i
TESIS
LIPOARABINOMANNAN URIN SEBAGAI ALAT
DIAGNOSTIK TUBERKULOSIS PARU PADA PASIEN
HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
MARIA AULIA SANDJAJA NIM 1014048206
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
LIPOARABINOMANNAN URIN SEBAGAI ALAT
DIAGNOSTIK TUBERKULOSIS PARU PADA PASIEN
HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Biomedik, Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
MARIA AULIA SANDJAJA NIM 1014048206
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
i ii
2016
Lembar PengesahanTESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 6 JANUARI 2016
Pembimbing I, Pembimbing II,
Dr. Made Susila Utama, SpPD-KPTI Dr. Made Bagiada SpPD-KP NIP. 196906211998031005 NIP. 195601251986011001 Mengetahui
Ketua Program Studi Magister Ilmu Biomedik Direktur
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Universitas Udayana Universitas Udayana.
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, SpGK Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K)
NIP.1958 0521 198503 1 002 NIP.1959 0215 198510 2 001
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai pada Tanggal 6 Januari 2016
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, No : 99/UN14.4./HK/2016 Tanggal : 4 Januari 2016
Penguji :
Ketua: Dr. Made Susila Utama, SpPD-KPTI Anggota :
1. Dr. Made Bagiada, SpPD-KP
2. Prof. DR Dr. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI 3. Prof. DR. Dr. Gede Raka Widiana, SpPD-KGH 4. DR. dr. Ida Sri Iswari, SpMK., M.Kes
v
UCAPAN TERIMAKASIH
Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya atas karunia-Nya karya tulis akhir ini dapat saya selesaikan. Karya tulis akhir ini merupakan tugas akhir yang dibuat sebagai salah satu syarat untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1) Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar.
Pada kesempatan ini, perkenankan penulis menyampaikan rasa hormat dan penghargaan setinggi-tingginya serta terima kasih setulus-tulusnya kepada:
1. Prof. DR. Dr. Ketut Suastika, Sp.PD, KEMD, selaku Rektor Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 2. Prof. DR. Dr. I Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes selaku Dekan Fakultas
Kedokteran Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana.
3. Prof. DR. Dr. I Made Bakta, Sp.PD-KHOM, selaku mantan Rektor Universitas Udayana, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Univeritas Udayana.
4. Prof. DR. Dr. A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K), selaku Direktur Program Pascasarjana Unud, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti program studi Ilmu Biomedik di program pascasarjana Unud. 5. DR. Dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc,Sp.GK, selaku Ketua Program
Studi Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Unud, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti program studi Ilmu Biomedik di program pascasarjana Unud.
6. Dr. Anak Ayu Sri Saraswati M.Kes, selaku Direktur Utama RSUP Sanglah yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam dan mengambil sampel penelitian di RSUP Sanglah 7. Drg. Triputro Nugroho, M.Kes, selaku Direktur SDM dan Pendidikan RSUP
Sanglah, yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk mengikuti PPDS-1 Ilmu Penyakit dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Udayana. 8. DR. Dr. I Ketut Suega, Sp.PD-KHOM, selaku Kepala Bagian/SMF Ilmu
Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk yang diberikan selama saya menjalani pendidikan.
9. Prof. DR. Dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD-KGEH, selaku Kepala Program Studi Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk, arahan selama saya menjalani pendidikan.
v ii
10. Dr. Made Susila Utama, Sp.PD-KPTI selaku pembimbing karya akhir yang tidak pernah lelah memberikan dorongan, petunjuk, arahan sejak awal hingga akhir saya menjalani pendidikan dan penyususanan karya tulis akhir
11. Dr. Made Bagiada, Sp.PD-KP, selaku pembimbing kedua karya akhir atas masukan, dorongan, petunjuk, arahan, sejak awal sampai akhir saya menjalani pendidikan.
12. Prof. DR. Dr. Tuti Parwati Merati, Sp.PD-KPTI, selaku Kepala Divisi Ilmu Penyakit Tropik dan Infeksi sekaligus penguji yang telah memberikan masukan, dorongan, petunjuk, arahan dan suri tauladan sejak awal hingga akhir saya menjalani pendidikan.
