunda progresivitas penyakit serta munculnya komplikasi.

Disamping hiperglikemia kronis, fluktuasi kadar glukosa harian yang naik turun berulang-ulang memberi kontribusi terhadap proses progresi dan timbulnya kerusakan jaringan. Fenomena ini, yang lazim disebut hiperglikemia akut postprandial (postprandial spike), penting dicermati karena merupakan satu faktor risiko indepen- den bagi progresivitas perjalanan penyakit dan kelainan kardiovaskuler pada DMT2. Lebih jauh, banyak penelitian menunjukkan bahwa kelainan vaskuler baik mikro maupun makro, lebih ditentukan oleh fluktuasi kadar glukosa postprandial daripada kadar glukosa puasa. Hal ini ada hubu- ngannya dengan stres oksidatif yang terjadi pada setiap lonjakan kadar glukosa darah yang berulang-ulang setiap hari. Bahkan fluktuasi kadar glukosa darah (postprandial) yang berlebihan pada tahap prediabetic sekalipun, meski kontrol metaboliknya masih relatif baik, telah dapat memicu terjadinya komplikasi vaskuler.⁶ Aksi insulin dalam metabolisme glukosa Pengaturan kadar glukosa darah secara normal berlangsung atas kerjasama yang harmonis antara mekanisme sekresi insulin dengan mekanisme aksi insulin di jaringan tubuh (tu. sel hepar dan otot serta lemak). Tujuannya adalah agar glukosa dalam darah memasuki sel untuk metabolisme secara fisologis.

Proses metabolisme didalam jaringan tersebut membutuhkan suatu tahap dimana glukosa

yang bersifat polar harus melewati membrana sel yang non polar (tidak larut dalam air). Untuk tujuan ini diperlukan suatu “alat angkut” terdiri dari sejenis asam amino yang dinamai glucose transporter (GLUT). Didalam tubuh, sesuai tempat kerjanya, dikenal berbagai jenis GLUT (GLUT 1 s/d GLUT 5). Yang terpenting diantaranya, dalam metabolisme glukosa, dikenal GLUT 2 di sel hepar dan GLUT 4 di sel otot dan sel lemak.

Aktivasi serta penempatan (translokasi) GLUT membutuhkan insulin.

Metabolisme glukosa dalam sel memerlukan ikatan antara insulin dengan reseptor. Resep- tor yang telah berikatan dengan insulin yang berada pada membrana sel tersebut, sekaligus bermanfaat pula untuk memancarkan atau transduksi sinyal kedalam sel. Ini diperlukan oleh sel beserta perangkatnya, sebagai perintah atau aba-aba bagi berlangsungnya suatu proses metabolisme glukosa. Reseptor tersebut terdiri dari 2 bagian yakni insulin receptor alpha (IR alpha) dan insulin receptor beta (IR beta). Proses ini baru dinamai tahap 1 dari mekanisme kerja insulin dalam metabolisme glukosa.

Tahap selanjutnya (tahap 2), merupakan proses yang sampai saat ini masih rumit untuk dipahami, bahkan ada yang sama sekali belum diketahui secara pasti. Namun, tahap ini merupakan proses yang banyak melibatkan protein dalam bentuk enzim, yang bertujuan untuk pembentukan, aktivasi, dan juga translokasi dari GLUT.

Sedangkan tahap 3 atau tahap akhir dari proses metabolisme glukosa, merupakan tahap yang relatif mudah dipahami yakni bagian dari proses fosforilasi dan defosforilasi.⁷

Resistensi insulin pada DMT2

Perdefinisi, resistensi insulin diartikan sebagai kemunduran dari efek fisiologis dari insulin dalam metabolisme glukosa, lipid, dan protein serta fungsi endotel dari vaskuler.⁸

Resistensi insulin pada DMT2 merupakan defek atau kelainan yang bersifat genetik,¹ dimana jaringan tubuh tidak memberikan respons yang seharusnya terhadap insulin yang ada. Berdasar- kan penelitian, hal tersebut bukanlah utama disebabkan karena kurangnya reseptor insulin pada sel secara kuantitas, tapi lebih disebabkan

(7)

leading article

gangguan pada post reseptor. Gangguan terse- but berupa pembentukan (sintesis) dan juga translokasi dari GLUT, suatu faktor yang penting bagi pemindahan glukosa dari darah kedalam sel untuk selanjutnya dimetabolisme.

Pada DMT2, proses ini mengalami hambatan tidak pekanya jaringan terhadap insulin. Ham- batan utama adalah pada tahap 2, yakni pada tahap pembentukan, pengaktivan, serta penempatan (translokasi) dari glucose transporter (GLUT). Bagaimana mekanisme terjadinya gangguan tersebut secara pasti belum terungkap. Di- antara beberapa yang diketahui adalah bahwa pada tahap ini terdapat peran penting peroxi- some proliferator activated receptors (PPARs), yang tidak mengalami aktivasi pada DMT2 terutama PPARγ. PPARγ merupakan suatu nuclear receptor yang bila teraktivasi akan berfungsi dalam proses transkripsi, dan juga translokasi glucose transporter.⁹

Dampak lebih jauh dari inaktivasi PPAR, tidak hanya pada tidak optimalnya fungsi GLUT sehingga muncul hiperglikemia, tapi juga berdampak negatif pada metabolisme lipid. Secara normal, PPARγ berperan tidak hanya dalam proses glikolisis, glukoneogensis, dan glikoge- nesis, tapi juga dalam proses fatty acid uptake, lipogenesis, dan differensiasi sel lemak. Inakti- vasi PPAR juga akan menyebabkan perubahan komposisi sel lemak dalam tubuh yakni bergeser kearah large cell adipocyte yang dikenal resisten terhadap insulin. Komposisi yang tidak normal ini memicu proses lipolisis dan ekspresi sitokin inflamasi. Secara klinis, gangguan pada metabolisme karbohidrat dan lipid ini menyebabkan berbagai kelainan diantaranya masalah kar- diometabolik. Pada dasarnya semua kerusakan jaringan pada DMT2 berawal dari glucotoxicity dan lipotoxicity, erat kaitannya dengan resistensi insulin.

Insulin resistance merupakan masalah utama (core defect) pada sebagian besar diabetes mellitus tipe 2 (DMT2), yang tentu saja menimbulkan dampak utama hiperglikemia, disamping dampak lainnya. Utilisasi glukosa tidak berjalan normal, sehingga tingkat toleransi tubuh terhadap glukosa semakin rendah, dan berakhir pada hiperglikemia. Dipihak lain, di jaringan hepar resistensi insulin menurunkan efek inhi-

bisi insulin terhadap proses glukoneogenesis dan gliko- genolisis yang terlihat pada meningkatnya kadar glukosa darah puasa. Sindroma resistensi insulin bahkan telah mulai muncul pada prediabetes yakni pada tahap TGT, yang mana komplikasi makrovaskuler mulai meningkat. Se- lanjutnya, begitu diabetes muncul, komplikasi mikrovaskulerpun muncul secara tajam.

