6 2.1 Definisi HIV-SN
Definisi HIV-SN adalah gangguan fungsi atau perubahan patologis pada saraf tepi yang ditemukan pada penderita HIV/AIDS yang umumnya melibatkan sistem sensorik, jarang pada sistem motorik (Ellis dkk, 2005). Secara umum terdapat 2 tipe HIV-SN, yang disebabkan karena virus HIV secara langsung dikenal dengan HIV-associated distal sensory polyneuropathy (HIV-DSP) dan yang timbul akibat efek toksik ARV dinamakan dengan antiretroviral toxic neuropathy (ATN) (Keswani dkk, 2002).
2.2 Gambaran Klinis
Penderita HIV-SN memiliki gejala klinis menyerupai neuropati umum, seperti pada neuropati diabetika dan neuropati alkoholik (Evans dkk, 2011). Gejala klasik yang dijumpai adalah gejala sensorik dengan awitan gejala yang sifatnya gradual, bilateral terutama dirasakan pada bagian distal ekstremitas, membentuk pola distribusi yang khas, menyerupai sarung tangan dan kaos kaki (Keswani dkk, 2002 ; Phillips dkk, 2011). Pada tipe yang klasik, rasa tidak nyaman dimulai dari telapak kaki kemudian meluas ke tungkai bawah dalam beberapa bulan selanjutnya dapat melibatkan ujung jari tangan pada tahap lanjut (Keswani dkk, 2002 ; Phillips dkk, 2011).
Gejala sensorik didominasi dengan rasa nyeri pada 90% kasus (nilai P < 0,02) (Keswani dkk, 2002 ; Smyth dkk, 2007) yang terutama dirasakan pada telapak kaki terutama pada malam hari (Phillips dkk, 2011). Keluhan sensorik lainnya dapat berupa rasa kesemutan pada 76% kasus (nilai P < 1) dan rasa kebas pada 67% kasus (nilai P < 0,4) (Smyth dkk, 2007). Penderita HIV-SN seringkali mengalami hiperalgesia (penurunan ambang nyeri) dan alodinia (nyeri yang dicetuskan oleh rangsangan non-noxious seperti gesekan), yang menyebabkan rasa tidak nyaman pada telapak kaki saat disentuh, terutama saat menggunakan alas kaki (Keswani dkk, 2002).
Membedakan HIV-DSP dan ATN secara klinis sulit dilakukan, namun apabila dijumpai neuropati sensorik yang sifatnya akut, berkembang progresif, dan memiliki hubungan antara awitan gejala dengan paparan ARV serta membaik saat agen ARV yang diduga sebagai penyebab dihentikan, maka dapat dipertimbangkan bahwa neuropati sensorik tersebut disebabkan karena ATN. Karena sulit dibedakan dan seringkali timbul bersamaan, maka digunakan istilah yang mencakup kedua tipe tersebut yaitu HIV-SN (Phillips dkk, 2010).
Penderita HIV-SN yang klasik jarang mengalami kelemahan motorik, dan apabila ditemukan umumnya terbatas pada otot intrinsik kaki (Keswani dkk, 2002). Apabila ditemukan kelemahan motorik pada penderita HIV, maka perlu dipertimbangkan alternatif diagnosis selain HIV-SN (Phillip dkk, 2010).
Pemeriksaan fisik pada HIV-SN ditemukan penurunan refleks achilles dibandingkan refleks patella dan pada tahap lanjut refleks tadi dapat menghilang, disamping itu terdapat penurunan sensasi getar pada kedua ibu jari kaki, yang pada tahap lanjut dapat menghilang sama sekali. Pada HIV-SN juga didapatkan penurunan sensibilitas nyeri tajam dan suhu, dengan pola distribusi yang khas menyerupai sarung tangan dan kaos kaki (Keswani dkk, 2002 ; Evans dkk, 2011).
Pemeriksaan penunjang pada HIV-SN menggunakan elektrofisiologi akan terlihat polineuropati sensorik tipe aksonal yang bersifat length-dependent (Keswani dkk, 2002), dengan ambang sensorik kuantitatif / quantitative sensory threshold (QST) terlihat gangguan sensibilitas suhu yang merupakan penanda khas kerusakan serabut saraf tipis tipe C (Bouhassira dkk, 1999 ; Martin dkk, 2003).
2.3 Gambaran Patologi
Penderita HIV-SN yang klasik akan mengalami degenerasi akson panjang terutama bagian distal (Pardo dkk, 2001), pola seperti ini dikenal dengan istilah dying-back, karena degenerasi serabut saraf awalnya terjadi pada bagian distal dan disusul dengan kerusakan ke arah proksimal (Keswani dkk, 2002).