13. Prof. DR. Dr. Tjokorda Raka Putra, Sp.PD-KR, selaku mantan Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah atas kesempatan, dorongan, petunjuk yang diberikan selama saya menjalani pendidikan.
14. Prof. DR. Dr. Ketut Suwitra, Sp.PD-KGH, selaku mantan Ketua Program Studi Pendidikan Dokter Spesialis 1 (PPDS-1) Ilmu Penyakit dalam di FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan, petunjuk, bimbingan dan arahan selama saya menjalani pendidikan.
15. Prof. DR. Dr. Putu Astawa, Sp.OT(K), M.Kes, selaku Ketua Komisi Etik Penelitian FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan masukan tentang kelaikan etik penelitian dan ijin untuk melangsungkan penelitian ini.
16. DR. Dr. R.A. Tuty Kuswardhani, Sp.PD-K.Ger, MARS, selaku Koordinator Penelitian Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan kesempatan, dorongan, petunjuk, bimbingan dan arahan selama saya menjalani pendidikan dan penyusunan karya akhir ini.
17. Dr. Agus Somia, Sp.PD-KPTI, Dr. AA Yuli Gayatri, Sp.PD-KPTI, dan Dr. Dewi Dian Sukmawati, Sp.PD selaku staf Divisi Tropik dan Infeksi Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, yang telah memberikan dorongan, bimbingan dan masukan saat saya melaksanakan tugas sehari-hari maupun saat penyusunan karya akhir ini.
18. DR. Dr. Ni Nyoman Sri Budayanti, Sp.MK(K), Dr. Ni Made Adi Tarini, Sp.MK, Ni Luh Gede Widhi Ariyanti Md, AnKes yang telah banyak membantu dalam hal pemeriksaan laboratorium.
19. Prof. DR. Dr. Gede Raka Widiana, Sp.PD-KGH selaku penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini.
20. DR. Dr. Ida Sri Iswari, Sp.MK., M.Kes selaku penguji yang telah memberikan bimbingan dan saran yang sangat berguna bagi penyusunan tesis ini.
21. Rika Paufiani Hidayat S.Kom dan Cecilia Brata S.Si,M.Pharm, Apt yang telah menyempatkan waktunya untuk membantu dan mendukung penelitian karya akhir ini. Tanpa kalian penelitian ini tidak akan dapat berjalan sebagaimanamestinya.
22. Semua staf dan karyawan VCT RSUP Sanglah Denpasar yang telah banyak membantu selama pendidikan dan pengumpulan sampel penelitian ini.
23. Semua rekan paramedis dan tenaga administrasi di ruang rawat inap RSUP Sanglah, khususnya ruang Nusa Indah, atas kerjasama dan bantuannya selama saya menjalani pendidikan dan melakukan penelitian ini.
24. Semua Kepala Divisi dan Staf Lab/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK Unud/RSUP Sanglah, atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan dalam menjalani program pendidikan sehari-hari, pelaksanaan dan penyusunan penelitian ini.
25. Dr. JF Mukidjam Sp.PD dan Dr. Eddy Setijoso Sp.PD-KGEH yang telah memberikan saya dorongan, bimbingan dalam menjalankan pendidikan PPDS-
1 Ilmu Penyakit Dalam di FK Unud
26. Rekan-rekan residen atas bantuan, kerjasama dan pengertiannya selama saya menjalani pendidikan.
27. Semua sampel penelitian ini, atas kesediaan dan kerelaan untuk ikut berpartisipasi selama penelitian ini berlangsung.
28. Ayahanda DR. Dr. Bernardus Sandjaja DTM&H, MSPH dan ibunda tercinta Liliana Dewi yang telah membesarkan, mendidik, memberikan dorongan dan doa yang tiada henti sehingga saya mencapai semua ini, kakak tercinta Johanes Audy S.Kom serta kakak ipar Elyawati Natalia S.Pd, atas dorongan dan doa yang selalu diberikan.
i x
29. Semua pihak yang telah membantu penyelesaian karya tulis akhir ini yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.