Hiperglikemia dan peningkatan resistensi in- sulin

Sampai saat ini, masih banyak yang belum begitu jelas mengenai mekanisme sesungguhnya dari insulin resistance. Bagian yang paling rumit dan jutru masih belum terungkap secara jelas itu adalah pada fase 2 (post signaling) dari proses utilisasi glukosa dalam sel.⁷ Bagian ini merupakan proses setelah terjadi ikatan antara insulin dengan reseptor pada membran (IRS1 dan IRS2).

Fase pertengahan ini merupakan suatu proses yang melibatkan banyak senyawa protein dalam bentuk enzim, yang tujuan akhirnya adalah translokasi dan kemudian aktivasi terhadap GLUT 4, suatu wahana transportasi glukosa dari luar kedalam sel. Pada tingkat molekuler, insulin resistance dapat disebabkan oleh defek pada berbagai sistem enzim seperti phosphatidylin- ositol-kinase (PI3-kinase) dan protein kinase C (PKC) (Gb. 1). Pada fase selanjutnya dari metabolisme glukosa relatif lebih mudah dipahami, peristiwa fosforilasi-defosforilasi.

Insulin resistance dalam perjalanan penyakit, cenderung selalu mengalami peningkatan oleh karena adanya interaksi faktor genetik dengan faktor lingkungan (enviromental factors). Fak- tor lingkungan yang seringkali memicu proses tersebut pada DMT2 adalah obesitas. Obesitas sendiri dipengaruhi kombinasi faktor genetik (insulin resistance) dan lingkungan yang saling terkait dan mempengaruhi satu sama lain. In- teraksi kedua faktor tersebut, genetik dan lingkungan, secara klinis akan memberikan gejala hiperglikemia yang terjadi secara langsung atau tidak langsung.^10,11 Hiperglikemia (glucotoxicity), pada gilirannya akan memberi dampak desensitisasi jaringan terhadap insulin (insulin de- sensitisizer). Pada post receptor, hiperglikemia berpengaruh pada insulin receptor substrate (IRS) yang menghalangi sintesis maupun translokasi GLUT-4. Aktifasi protein kinase C berperan

(8)

leading article

dalam meningkatkan fosforilasi dari serine dan menurunkan aktifitas reseptor insulin dan juga IRS-1. Hiperglikemia juga memberi peluang bagi peningkatan glucosamine pathway sehingga meningkatkan resistensi insulin. Disamping peningkatan kadar glukosa plasma, asam lemak bebas yang ditemukan dalam serum dengan kadar tinggi juga berkaitan dengan insulin resistance.¹² Obesitas sendiri diperkirakan menyebabkan peningkatan resistensi insulin melalui jalur gangguan pada aktifitas insulin reseptor kinase.⁹ Terdapat bukti bahwa semakin tinggi in- deks massa tubuh maka semakin tinggi tingkat resistensi insulin.

Terdapat satu komponen metabolik lainnya yang juga memberi dampak negatif terhadap sensitifitas jaringan terhadap insulin yakni keadaan hiperinsulinemia itu sendiri. Hiperinsuline- mia merupakan bagian dari sindroma resistensi insulin, dan sering ditemukan pada tahap prediabetes atau diabetes tahap awal. Hiperinsu- linemia sesungguhnya adalah bagian dari gangguan dinamika sekresi insulin, diawali oleh tidak adekuatnya fase 1 sekresi insulin, diikuti oleh hiperglikemia akut postprandial (HAP), kemudian muncul mekanisme kompensasi pada fase 2, hi- persekresi insulin sebagai antisipasi.

Hiperglikemia pemicu kerusakan jaringan tu- buh

Proses glikolisis didalam sel berlangsung secara normal kalau enzim glyceraldehyde-3 phosphate dehydrogenase (GADPH) mencukupi. Gangguan proses glikolisis akibat tidak aktifnya atau tidak cukupnya enzim GADPH terjadi pada keadaan glucotoxicity. Kadar glukosa yang tinggi dalam sel, produksi superoksida mitokondria berlebihan yang merusak DNA, dan teraktivasinya PARP, merupakan urutan proses yang menghambat enzim GADPH.¹²

Sel endotel kapiler retina, sel mesangial glomeru- lus neuron dan sel Schwann saraf perifer misalnya, rawan kerusakan. Sel sel tersebut tidak mereduksi transportasi glukosa yang berlebihan dari darah ke dalam sel, seperti yang dilakukan jaringan lain- nya yang tidak rentan. Unifying mechanism menje- laskan teraktivasinya empat jalur kerusakan akibat terhalangnya proses glikolisis yang normal akibat hiperglikemia yang diikuti oleh excess fuel substrate intra sel.¹³

Keadaan patologis diatas diperkirakan dapat berlangsung secara cepat atau lambat tergantung pada faktor pemicu kerusakan, dalam hal ini se-

(9)

leading article

berapa tinggi derajat hiperglikemia dan seberapa lama keadaan tersebut dibiarkan berlangsung.

Dalam keseharian penderita DM, hiperglikemia akut postprandial (HAP) merupakan faktor risiko yang dapat terjadi dengan frekuensi yang beru- langkali, dan sangat potensial memicu kerusakan jaringan.

Pengobatan resistensi insulin dengan Met- formin

Metformin telah dikenal semenjak lama sebagai pengobatan untuk diabetes melitus, berkhasiat dalam menurunkan tingkat resistensi jaringan terhadap insulin. Seperti diungkapkan diatas, efektivitas metformin yang pada dasarnya terutama bekerja post reseptor, berdampak terhadap perbaikan mekanisme kerja glucose transporter (GLUT). Metformin dalam waktu bersamaan juga mempunyai khasiat dalam mencegah terjadinya kerusakan jaringan endotel akibat keadaan hiperglikemia. Khasiat ini diperoleh tidak saja oleh karena sifat anti hiperglikemia secara farmakologis, tapi juga langsung efek inhibisi terjadinya kerusakan sel endotel pembuluh darah.¹⁴ Beberapa khasiat Metformin yang berdampak positif perbai- kan hiperglikemia sehingga mencegah glucotoxic- ity serta berbagai dampaknya telah terbukti.

Perbaikan proses glikogenesis, peningkatan re-

Gambar 2. Peningkatan superoksida pada mitokhondria berperan sebagai unifying- mechanism pada kerusakan sel akibat hiperglikemia pada diabetes

ceptor binding, dan terjadinya peningkatan aktiv- itas IRTK, semuanya bermuara kepada mencegah terjadinya hiperglikemia atau glucotoxicity.

Keadaan ini sejalan dengan penurunan produksi methylglioxal seperti peningkatan senyawa car- bonyl dan pembentukan AGEs, yang membuk- tikan pula khasiat Metformin dalam penurunan stres oksidatif.