Penderita HIV-SN yang dilakukan skin punch biopsies pada tungkai bawah akan didapatkan penurunan kepadatan serabut saraf intraepidermal, yang dominan melibatkan serabut saraf tipis tidak bermielin (gambar 2.1), temuan ini memberi gambaran patologis yang khas sesuai dengan small
fiber neuropathy (Holland dkk, 1997 ; Polydefkis dkk, 2002). Gambaran patologis yang demikian serupa dengan yang ditemukan pada penderita dengan neuropati diabetika (Keswani dkk, 2002).
Perubahan neuropatologis pada HIV-SN juga meliputi adanya infiltrat limfosit yang mengalami inflamasi serta aktivasi makrofag, dengan pengecatan imunokimia tampak pula berbagai sitokin proinflamasi seperti tumor necrosis factor (TNF)-α, interferon-γ dan interleukin (IL)-6 (Keswani dkk, 2002; Mc Arthur dkk, 2005; Zhu dkk, 2007; Kamerman dkk, 2012).
Gambar 2.1 Biopsi kulit dari penderita HIV. (A) Dari kelompok HIV-SN sama sekali tidak terlihat adanya serabut saraf tipis tidak bermielin yang dapat mencapai epidermis. Terlihat pleksus saraf pada lapisan dermis di bawah lapisan
epidermis (panah warna biru). (B) Dari kelompok bukan HIV-SN terlihat serabut saraf tipis tidak bermielin yang mencapai lapisan epidermis (panah hitam), perbatasan dermis epidermis ditandai dengan garis terputus berwarna
merah, dan terlihat pula pleksus saraf pada lapisan dermis (panah biru) pada pewarnaan saraf. Pembesaran 40x, batang hitam berukuran = 50 µm. HIV-SN,
2.4 Patogenesis HIV-SN
Patogenesis HIV-SN hingga saat ini belum diketahui secara pasti, infeksi HIV secara langsung pada neuron sangat jarang terjadi. Hipotesis mengenai patogenesis HIV-SN yang ada saat ini lebih menjelaskan pada neurotoksisitas akibat protein yang dihasilkan oleh virus HIV dan adanya disregulasi sistem imun pada infeksi HIV (Phillip dkk, 2010).
Aktivasi makrofag multifokal pada jaringan saraf tepi dan dorsal radix ganglion (DRG) pada penderita HIV merupakan mekanisme yang paling penting dalam terjadinya HIV-SN, yang dijelaskan melalui beberapa teori. Teori pertama menyebutkan bahwa degenerasi aksonal derajat ringan akibat berbagai kondisi seperti defisiensi nutrisi, paparan alkohol, penyalahgunaan obat, dan dislipidemia termasuk peningkatan kadar trigliserida akan menyebabkan aktivasi makrofag dan pada penderita HIV respon makrofag terjadi secara berlebihan, menyebabkan inflamasi multifokal dan mengakibatkan degenerasi aksonal lebih lanjut dan lebih berat (Keswani dkk, 2002). Teori kedua menjelaskan bahwa infeksi HIV dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi sitokin proinflamasi dan makrofag yang teraktivasi, dan akibat kebocoran sawar darah saraf maka sistem imun yang beredar dalam darah dapat masuk ke jaringan saraf tepi dan DRG dengan mudah, menyebabkan pelepasan kemokin dan sitokin lebih lanjut yang bersifat toksik terhadap jaringan saraf (Keswani dkk, 2002).
Gambar 2.2 Struktur virion virus HIV (Verma, 2001) 2.4.1 Patogenesis HIV-DSP
Virus HIV memerlukan bantuan protein untuk masuk ke dalam sel imun dan melakukan replikasi, protein tersebut merupakan bagian dari pembungkus virus HIV yaitu gp120 (gambar 2.2).