Semoga Tuhan Yang Maha Esa membalas budi baik yang telah diberikan dan memberi petunjuk agar ilmu yang saya peroleh dapat digunakan pada jalan yang benar dan bermanfaat bagi masyarakat, bangsa dan negara.
Penulis menyadari sepenuhnya bahwa karya tulis akhir ini masih jauh dari sempurna dan masih banyak kekurangan, namun demikian besar harapan penulis semoga apa yang terkandung di dalamnya akan dapat bermanfaat bagi masyarakat pada umumnya dan dunia kedokteran pada khususnya.
Denpasar, 6 Januari 2015 Penulis,
Maria Aulia Sandjaja
ABSTRAK
LIPOARABINOMANNAN URIN SEBAGAI ALAT DIAGNOSTIK TUBERKULOSIS PARU PADA PASIEN
HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
Infeksi Human Immunodeficiency Virus (HIV) merupakan penyakit infeksi yang menjadi masalah kesehatan saat ini. Risiko Tuberkulosis (TB) pada penderita HIV dua puluh kali lebih besar dibanding penderita yang tidak terinfeksi HIV. Semakin rendah kadar Cluster of Differentiation 4 (CD4) pada penderita HIV semakin sulit untuk menegakkan diagnosis TB paru. Pemeriksaan sputum basil tahan asam (BTA) dan Xpert Mtb/Rif merupakan pemeriksaan yang rutin dilakukan untuk mendiagnosis TB paru, tetapi permasalah yang sering muncul adalah sulitnya mengeluarkan sputum walaupun telah dilakukan induksi. Lipoarabinomannan (LAM) merupakan lapisan lipid yang terdapat pada dinding sel Mycobacterium. LAM yang mengalami destruksi dapat berdedar ke seluruh tubuh, termasuk ke saluran kemih, sehingga LAM dapat dideteksi melalui urin. Pemeriksaan melalui media urin diharapkan dapat digunakan untuk membantu menegakkan diagnosis koinfeksi TB-HIV terutama pada penderita dengan kadar CD4 yang rendah.
Penelitian ini merupakan uji diagnostik, studi potong lintang, dilaksanakan di RSUP Sanglah dari April hingga Agustus 2015 dengan menggunakan 66 pasien HIV dengan suspek TB paru sebagai sampel. Kriteria inklusi mencakup penderita HIV berusia 18 tahun ke atas dengan kadar CD ≤ 200 sel/µL. Pemeriksaan yang digunakan untuk menegakkan TB adalah kultur sputum Mycobacterium
tuberculosis (standar baku) dengan menggunakan media Lowenstein-Jensen (LJ),
identifikasi Mtb dengan Niasin dan Mycobacterium tuberculosis protein-64 (MPT64). Lipoarabinomannan (LAM) urin merupakan uji baru, menggunakan metode lateral flow (Alere Determine TB LAM Ag), dengan cut point +2. Uji diagnostik dengan menggunakan analisa 2x2.
Kadar CD4 rata-rata adalah 36,42 sel/µL, dengan CD4 terendah 21 sel/µL dan tertinggi 197 sel/µL . Sensitivitas LAM urin didapatkan 0,72 dan spesifisitas 0,92. Rasio kemungkinan positif sebesar 9 dan rasio kemungkinan negatif 0,3.
Pemeriksaan LAM urin dapat digunakan sebagai alternatif diagnostik pada penderita HIV suspek TB dengan kadar CD4 di bawah 100 sel/µL yang tidak dapat mengeluarkan sputum.
Kata kunci: HIV, TB paru, LAM urin
x i
ABSTRACT
URINE-LIPOARABINOMANAN AS A DIAGNOSTIC TOOL FOR LUNG TUBERCULOSIS IN HUMAN IMMUNE DEFICIENCY PATIENTS.
Nowadays Human Immune Deficiency Virus (HIV) infection is a serious health problem. Patients with HIV infection prone twenty times to get tuberculosis infection compare to non HIV patients. Moreover, patients with lower Cluster of Differentiation4 (CD4) considered more difficult to diagnose their tuberculosis infection.