Suatu khasiat unik lainnya dari Metformin adalah menyangkut salah satu hormon pencernaan.

Hormon yang dimaksud adalah incretin khu- susnya GLP-1 yang diproduksi oleh usus halus.

Hormon ini dikenal meningkatkan kepekaan sel beta pankreas terhadap rangsangan glukosa untuk menghasilkan insulin. Hormon ini berperan penting pula dalam menjaga kadar glukosa darah agar normal melalui keseimbangan kerja antara insulin dan glukagon. Khasiat Metformin adalah dalam kerjanya menghambat proses degradasi dari GLP-1 dalam tubuh.

Disamping itu dilaporkan juga Metformin berkhasiat dalam mempertahankan rasa ke- nyang lebih lama melalui perlambatan pengo- songan lambung, dan menghambat rangsang lapar. Penurunan kadar glukosa darah juga dipengaruhi oleh khasiat Metformin dalam menurunkan asbsorpsi glukosa di usus halus.

Brownie, 2003 Glucolipotoxicity

(10)

leading article

Thiazolidinediones (Glitazone )

Thiazolidinediones merupakan golongan obat anti hiperglikemik yang bekerja menurunkan resistensi insulin (insulin sensitizer). Di Indone- sia saat ini golongan obat yang beredar adalah pyoglitazone. Mekanisme kerja pyoglitazone dalam pengobatan DMT2 didasarkan atas peran- nya mengaktivasi PPARγ dalam tubuh terutama pada jaringan otot, lemak dan hati.¹⁵ Peran glitazone intraseluler ini menghasilkan rangsangan dalam sintesis GLUT dan juga sekaligus translokasi transporter tersebut mendekat ke dinding sel siap untuk mengangkut glukosa bagi keperluan metabolisme. Khasiat ini akan memberi pengaruh positif sebagai pengobatan diabetes melalui berbagai proses yang diperlukan seperti glucose uptake, gluconeogenesis, glyco- genesis, glycolysis, fatty acid uptake, lipogenesis, dan adipocyte differentiation.

Dengan sasaran utama perbaikan terhadap sensitivitas insulin dihampir seluruh jaringan tubuh tersebut, glitazone akan memberikan dampak membaiknya regulasi glukosa darah, proteksi terhadap perburukan sel beta, serta penurunan risiko kardiovaskuler. Ini merupakan multiple ef- fects dari penggunaan glitazone terhadap pen- derita diabetes demikian juga pada prediabetes, yakni penurunan hampir seluruh komponen sindroma resistensi insulin.

DLBS3233 (Inlacin®)

DLBS3233 (Inlacin®) memiliki khasiat dalam perbaikan resistensi insulin. Senyawa ini diperoleh dari ekstrak tumbuh-tumbuhan yang banyak

terdapat di Indonesia yakni Lagerstroemia spe- ciosa dan Cinnamomum burmanii. Dalam berbagai uji coba terbukti berkhasiat dalam meningkatkan sintesis dari GLUT.^16,17 Hal ini terjadi oleh karena proses fosforilasi diarahkan pada alur yang tepat yakni terhadap tyrosine. De- ngan demikian maka pembentukan (sintesis) GLUT4 teraktivasi. Selanjutnya, senyawa ini terbukti meningkatkan translokasi GLUT4 tersebut.

Khasiat penting lainnya adalah efeknya dalam menurunkan kadar TNFα, yang bersifat meningkatkan resistensi insulin. Pada uji klinik terhadap manusia juga membuktikan perbaikan terhadap kadar glukosa darah penderita DMT

KESIMPULAN

1. Resistensi insulin memberi kontribusi penting terhadap progresivitas serta komplikasi DMT2.

2. Hiperglikemia (glucotoxicity) merupakan kelainan sentral pada DMT2 yang menjadi penyebab utama dari peningkatan resistensi insulin (insulin resistance) serta kemunduran fungsi sel beta (β cell dysfunction).

3. Perubahan lifestyle dalam bentuk diet yang berimbang, penurunan berat badan, dan latihan fisik yang terukur adalah upaya pertama yang dapat efektif dalam mengatasi hiperglikemia dan resistensi insulin.

4. Penggunaan insulin sensitizer, bersama de- ngan perubahan lifestyle meningkatkan efektivitas dalam mengatasi hiperglikemia, resistensi insulin beserta dampak yang ditimbulkannya.

1. Gerich JE. 1998. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus: impaired insulin secretion versus impaired insulin sensitivity. Endo- crine Reviews 19:491–503.

2. Vauhkonen I. 1998. Defects in insulin secretion and insulin action in non insulin dependent diabetes melitus are inherited. J Clin Invest 101:86–96.

3. Haffner S.1997. Defining the problem of glucose toxicity in type 2 diabetes. Glucose toxicity: Clinical implication for type 2 diabetes:

4–6.

4. Brownlee M. 2000.Negative consequences of glycation. Metabolism Clinical and Experimental 49: S9-S13.

5. UKPDS 33. 1998. Intensive blood glucose control with sulphonylu- reas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 352: 837–853.

6. Ceriello A.1998. The emerging role of postprandial hyperglycemic spikes in the pathogenesis of diabetic complications. Diabetic Medi- cine 15:188–193, 1998

7. Suryohudoyo P, Ilmu kedokteran molekuler. Ed I, Jakarta: Perpus- takaan Nasional, hal 48-58, 2000

8. ADA.Consensus development on insulin resistance. 1997 9. Matthaei S. 2000. Pathophysiology and pharmacological treatment

of insulin resistance. Endocrine reviews 21:585–618.

daftar pustaka

10. Poitout V, Robertson RP. 2002. Minireview : Secondary β-cell failure in type 2 diabetes- A convergence of glucotoxicity and lipotoxicity. En- docrinology 143:339-342.

11. Rabuazzo AM, Piro S, Anello M, Patane G, Purrello F. 2003. Glucotox- icity and lipotoxicity in the beta cell. International Congress Series 1253:115-121.

12. Brownlee, M. 2003. A radical explanation for glucose-induced β cell dysfunction. J Clin Invest 112 :1788-1790.

13. Brownlee M. The pathology of diabetic complication 2005; A unifying mechanism. Diabetes 54 :1615-1625.

14. Detalle , Guigas B, Chauvin C et al. 2005. Metformin prevents high glucose induced endothelial cell deaths through a mitochondrial per- meablity transition dependent process. Diabetes 54:2179-2187.