Interaksi gp120 dengan reseptor neuron, Chemokine Co Receptor 4 (CXCR4) / Chemokine Co Receptor 5 (CCR5) akan menginduksi proses apoptosis neuron melalui sekresi TNF-α (Melli dkk, 2006 ; Wallace dkk 2007 ; Bhangoo dkk, 2009 ; Maratou dkk, 2009), dan sekresi sitokin proinflamasi yang bersifat toksik secara berlebihan akibat aktivasi makrofag dan sel Schwann. Degenerasi akson saraf perifer terjadi melalui disfungsi mitokondria (Gambar 2.3) (Kaul dan Lipton, 1999 ; Keswani dkk, 2003 ; Melli dkk, 2006). 2.4.2 Patogenesis ATN
Berbagai penelitian yang telah dikerjakan untuk menemukan model hewan coba yang mengalami ATN selalu menemui kegagalan, hal
ini mendasari pemikiran perlunya adanya infeksi HIV bersamaan dengan paparan NRTI untuk memunculkan ATN. Teori double hit, menjelaskan bahwa awalnya neuron DRG mengalami kerusakan atau tersensitisasi akibat disregulasi sistem imun pada infeksi HIV. Infeksi HIV mendasari kerusakan sawar darah saraf sehingga memudahkan sel imun masuk ke dalam jaringan saraf tepi dan DRG, dan menyebabkan kerusakan lanjutan (Keswani dkk, 2002), neuron DRG mengalami kerusakan lebih lanjut akibat paparan dideoxynucleoside reverse transcriptase inhibitors (dNRTI) (Keswani dkk, 2002), melalui mekanisme disfungsi mitokondria (Kakuda, 2000 ; Wallace dkk, 2007).
Teori double hit ini memerlukan infeksi HIV dengan segala kelainan pada sistem saraf tepi yang menyertainya sebagai prasyarat terjadinya ATN (Keswani dkk, 2002).
Gambar 2.3 Patogenesis kerusakan saraf tepi oleh protein virus HIV gp120 (Kamerman dkk, 2012)
2.5 Faktor Risiko HIV-SN
Penelitian kohort yang dilakukan oleh Evans dkk (2011) pada penderita HIV mendapatkan kesimpulan bahwa terdapat beberapa faktor risiko HIV-SN, antara lain: umur > 40 tahun [OR 1,89, IK 95% (1,73 - 2,07), p < 0,001] ; penggunaan HAART saat ini [OR 1,40, IK 95% (1,20 – 1,63), p < 0,001] ; tinggi badan > 170 cm [OR 1,11, IK 95% (1,05 – 1,17), p < 0,001] ; ras kulit hitam dibandingkan kulit putih [OR 1,25, IK 95% (1,03 – 1,51), p = 0,004] ; ras selain kulit putih dibandingkan ras kulit putih [OR 1,96, IK 95% (1,21 – 3,19), p = 0,004].
Individu dengan tinggi badan > 170 cm lebih berisiko mengalami neuropati karena semakin panjang akson maka permukaan akson makin luas sehingga makin berisiko mengalami cedera baik akibat bahan toksik maupun akibat trauma. Disamping itu akson yang panjang memerlukan waktu regenerasi yang lebih lama setelah mengalami cedera. Risiko terjadinya neuropati perifer juga meningkat seiring dengan penambahan usia (Cheng dkk, 2006).
Evans dkk (2011) juga menyimpulkan bahwa terdapat beberapa faktor risiko yang tidak bermakna secara statistik dalam timbulnya HIV-SN, antara lain: baseline CD4 200 atau kurang dibandingkan dengan CD4 minimal 501 [OR 1,39, IK 95% (1,02 – 1,90), p = 0,121] ; current CD4 200 atau kurang dibandingkan dengan CD4 minimal 501 [OR 1,47, IK 95% (1,16 – 1,87), p = 0,007] ; riwayat diabetes mellitus (DM) [OR 1,57, IK 95% (0,96 – 2,59), p = 0,080] ; penggunaan statin [OR 1,17, IK 95% (0,98 – 1,41), p = 0,097].
Namun pada penelitian yang dilakukan Astika (2014) disimpulkan bahwa kadar CD4 nadir < 200 sel/µl merupakan faktor risiko timbulnya nyeri neuropatik pada penderita HIV di RSUP Sanglah.
Lebih lanjut pada penelitian yang dilakukan Banerjee dkk (2011) menyimpulkan bahwa kadar serum trigliserida tinggi berkorelasi bermakna dengan status HIV (p < 0,001), dan dengan kejadian HIV-SN [OR 5,1, IK 95% (2,4-11)], dan pada analisis multivariat dengan melakukan kontrol terhadap usia, tinggi badan, CD4 nadir, DM tipe 2, penggunaan PI dan statin, kadar serum trigliserida tinggi tetap berkorelasi bermakna dengan kejadian HIV-SN secara independen [OR 2,6, IK 95% (1,2 – 5,8)].