Sputum Acid-fast examination and Xpert Mtb/Rif are routinely conducted to diagnose lung tuberculosis, but the problem in HIV patients is the difficulty to produce sputum although induction was done. Therefore, it is important to find another method to diagnose lung tuberculosis in HIV patients.
Lipoarabinomanan (LAM) is a destructed Mycobacterium cell wall which is circulated throughout the body including the urogenital system; therefore it could be detected in urine and at the same time could be used to diagnose lung tuberculosis in TB-HIV co-infection patients with lower CD4. In order to find the sensitivity and specificity of lipoarabinomanan-urin (LAM-urine) test, a study was conducted.
A diagnostic test cross sectional study was carried out in Sanglah Hospital from April to August 2015 to follow 66 HIV patients. The patients age above 18 years old with suspected of lung tuberculosis and CD4 below 200 cells/µL were included in the study. All of the samples were examined their sputum in
Lowenstein-Jensen (LJ) culture, Niacin and Protein-64 (MPT-64) test used to
identify Mtb. Those tests were considered as gold standard in this study. In addition, lateral flow (Alere Determine TB LAM Ag), with cut point +2 was used to identify the LAM in urine.
The average of CD4 was 36.42 cells/µL (21cells/ µL – 197 cells/ µL). Compare to the Lowenstein-Jensen (LJ) culture, Niacin and Protein-64 (MPT-64) test as a gold standard, the sensitivity of LAM-urine test was 0.72 and its specificity was 0.92. The positive and negative likelihood ratio was 9 and 0.3 respectively.
The results show that the LAM-urine test is reliable enough to diagnose lung tuberculosis in HIV patients who are difficult to produce sputum and with CD4 below 200 cells/ µL.
Keywords: HIV, Lung tuberculosis, LAM-urine
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMAKASIH ... vi
ABSTRAK ... x
ABSTRACT ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xiv
DAFTAR TABEL ... xv
DAFTAR SINGKATAN ... xvi
DAFTAR LAMPIRAN ... xviii
BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan masalah ... 5 1.3 Tujuan penelitian ... 6 1.3.2 Tujuan khusus ... 6 1.4 Manfaat Penelitian ... 7 1.4.1 Manfaat akademik ... 7
1.4.2 Manfaat praktis... 7 BAB IITINJAUAN PUSTAKA ... 8 2.1 Definisi ... 8 2.2 Epidemiologi ... 8 2.3 Patogenesis ... 10 2.3.1 Patogenesis HIV ... 10 2.3.2 Patogenesis TB ... 12 2.4 Gambaran Klinis ... 14
2.4.1 Gambaran Klinis HIV ... 14
2.4.2 Gambaran Klinis TB ... 16
2.5.1 Pemeriksaan Bakteriologi ... 18
2.5.2. Pemeriksaan Radiologi ... 23
2.5.3 Pemeriksaan Lipoarabinomannan ... 25
2.6 Hubungan LAM Urin dan Tuberkulosis ... 33
BAB III KERANGKA BERPIKIR DAN KONSEP ... 36
x iii
3.2 Konsep Penelitian... 37
BAB IV METODE PENELITIAN ... 38
4.1 Rancangan Penelitian ... 38
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 38
4.3 Ruang Lingkup Penelitian ... 38
4.4 Penentuan Sumber Data ... 38
4.4.1 Populasi Target... 38
4.4.2 Populasi Terjangkau ... 38
4.4.3 Sampel ... 39
4.4.4 Besar Sampel ... 40
4.5 Variabel Penelitian ... 40
4.5.1 Variabel Uji Baru ... 40
4.5.2 Variabel Baku Emas ... 40
4.5.3 Definisi Operasional Variabel ... 40
4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian... 43
4.7 Prosedur Penelitian... 45
4.8 Analisis Data ... 46 BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN ... 47
5.1 Hasil ... 47
5.2 Pembahasan ... 49