15. Smith U. Pioglitazone 2001. Mechanism of action. IJCP 121:S13– S18 16. Tandrasasmita OM, Wulan DD, Nailufar F, Sinambela J, Tjandrawinata

RR. 2011. Glucose lowering effect of DLBS3233 is mediated through phosphorylation of tyrosine and upregulation of PPARγ and GLUT4 expression. International Journal of General Medicine.4:345-357 17. Nailufar F, Tandrasasmita OM, Tjandrawinata RR. 2011.DLBS3233in-

creases glucose uptake by mediating upregulation of PPARγ and PPARδ expression. Biomedicine & Preventive Nutrition.1: 71-78

(11)

Diabetes Melitus Tipe 2 Dan Tatalaksana Terkini

Suzanna Ndraha

Departemen Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Krida Wacana Jakarta Leading article

PENDAHULUAN

Menurut American Diabetes Association (ADA) 2010, Diabetes Melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin atau kedua-duanya.^1,2

Epidemiologi

Prevalensi DM tipe 2 pada bangsa klit putih berkisar antara 3%-6% dari jumlah pen- duduk dewasanya. Di Singapura, frekuensi diabetes meningkat cepat dalam 10 tahun terakhir.3 Di Amerika Serikat, penderita diabetes meningkat dari 6.536.163 jiwa di tahun 1990 menjadi 20.676.427 jiwa di tahun 2010.4 Di Indonesia, kekerapan diabetes berkisar antara 1,4%-1,6%, kecuali di beberapa tempat yaitu di Pekajangan 2,3%

dan di Manado 6%.³ Diagnosis

Diagnosis klinis DM ditegakkan bila ada gejala khas DM berupa poliuria, polidipsia, polifagia dan penurunan berat badan yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya. Jika terdapat gejala khas dan pemeriksaan Glu- kosa Darah Sewaktu (GDS) ≥ 200 mg/dl diagnosis DM sudah dapat ditegakkan. Hasil pemeriksaan Glukosa Darah Puasa (GDP)

≥ 126 mg/dl juga dapat digunakan untuk pedoman diagnosis DM.

Untuk pasien tanpa gejala khas DM, hasil pemeriksaan glukosa darah abnormal satu kali saja belum cukup kuat untuk menegakkan diagnosis DM. Diperlukan investigasi lebih lanjut yaitu GDP ≥ 126 mg/dl, GDS ≥ 200 mg/dl pada hari yang lain atau hasil Tes Toleransi Glukosa Oral (TTGO) ≥ 200 mg/dl. Alur penegakkan diagnosis DM dapat dilihat pada skema di gambar 11

Gambar 1. Langkah diagnostik Diabetes Mellitus (DM) dan gangguan toleransi glukosa (GTG)¹

(12)

Klasifikasi

Klasifikasi etiologis DM menurut American Diabetes Association 2010 (ADA 2010), dibagi dalam 4 jenis yaitu:

a. Diabetes Melitus Tipe 1 atau Insulin Dependent Diabetes Mellitus/IDDM

DM tipe 1 terjadi karena adanya destruksi sel beta pankreas karena sebab autoimun. Pada DM tipe ini terdapat sedikit atau tidak sama sekali sekresi insulin dapat ditentukan dengan level protein c-peptida yang jumlahnya sedikit atau tidak terdeteksi sama sekali. Manifestasi klinik pertama dari penyakit ini adalah ketoasidosis.

2. Diabetes Melitus Tipe 2 atau Insulin Non-dependent Diabetes Mellitus/NIDDM

Pada penderita DM tipe ini terjadi hiperinsulinemia tetapi insulin tidak bisa membawa glukosa masuk ke dalam jaringan karena terjadi resistensi insulin yang merupakan turunnya kemampuan insulin untuk merangsang pengambilan glukosa oleh jaringan perifer dan untuk menghambat produksi glukosa oleh hati. Oleh karena terjadinya resistensi insulin (reseptor insulin sudah tidak aktif karena dianggap kadarnya masih tinggi dalam darah) akan mengakibatkan defisiensi relatif insulin. Hal tersebut dapat mengakibatkan berkurangnya sekresi insulin pada adanya glukosa bersama bahan sekresi insulin lain sehingga sel beta pankreas akan mengalami desensitisasi terhadap adanya glukosa.

Onset DM tipe ini terjadi perlahan-lahan karena itu gejalanya asimtomatik. Adanya resistensi yang terjadi perlahan-lahan akan mengakibatkan sensitivitas reseptor akan glukosa berkurang. DM tipe ini sering terdiagnosis setelah terjadi komplikasi.

3. Diabetes Melitus Tipe Lain

DM tipe ini terjadi karena etiologi lain, misalnya pada defek genetik fungsi sel beta, defek genetik kerja insulin, penyakit eksokrin pankreas, penyakit metabolik endokrin lain, iatrogenik, infeksi virus, penyakit autoimun dan kelainan genetik lain. Penyebab terjadinya DM tipe lain dapat dilihat pada tabel 1.

4. Diabetes Melitus Gestasional

DM tipe ini terjadi selama masa kehamilan, dimana intoleransi glukosa didapati pertama kali pada masa kehamilan, biasanya pada trimester kedua dan ketiga. DM gestasional berhubungan dengan meningkatnya komplikasi perinatal. Penderita DM gestasional memiliki risiko lebih besar untuk menderita DM yang menetap dalam jangka waktu 5-10 tahun setelah melahirkan.

leading article

(13)

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 11 KOMPLIKASI

Pada DM yang tidak terkendali dapat terjadi komplikasi metabolik akut maupun komplikasi vaskuler kronik, baik mikroangiopati maupun makroangiopati. Di Amerika Serikat, DM meru- pakan penyebab utama dari end-stage renal di- sease (ESRD), nontraumatic lowering amputation, dan adult blindness.⁵

Sejak ditemukan banyak obat untuk menurunkan glukosa darah, terutama setelah ditemukan- nya insulin, angka kematian penderita diabetes akibat komplikasi akut bisa menurun drastis.

Kelangsungan hidup penderita diabetes lebih panjang dan diabetes dapat dikontrol lebih lama.

Komplikasi kronis yang dapat terjadi akibat diabetes yang tidak terkendali adalah:^6,7

Kerusakan saraf (Neuropati)

Sistem saraf tubuh kita terdiri dari susunan saraf pusat, yaitu otak dan sumsum tulang belakang, susunan saraf perifer di otot, kulit, dan organ lain, serta susunan saraf otonom yang menga- tur otot polos di jantung dan saluran cerna. Hal ini biasanya terjadi setelah glukosa darah terus tinggi, tidak terkontrol dengan baik, dan berlangsung sampai 10 tahun atau lebih. Apabila glukosa darah berhasil diturunkan menjadi normal, terkadang perbaikan saraf bisa terjadi. Na- mun bila dalam jangka yang lama glukosa darah tidak berhasil diturunkan menjadi normal maka akan melemahkan dan merusak dinding pembuluh darah kapiler yang memberi makan ke saraf sehingga terjadi kerusakan saraf yang disebut neuropati diabetik (diabetic neuropathy). Neuro- pati diabetik dapat mengakibatkan saraf tidak bisa mengirim atau menghantar pesan-pesan rangsangan impuls saraf, salah kirim atau ter- lambat kirim. Tergantung dari berat ringannya kerusakan saraf dan saraf mana yang terkena.