2.6 Patofisiologi Peningkatan Kadar Serum Trigliserida Penderita HIV Trigliserida merupakan produk lipid yang tidak larut darah, sehingga memerlukan lipoprotein sebagai pembawa agar dapat larut dalam darah. Trigliserida endogen dihasilkan oleh jaringan hati dan terlarut dalam darah sebagai very low density lipoprotein (VLDL), sedangkan trigliserida eksogen dihasilkan melalui proses penyerapan lemak dari saluran cerna dan terlarut dalam darah sebagai chylomicrons. Trigliserida dan asam lemak bebas memiliki peran penting sebagai sumber energi dalam proses metabolisme tubuh (gambar 2.4). Perubahan metabolisme lipid pada penderita HIV diketahui dapat mempengaruhi proses imun (Ceraciolo dkk, 2002).
Gambar 2.4 Metabolisme lipid. Lemak yang berasal dari saluran pencernaan diserap dan dilarutkan dalam darah dalam bentuk chylomicrons, lemak dapat juga dihasilkan oleh jaringan hati dan dilarutkan dalam darah dalam bentuk
VLDL. Chylomicrons dan VLDL merupakan lipoprotein yang kaya akan trigliserida sebagai sumber energi dalam proses metabolisme dan agar dapat masuk ke dalam jaringan otot maupun adiposa diperlukan proses pemecahan
trigliserida dari lipoprotein pengangkutnya oleh enzim lipoprotein lipase (vanWijk dan Cabezas, 2011)
2.6.1 Pada era pre HAART
Penderita HIV yang tidak mendapat cART, secara alamiah akan mengalami gangguan metabolisme lipid, mekanisme pasti yang mendasari belum sepenuhnya dipahami dan diduga multifaktor, termasuk salah satunya karena infeksi HIV itu sendiri (Souza dkk, 2013).
Gangguan metabolisme lipid pada penderita HIV meliputi peningkatan kadar trigliserida yang diikuti penurunan total
kolesterol, High Density Lipoprotein (HDL) dan Low Density Lipoprotein (LDL) (Souza dkk, 2013).
Peningkatan kadar serum trigliserida pada penderita HIV seropositif yang tidak mendapat cART ditemukan lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol yang tidak terinfeksi HIV (Fourie dkk, 2010). Pada penderita HIV peningkatan kadar serum trigliserida dikaitkan dengan peningkatan jumlah virus HIV dan penurunan kadar limfosit CD4+ dalam darah tepi, secara klinis ditandai dengan munculnya berbagai infeksi opertunistik (vanWijk dan Cabezas, 2011).
Peningkatan kadar serum trigliserida diduga disebabkan karena peningkatan sitokin proinflamasi seperti TNF-α, IL-6 dan IFN-γ (Grunfeld dan Feingold, 1992 ; Haugaard dkk, 2006) serta peningkatan kadar hormon steroid (Nguemaem dkk, 2010). Sitokin proinflamasi seperti TNF-α dan IL-6 mempengaruhi metabolisme asam lemak bebas (FFA), menekan proses lipogenesis, menyebabkan terjadinya peroksidase lipid, aktivasi endotel dan platelet, serta peningkatan produksi Reactive Oxygen Species (ROS) (Ducobu dan Payen, 2000 ; Haugaard dkk, 2006).
2.6.2 Pada era HAART
Gangguan metabolisme lipid pada penderita HIV pre HAART telah banyak dilaporkan, pada era HAART kondisi ini menjadi semakin sering ditemukan dan semakin parah (Mehta dan Reilly, 2005).
Lebih dari 50% penderita HIV era HAART mengalami gangguan metabolisme lipid, kondisi ini ditemukan pada berbagai kelompok usia (Souza dkk, 2013).
Dislipidemia yang diinduksi cART memiliki karakteristik berupa peningkatan serum trigliserida, total kolesterol, LDL-C, VLDL dan apolipoprotein B (apoB) disertai dengan penurunan kadar HDL-C (Ducobu dan Payen, 2000).
Penggunaan cART secara khusus mengakibatkan peningkatan kadar serum trigliserida (Carr, 2003 ; Grinspoon dan Carr, 2005), peningkatan > 92 mg/dL (> 2,3 mmol/L) dijumpai pada 23% - 40% penderita HIV era HAART, tergantung dari golongan ARV yang digunakan (Friis-Møller dkk, 2003).
Perubahan profil lipid ini mulai tampak 3 bulan setelah terpapar ARV dan menetap hingga 6 sampai 9 bulan (Sherer, 2003). Perubahan ini terutama dijumpai pada penderita HIV dengan penggunaan ARV golongan PI, namun kemudian dijumpai pula pada kelompok yang menggunakan preparat nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTI) dan nonnucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) (Zou dan Berglund, 2007 ; Souza dkk, 2013). Risiko peningkatan kadar serum trigliserida akibat penggunaan ARV golongan protease inhibitor (PI) lebih besar dibandingkan dengan ARV dari golongan lainnya (Mehta dan Reilly, 2005 ; Boccara, 2008).