5.2.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 49
5.2.2 Hasil Pemeriksaan TB Paru ... 51
5.2.3 Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin ... 52
5.3 Keterbatasan Penelitian ... 56 BAB VI SIMPULAN DAN SARAN ... 57 6.1 Simpulan ... 57 6.2 Saran ... 57 DAFTAR PUSTAKA ... 58 LAMPIRAN-LAMPIRAN ... 65 DAFTAR GAMBAR Gambar 2.1 Perkiraan insiden TB rata-rata tahun 2012 ... 9
Gambar 2.2 Insiden TB 10 negara terbesar ... 9
Gambar 2.3Jumlah CD4, beban virus, dan perjalanan infeksi HIV ... 12
Gambar 2.4Alur Diagnosis TB Paru pada penderita HIV Rawat Jalan ... 19
Gambar 2.5 Alur Diagnosis TB Paru pada Penderita HIV Sakit Berat ... 20
Gambar 2.6 Diagnosis TB-HIV Berat ... 24
Gambar 2.7 Dinding sel mikobakterium ... 26 Gambar 2.8 Lipoarabinomannan pada dinding sel M tuberkulosis, M smegmatis,
dan C glutamicum ... 27
Gambar 2.9 Reaksi LAM ... 29
Gambar 2.9 Tiga model pelepasan LAM ... 32
Gambar 3.1 Konsep Penelitian ... 37
Gambar 4.1 Strip tes dan skala refrensi ... 44
Gambar 4.3 Prosedur Penelitian ... 45
DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Stadium Klinis HIV (Kemenkes, 2011) ... 15
Tabel 2.4 Presentasi Klinis Pasien TB-HIV (Sharma dkk, 2005) ... 16
Tabel 5.1 Karakteristik sampel ... 47
Tabel 5.2 Uji Diagnostik Kultur Sputum Mtb dan LAM Urin ... 48
Tabel 5.3 Proporsi hasil pemeriksaan tuberkulosis ... 49 DAFTAR SINGKATAN
ADA : Adenosine Deaminase
AIDS : Acquired Immunodeficiency Syndrome
ART : AntiretroviralTherapy
ATS : American Thoracic Society
AUC : Area Under the Curve
BTA : Basil Tahan Asam
CD4 : Cluster of Differentiation 4
CFU : Colony Forming Unit
HIV : Human Immunodeficiency Virus
IDSA : Iinfectious Disease Society of America
IK : Interval Kepercayaan
IL-2 : Interleukin-2
IO : Infeksi Oportunistik
KGB : Kelenjar Getah Bening
LJ : Lowenstein-Jensen
LM : Lipomannan
x v
ManLAM : Mannose-capped Lipoarabinomannan
MDGs : Millenium Development Goals MDR-TB : Multidrug Resistant Tuberculosis
MOTT : Mycobacterium Other Than Tuberculous MPT-64 : Mycobacterium tuberculosis protein-64 Mtb : Mycobacterium tuberculosis
NDN : Nilai Duga Negatif
NDP : Nilai Duga Positif
NO : Nitrit Oxide
OAT : Obat Anti Tuberkulosis
PCR : Polymerase Chain Reaction
PI : Phosphatidylinositol
PIMs : Phosphatidylinositol Mannoside
PILAM : Phosphatidylinositol Lipoarabinomannan
PITC : Provider-Initiated Testing and Counseling PNB : Para Nitro Benzoic Acid
PR : Prevalensi Rasio
RKN : Rasio Kemungkinan Negatif
RKP : Rasio Kemungkinan Positif
RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat
ROC : Receiver Operating Characteristic
SPS : Sewaktu-Pagi-Sewaktu
SPSS : Statistics Package for Social Science
TB : Tuberkulosis
TNF-a : Tumour Necrotizing Factor-a VCT : Voluntary Conselling and Testing WHO : World Health Organization
Xpert MTB/Rif : Xpert Mycobacterium tuberculosis Rifampicin DAFTAR
LAMPIRAN
LAMPIRAN ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian ... Error! Bookmark not defined.
Lampiran 3. Amandemen Perubahan Variabel ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 4. Rincian Biaya ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 5. Informasi Penelitian ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 6. Formulir Persetujuan Setelah Penjelasan ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 7. Formulir Penelitian ... Error! Bookmark not defined. Lampiran 8. Hasil Penelitian ... Error! Bookmark not defined.
1