Prevalensi Neuropati pada pasien DM tipe 1 pada populasi klinik berkisar 3% s/d 65.8% dan dalam penelitian pada populasi berkisar 12.8% s/d 54%.

Sedangkan pada pasien DM tipe 2 prevalensi neuropati pada populasi klinik berkisar 7.6% s/d 68.0% dan dalam penelitian pada populasi berkisar 13.1% s/d 45.0%.⁶

Kerusakan ginjal (Nefropati)

Ginjal manusia terdiri dari dua juta nefron dan

berjuta-juta pembuluh darah kecil yang disebut kapiler. Kapiler ini berfungsi sebagai saringan darah. Bahan yang tidak berguna bagi tubuh akan dibuang ke urin atau kencing. Ginjal bekerja selama 24 jam sehari untuk membersihkan darah dari racun yang masuk ke dan yang dibentuk oleh tubuh. Bila ada nefropati atau kerusakan ginjal, racun tidak dapat dikeluarkan, sedangkan protein yang seharusnya dipertahankan ginjal bocor ke luar. Semakin lama seseorang terkena diabetes dan makin lama terkena tekanan darah tinggi, maka penderita makin mudah mengalami kerusakan ginjal. Gangguan ginjal pada pender- ita diabetes juga terkait dengan neuropathy atau kerusakan saraf.

Prevalensi mikroalbuminuria dengan penyakit DM tipe 1 berkisar 4.3% s/d 37.6% pada populasi klinis dan 12.3% s/d 27.2% dalam penelitian pada populasi. Sedangkan pada pasien DM tipe 2 prevalensi mikroalbuminuria pada populasi klinik berkisar 2.5% s/d 57.0% dan dalam penelitian pada populasi berkisar 18.9% s/d 42.1%.

Prevalensi overt nephropathy dengan penyakit DM tipe 1 berkisar 0.7% s/d 27% pada populasi klinis dan 0.3% s/d 24% dalam penelitian pada populasi. Sedangkan pada pasien DM tipe 2 prevalensi overt nephropathy pada populasi klinik berkisar 5.4% s/d 20.0% dan dalam penelitian pada populasi berkisar 9.2% s/d 32.9%.⁶ Kerusakan mata (Retinopati)

Penyakit diabetes bisa merusak mata pender- itanya dan menjadipenyebab utama kebutaan.

Ada tiga penyakit utama pada mata yang disebabkan oleh diabetes, yaitu: 1) retinopati, retina mendapatkan makanan dari banyak pembuluh darah kapiler yang sangat kecil. Glukosa darah yang tinggi bisa merusak pembuluh darah retina; 2) katarak, lensa yang biasanya jernih bening dan transparan menjadi keruh sehingga menghambat masuknya sinar dan makin diperparah dengan adanya glukosa darah yang tinggi; dan 3) glaukoma, terjadi peningkatan tekanan dalam bola mata sehingga merusak saraf mata. Preva- lensi retinopati dengan penyakit DM tipe 1 berkisar 10.8% s/d 60.0% pada polpulasi klinik dan 14.5% s/d 79.0% dalam penelitian pada populasi.

Sedangkan pada pasien DM tipe 2 prevalensi leading article

(14)

retinopati pada populasi klinik berkisar 10.6% s/d 47.3% dan dalam penelitian pada populasi berkisar 10.1% s/d 55.0%.⁶

Penyakit jantung koroner (PJK)

Diabetes merusak dinding pembuluh darah yang menyebabkan penumpukan lemak di dinding yang rusak dan menyempitkan pembuluh darah. Akibatnya suplai darah ke otot jantung berkurang dan tekanan darah meningkat, sehingga kematian mendadak bisa terjadi.

Prevalensi Penyakit jantung koroner dengan penyakit DM (baik tipe 1 dan 2) berkisar 1.0% s/d 25.2% pada polpulasi klinik dan 1.8% s/d 43.4%

dalam penelitian pada populasi. Lima puluh persen dari prevalensi penyakit jantung koroner berkisar 0.5% s/d 8.7% dengan Diabetes tipe 1 dan berkisar 9.8% s/d 22.3% dengan Diabetes tipe 2.⁶

Stroke

Prevalensi stroke dengan penyakit DM (baik tipe 1 dan 2) berkisar 1.0% s/d 11.3% pada populasi klinik dan 2.8% s/d 12.5% dalam penelitian pada populasi. Lima puluh persen dari prevalensi stroke berkisar 0.5% and 4.3% dengan Diabetes tipe 1 dan berkisar 4.1% and 6.7% dengan Diabe- tes tipe 2.⁶

Hipertensi

Hipertensi atau tekanan darah tinggi jarang menimbulkan keluhanyang dramatis seperti kerusakan mata atau kerusakan ginjal. Namun, harus diingat hipertensi dapat memicu terjadinya serangan jantung, retinopati, kerusakan ginjal, atau stroke. Risiko serangan jantung dan stroke menjadi dua kali lipat apabila penderita diabetes juga terkena hipertensi.

Penyakit pembuluh darah perifer

Kerusakan pembuluh darah di perifer atau di tangan dan kaki, yang dinamakan Peripheral Vas- cular Disease (PVD), dapat terjadi lebih dini dan prosesnya lebih cepat pada penderita diabetes daripada orang yang tidak mendertita diabetes.

Denyut pembuluh darah di kaki terasa lemah atau tidak terasa sama sekali. Bila diabetes berlangsung selama 10 tahun lebih, sepertiga pria dan wanita dapat mengalami kelainan ini. Dan apabila ditemukan PVD disamping diikuti gangguan saraf atau neuropati dan infeksi atau luka

yang sukar sembuh, pasien biasanya sudah mengalami penyempitan pada pembuluh darah jantung.

Gangguan pada hati

Banyak orang beranggapan bahwa bila penderita diabetes tidak makan gula bisa bisa mengalami kerusakan hati (liver). Anggapan ini keliru.

Hati bisa terganggu akibat penyakit diabetes itu sendiri. Dibandingkan orang yang tidak menderita diabetes, penderita diabetes lebih mudah terserang infeksi virus hepatitis B atau hepatitis C. Oleh karena itu, penderita diabetes harus menjauhi orang yang sakit hepatitis karena mudah tertular dan memerlukan vaksinasi untuk pencegahan hepatitis. Hepatitis kronis dan siro- sis hati (liver cirrhosis) juga mudah terjadi karena infeksi atau radang hati yang lama atau berulang.

Gangguan hati yang sering ditemukan pada pen- derita diabetes adalah perlemakan hati atau fatty liver, biasanya (hampir 50%) pada penderita dia- betes tipe 2 dan gemuk. Kelainan ini jangan dibiarkan karena bisa merupakan pertanda adanya penimbunan lemak di jaringan tubuh lainnya.

Penyakit paru

Pasien diabetes lebih mudah terserang infeksi tu- berkulosis paru dibandingkan orang biasa, sekalipun penderita bergizi baik dan secara sosio- ekonomi cukup. Diabetes memperberat infeksi paru, demikian pula sakit paru akan menaikkan glukosa darah.

Gangguan saluran cerna

Gangguan saluran cerna pada penderita diabetes disebabkan karena kontrol glukosa darah yang tidak baik, serta gangguan saraf otonom yang mengenai saluran pencernaan. Ganggu- an ini dimulai dari rongga mulut yang mudah terkena infeksi, gangguan rasa pengecapan sehingga mengurangi nafsu makan, sampai pada akar gigi yang mudah terserang infeksi, dan gigi menjadi mudah tanggal serta pertumbuhan menjadi tidak rata. Rasa sebah, mual, bahkan muntah dan diare juga bisa terjadi. Ini adalah akibat dari gangguan saraf otonom pada lambung dan usus. Keluhan gangguan saluran makan bisa juga timbul akibat pemakaian obat- obatan yang diminum.

Infeksi

Glukosa darah yang tinggi mengganggu fungsi leading article

(15)

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 13 kekebalan tubuh dalam menghadapi masuknya

virus atau kuman sehingga penderita diabetes mudah terkena infeksi. Tempat yang mudah mengalami infeksi adalah mulut, gusi, paru-paru, kulit, kaki, kandung kemih dan alat kelamin. Ka- dar glukosa darah yang tinggi juga merusak sistem saraf sehingga mengurangi kepekaan penderita terhadap adanya infeksi.

PENATALAKSANAAN

Karena banyaknya komplikasi kronik yang dapat terjadi pada DM tipe-2, dan sebagian besar mengenai organ vital yang dapat fatal, maka tatalaksana DM tipe-2 memerlukan terapi agresif untuk mencapai kendali glikemik dan kendali faktor risiko kardiovaskular. Dalam Konsensus Pengelo- laan dan Pencegahan DM tipe 2 di Indonesia 2011, penatalaksanaan dan pengelolaan DM dititik be- ratkan pada 4 pilar penatalaksanaan DM, yaitu:

edukasi, terapi gizi medis, latihan jasmani dan intervensi farmakologis.¹

A. Edukasi

Tim kesehatan mendampingi pasien dalam perubahan perilaku sehat yang memerlukan partisi- pasi aktif dari pasien dan keluarga pasien. Upaya edukasi dilakukan secara komphrehensif dan berupaya meningkatkan motivasi pasien untuk memiliki perilaku sehat.^1,8

Tujuan dari edukasi diabetes adalah men- dukung usaha pasien penyandang diabetes untuk mengerti perjalanan alami penyakitnya dan pengelolaannya, mengenali masalah kesehatan/

komplikasi yang mungkin timbul secara dini/

saat masih reversible, ketaatan perilaku pemantauan dan pengelolaan penyakit secara mandiri, dan perubahan perilaku/kebiasaan kesehatan yang diperlukan.⁸

Edukasi pada penyandang diabetes meliputi pemantauan glukosa mandiri, perawatan kaki, ketaatan pengunaan obat-obatan, berhenti me- rokok, meningkatkan aktifitas fisik, dan mengurangi asupan kalori dan diet tinggi lemak.⁸ B. Terapi Gizi Medis

Prinsip pengaturan makan pada penyandang diabetes yaitu makanan yang seimbang, sesuai dengan kebutuhan kalori masing-masing indi- vidu, dengan memperhatikan keteraturan jadw-

al makan, jenis dan jumlah makanan. Komposisi makanan yang dianjurkan terdiri dari karbohidrat 45%-65%, lemak 20%-25%, protein 10%-20%, Natrium kurang dari 3g, dan diet cukup serat seki- tar 25g/hari.¹

C. Latihan Jasmani

Latihan jasmani secara teratur 3-4 kali seminggu, masing-masing selama kurang lebih 30 menit.

Latihan jasmani dianjurkan yang bersifat aerobik seperti berjalan santai, jogging, bersepeda dan berenang. Latihan jasmani selain untuk menjaga kebugaran juga dapat menurunkan berat badan dan meningkatkan sensitifitas insulin.¹

D. Intervensi Farmakologis

Terapi farmakologis diberikan bersama dengan peningkatan pengetahuan pasien, pengaturan makan dan latihan jasmani. Terapi farmakologis terdiri dari obat oral dan bentuk suntikan.¹ Obat yang saat ini ada antara lain:

I. OBAT HIPOGLIKEMIK ORAL (OHO) Pemicu sekresi insulin:

a. Sulfonilurea

• Efek utama meningkatkan sekresi insulin oleh sel beta pankreas

• Pilihan utama untuk pasien berat badan normal atau kurang

• Sulfonilurea kerja panjang tidak dianjurkan pada orang tua, gangguan faal hati dan ginjal serta malnutrisi

b. Glinid

• Terdiri dari repaglinid dan nateglinid

• Cara kerja sama dengan sulfonilurea, namun lebih ditekankan pada sekresi insulin fase pertama.

• Obat ini baik untuk mengatasi hiperglikemia postprandial

Peningkat sensitivitas insulin:

a. Biguanid⁹

• Golongan biguanid yang paling banyak diguna- kan adalah Metformin.

• Metformin menurunkan glukosa darah melalui pengaruhnya terhadap kerja insulin pada tingkat seluler, distal reseptor insulin, dan menurunkan produksi glukosa hati.

• Metformin merupakan pilihan utama untuk penderita diabetes gemuk, disertai dislipidem- ia, dan disertai resistensi insulin.

b. Tiazolidindion^1,9 leading article

(16)

• Menurunkan resistensi insulin dengan mening- katkan jumlah protein pengangkut glukosa sehingga meningkatkan ambilan glukosa perifer.

• Tiazolidindion dikontraindikasikan pada gagal jantung karena meningkatkan retensi cairan.

Penghambat glukoneogenesis:

Biguanid (Metformin).

• Selain menurunkan resistensi insulin, Metfor- min juga mengurangi produksi glukosa hati.

• Metformin dikontraindikasikan pada gangguan fungsi ginjal dengan kreatinin serum > 1,5 mg/

dL, gangguan fungsi hati, serta pasien dengan kecenderungan hipoksemia seperti pada sepsis

• Metformin tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonylurea.

• Metformin mempunyai efek samping pada saluran cerna (mual) namun bisa diatasi dengan pemberian sesudah makan.

Penghambat glukosidase alfa : Acarbose

• Bekerja dengan mengurangi absorbsi glukosa di usus halus.

• Acarbose juga tidak mempunyai efek samping hipoglikemia seperti golongan sulfonilurea.

• Acarbose mempunyai efek samping pada salur- an cerna yaitu kembung dan flatulens.

• Penghambat dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) merupakan

suatu hormone peptide yang dihasilkan oleh sel L di mukosa usus. Peptida ini disekresi bila ada makanan yang masuk. GLP-1 merupakan perangsang kuat bagi insulin dan penghambat glukagon. Namun GLP-1 secara cepat diubah menjadi metabolit yang tidak aktif oleh enzim DPP-4. Penghambat DPP-4 dapat meningkatkan penglepasan insulin dan menghambat penglepasan glukagon.

II. OBAT SUNTIKAN Insulin

a. Insulin kerja cepat b. Insulin kerja pendek c. Insulin kerja menengah d. Insulin kerja panjang e. Insulin campuran tetap Agonis GLP-1/incretin mimetik

• Bekerja sebagai perangsang penglepasan in- sulin tanpa menimbulkan hipoglikemia, dan menghambat penglepasan glukagon

• Tidak meningkatkan berat badan seperti insulin

dan sulfonilurea

• Efek samping antara lain gangguan saluran cer- na seperti mual muntah

Dengan memahami 4 pilar tata laksana DM tipe 2 ini, maka dapat dipahami bahwa yang menjadi dasar utama adalah gaya hidup sehat (GHS). Se- mua pengobatan DM tipe 2 diawali dengan GHS yang terdiri dari edukasi yang terus menerus, mengikuti petunjuk pengaturan makan secara konsisten, dan melakukan latihan jasmani secara teratur. Sebagian penderita DM tipe 2 dapat terkendali kadar glukosa darahnya dengan menjalankan GHS ini. Bila dengan GHS glukosa darah belum terkendali, maka diberikan monoterapi OHO.

Pemberian OHO dimulai dengan dosis kecil dan ditingkatkan secara bertahap sesuai dengan respons kadar glukosa darah. Pemberian OHO berbeda-beda tergantung jenisnya. Sulfonilurea diberikan 15-30 menit sebelum makan. Glinid diberikan sesaat sebelum makan. Metformin bisa diberikan sebelum/sesaat/sesudah makan. Acar- bose diberikan bersama makan suapan pertama.

Tiazolidindion tidak bergantung pada jadwal makan, DPP-4 inhibitor dapat diberikan saat makan atau sebelum makan.

Bila dengan GHS dan monoterapi OHO glukosa darah belum terkendali maka diberikan kombinasi 2 OHO. Untuk terapi kombinasi harus dipilih 2 OHO yang cara kerja berbeda, misalnya golongan sulfonilurea dan metformin. Bila dengan GHS dan kombinasi terapi 2 OHO glukosa darah belum terkendali maka ada 2 pilihan yaitu yang pertama GHS dan kombinasi terapi 3 OHO atau GHS dan kombinasi terapi 2 OHO bersama insulin basal. Yang dimaksud dengan insulin basal adalah insulin kerja menengah atau kerja panjang, yang diberikan malam hari menjelang tidur.

Bila dengan cara diatas glukosa darah terap tidak terkendali maka pemberian OHO dihentikan, dan terapi beralih kepada insulin intensif. Pada terapi insulin ini diberikan kombinasi insulin basal untuk mengendalikan glukosa darah puasa, dan insulin kerja cepat atau kerja pendek untuk mengendalikan glukosa darah prandial. Kombi- nasi insulin basal dan prandial ini berbentuk basal bolus yang terdiri dari 1 x basal dan 3 x prandial. Algoritma tata laksana selengkapnya dapat leading article

(17)

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 15 dilihat pada gambar 2.

Tes hemoglobin terglikosilasi (disingkat A1c), merupakan cara yang digunakan untuk menilai efek perubahan terapi 8-12 minggu sebelumnya. Pemeriksaan ini dianjurkan setiap 3 bulan, atau minimal 2 kali setahun. Gambar 3 menunjukkan panduan tatalaksana berdasarkan hasil A1c.

Kriteria pengendalian DM

Untuk mencegah komplikasi kronik, diperlukan pengendalian DM yang baik yang merupakan sasaran terapi. Diabetes dinya- takan terkendali baik bila kadar glukosa darah, A1c dan lipid mencapai target sasaran.

Kriteria lengkap dari keberhasilan pengendalian DM ini dapat dilihat pada gambar 4.

Metformin dan DM tipe 2

Sebagai salah satu obat hipoglikemik oral, metformin mempunyai beberapa efek terapi antara lain menurunkan kadar glukosa darah melalui penghambatan produksi glukosa hati dan menurunkan resistensi insulin khususnya di hati dan otot. Metformin tidak meningkatkan kadar insulin plasma.

Metformin menurunkan absorbsi glukosa di usus dan meningkatkan sensitivitas insulin melalui efek penngkatan ambilan glukosa di perifer. Studi-studi invivo dan invitro membuktikan efek metformin terhadap fluidity membran palsma, plasticity dari reseptor dan transporter, supresi dari mitochondrial respiratory chain, peningka- tan insulin-stimulated receptor phosphoryla- tion dan aktivitas tirosine kinase, stimulasi translokasi GLUT4 transporters, dan efek enzimatik metabolic pathways.¹⁰

Tatalaksana DM tipe-2 bukan hanya bertujuan untuk kendali glikemik, tetapi juga kendali faktor risiko kardiovaskuler, karena ancaman mortalitas dan morbiditas justru datang dari berbagai komplikasi kronik ter- ebut. Dalam mencapai tujuan ini, Metfor- min salah satu jenis OHO ternyata bukan hanya berfungsi untuk kendali glikemik, tetapi juga dapat memperbaiki disfungsi endotel, hemostasis, stress oksidatif, resistensi insulin, profil lipid dan redistribusi lemak.¹¹ Metformin terbukti dapat menurunkan berat badan, memperbaiki sensi-

leading article

(18)

tivitas insulin, dan mengurangi lemak visceral.¹² Pada penderita perlemakan hati (fatty liver), di- dapatkan perbaikan dengan penggunaan Met- formin.¹³ Metformin juga terbukti mempunyai efek protektif terhadap komplikasi makrovasku- lar.¹⁴ Selain berperan dalam proteksi risiko kardiovaskuler, studi-studi terbaru juga mendapatkan peranan neuroprotektif Metformin dalam mem- perbaiki fungsi saraf, khususnya spatial memory function¹⁵ dan peranan proteksi Metformin dalam karsinogenesis. Diabetes tipe-2 mempunyai risiko lebih tinggi untuk terkena berbagai macam kanker terutama kanker hati, pankreas, endome- trium, kolorektal, payudara, dan kantong kemih.

Banyak studi menunjukkan penurunan insidens keganasan pada pasien yang menggunakan Metformin.¹¹

Pedoman tatalaksana diabetes mellitus tipe-2 yang terbaru dari the American Diabetes Associa- tion/European Association for the Study of Dia- betes (ADA/EASD) dan the American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology (AACE/ACE) merekomendasi- kan pemberian metformin sebagai monoterapi lini pertama. Rekomendasi ini terutama berdasarkan efek metformin dalam menurunkan kadar glukosa darah, harga relatif murah, efek

samping lebih minimal dan tidak meningkatkan berat badan.^1,16Posisi Metformin sebagai terapi lini pertama juga diperkuat oleh the United King- dom Prospective Diabetes Study (UKPDS) yang pada studinya mendapatkan pada kelompok yang diberi Metformin terjadi penurunan risiko mortalitas dan morbiditas. UKPDS juga mendapatkan efikasi Metformin setara dengan sulfonilurea dalam mengendalikan kadar glukosa darah.¹⁷ Ito dkk dalam studinya menyimpulkan bahwa metformin juga efektif pada pasien dengan berat badan normal.¹⁸

KESIMPULAN

Diabetes mellitus tipe-2 masih merupakan masalah kesehatan yang penting, khususnya karena komplikasi kronik yang ditimbulkannya.

Tatalaksana diabetes mellitus tipe-2 bukan hanya ditujukan pada kendali glikemik, tetapi juga terhadap proteksi komplikasi kardiovaskuler.

Metformin merupakan obat hipoglikemik lini pertama untuk diabetes mellitus tipe-2, karena disamping terbukti efektif dalam kendali glikemik, Metformin juga terbukti mempunyai efek protektif terhadap komplikasi kardiovaskuler, disamping masih mempunyai banyak efek positif lainnya yang sebagian masih dalam tahap penelitian.

1. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus pengelolaan dan pencegahan diabetes melitus tipe 2 di Indonesia 2011. hlm.4-10, 15-29 2. American Diabetes Association. Diagnosis And Classification Of Diabetes

Mellitus. Diabetes Care 2011;34:s62-9.

3. Suyono S. Diabetes melitus di Indonesia. Dalam : Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 4.

Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006.

hlm.1874-8

4. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D, et al. Changes in Diabetes-Related Complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014;370:1514-23

5. (9)Powers AC. Diabetes mellitus. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal Medi- cine. 17th Edition. United States: The McGraw-Hill Companies; 2008.

hal2275-304.

6. (10)Tapp R, Shaw J, Zimmet P. Complications of Diabetes. Dalam: Gan D, Allgot B, King H, Lefèbvre P, Mbanya JC, Silink M, penyunting. Diabetes At- las. Edisi ke-2. Belgium: International Diabetes Federation; 2003:h.72-112) 7. Waspadji S. Komplikasi kronik diabetes: Mekanisme terjadinya, diagnosis

dan strategi pengelolaan. Dalam : Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadi- brata M, Setiati S. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 4. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006.hlm.1874-8 8. J Piette. Effectiveness of Self-management Education. Dalam: Gan D, All-

got B, King H, Lefèbvre P, Mbanya JC, Silink M, penyunting. Diabetes Atlas.

Edisi ke-2. Belgium: International Diabetes Federation; 2003:h.207-15) 9. Sugondo S. Farmakoterapi pada pengendalian glikemia diabetes melitus

tipe 2. Dalam : Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S.

Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi 4. Jakarta: Pusat Penerbitan Departe- men Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006.hlm.1882-5

daftar pustaka

10. Marić A Metformin – more than ‘gold standard’ in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetologia Croatica 2010; 39-3 11. Rojas LBA, Gomes MB. Metformin: an old but still the best

treatment for type 2 diabetes. Diabetology & Metabolic Syn- drome2013,5:6. Diunduh dari http://www.dmsjournal. com/

content/5/1/6

12. Reinehr T, Kiess W, Kappellen T, Andler W:I nsulin sensitivity among obese children and adolescents, according to degree of weight loss. Pediatrics 2004,114:1569–1573

13. Tock L, Dˆamaso A, de Piano A, Carnier J,et al: Long-Term Effects of metformin and lifestyle modification on nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. J Obes2010,831901:6. Article ID 831901

14. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA:10-year follow up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J Med2008, 359:1577–1589

15. Wang J, Gallagher D, De Vito L,et al: Metformin activates an atypi- cal PKC-CBP pathway to promote neurogenesis and enhance spatial memory formation. Cell Stem Cell2012,11:23–35

16. Rodbard HW, Jellinger PS, Davidson JA,et al: Statement by an American association of clinical endocrinologists/American college of endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus. An algorithm for glycemic control. Endocr Pract 2009,15(6):540–559.

17. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lan- cet1998,352(9131):854–865.

18. Ito H, Ishida H, Takeuchi Y,et al: Long-term effect of metformin on blood glucose control in non-obese patients with type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab2010,7:83

leading article

(19)

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 Vol. 26 No.2 August 2013 MEDICINUS 17

MEDICINUS

2

(20)

Berdasarkan data WHO, Indonesia menduduki ranking ke-4 dimana prevalensi DM di Indonesia sebe- sar 8,4 juta pada tahun 2009 dan diprediksikan akan meningkat hingga 21,3 juta orang pada tahun 20301. Seiring meningkatnya prevalensi DM di dunia, prevalensi DM tipe 2 juga meningkat cepat bahkan diprediksi 350 juta orang di dunia akan menderita DM tipe 2. Perubahan gaya hidup dan urbanisasi nampaknya merupakan penyebab penting masalah ini, dan terus menerus meningkat pada milenium baru ini.

Menurut World Health Organization (WHO), diabetes melitus merupakan suatu penyakit metabolik dengan karakteristik hiperglikemia kronik yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja insulin, atau kedua-duanya. Menurut tipe etiologinya, diabetes dibedakan menjadi tipe 1, tipe 2, dan tipe diabetes spesifik lainnya. Diabetes tipe 1 mengindikasikan adanya proses destruksi sel beta pankreas.

Tipe 2 dikarakteristikan dengan adanya gangguan kerja insulin dan atau sekresi insulin. Kategori yang ketiga yaitu tipe diabetes spesifik lainnya termasuk diabetes yang disebabkan karena genetik atau penyakit eksokrin pankreas.²

Pada DM tipe 2, modifikasi gaya hidup masih menjadi langkah pertama untuk mengurangi kadar gula darah. Selain itu terapi farmakologis juga dapat diberikan bahkan menurut beberapa guideline internasional dalam manajemen DM tipe 2 seperti American Diabetes Association (ADA), European Association for the Study of Diabetes (EASD) serta International Diabetes Federation (IDF), metformin menjadi pilihan terapi obat pertama untuk pasien diabetes mellitus tipe 2.^3,4

Pada umumnya sediaan metformin yang ada di pasaran adalah sediaan immediate release, sehingga pemberiaannya kurang praktis karena harus diberikan 1 kali pemberian. Hal ini tentunya akan berpengaruh terhadap kepatuhan pasien dalam menjalankan terapi. Dari penelitian di atas menunjuk-

Vol. 27, No.2, Agustus 2014 MEDICINUS 1

contents

Insulin Resistance as a Predictor of Worsening of GlucoseTolerance inType 2 Diabetes Mellitus

daftar pustaka

Diabetes Melitus Tipe 2 Dan Tatalaksana Terkini

daftar pustaka

Sekilas Produk

GLUMIN