Penderita HIV era HAART umumnya menggunakan kombinasi dari 3 golongan ARV, terdiri dari: 2 ARV dari golongan NRTI dengan 1 bahan aktif dari golongan NNRTI, atau dari golongan PI (Kementerian Kesehatan RI, 2012b ; Panel On Antiretroviral Guidelines For Adult and Adolescents, 2014). Penggunaan cART melibatkan 3 golongan ARV tersebut mengacu pada rekomendasi yang dikeluarkan oleh Panel On Antiretroviral Guidelines For Adult and Adolescents seperti dapat dilihat pada tabel 2.1, dan sesuai dengan rekomendasi Nasional yang diterbitkan oleh Kementrian Kesehatan RI seperti dapat dilihat pada tabel 2.2.
Berbagai golongan ARV dan pengaruhnya terhadap profil lipid dapat dilihat pada Tabel 2.3.
Tabel 2.1
Rekomendasi cART lini pertama (Panel On Antiretroviral Guidelines For Adult and Adolescents, 2014)
Tabel 2.2
Panduan lini pertama yang direkomendasikan pada orang dewasa yang belum pernah mendapat terapi ARV (treatment-naive) (Kementerian Kesehatan RI,
2012b)
Tabel 2.3
Dampak ARV terhadap profil lipid (Feeney dan Mallon, 2011)
Golongan ARV Kolesterol Total LDL-C HDL-C Trigliserida PI Lopinavir (LPV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑↑↑ Atazanavir (ATV) ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↓ ↔ Fosamprenavir (FPV) ↑ ↑ ↔ / ↓ ↑↑ Saquinavir (SQV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑ Darunavir (DRV) ↑ ↑ ↔ / ↓ ↑ Tipranavir (TPV) ↑↑ ↑↑ ↔ / ↓ ↑↑↑ NNRTI Efavirenz (EFV) ↑ ↑ ↑ ↑ Nevirapine (NVP) ↑ ↑ ↑↑ ↔ / ↑ NRTI Tenofovir (TDF) ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑ Abacavir (ABC) ↔ / ↑ ↑ ↑ ↑ Lamivudine (3TC) ↔ ↔ ↔ ↔ Zidovudine (AZT) ↑ ↑ ↑ ↑↑ Stavudine (d4T) ↑↑ ↑↑ ↑ ↑↑ CCR5 Inhibitors Maraviroc (MVC) ↔ ↔ ↔ / ↑ ↔ Integrase Inhibitors Raltegravir (RAL) ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔ / ↑ ↔
2.6.2.1 Efek langsung ARV terhadap profil lipid
Penggunaan ARV golongan PI seringkali dikaitkan dengan kejadian dislipidemia. Perubahan profil lipid yang paling nyata ditemukan pada penggunaan ritonavir dosis booster, suatu dosis kecil yang sengaja ditambahkan untuk menghambat kerja enzim sitokrom hati yang memetabolisme ARV dari golongan lain. Perubahan profil lipid pada penggunaan ARV golongan PI dikaitkan dengan paparan obat secara langsung, dibuktikan pada pemberian ritonavir pada relawan sehat non HIV selama 4 minggu dan didapatkan peningkatan kadar serum trigliserida serta penurunan kolesterol HDL (Pao dkk, 2010), perubahan profil lipid ini mulai terlihat pada minggu pertama setelah paparan PI, tanpa bergantung pada stadium infeksi HIV maupun distribusi lemak tubuh (vanWijk dan Cabezas, 2011).
Penggunaan preparat golongan NRTI juga memiliki dampak serupa, walaupun peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida umumnya tidak lebih tinggi daripada ARV golongan PI (Friis-Møller dkk, 2003). Jaringan adiposa yang terpapar NRTI akan menunjukkan disfungsi mitokondria, yang terlihat dari penurunan aktivitas mitokondria DNA (mtDNA) (Nolan dkk, 2003 ; Janneh dkk, 2003) dan penurunan ekspresi mitokondria RNA (mtRNA) (Mallon dkk, 2008), hal ini kemungkinan karena penghambatan DNA polymerase-γ, enzim yang menghambat mtDNA (Cote, 2005). Preparat dari golongan NRTI memiliki peran yang sama seperti PI dalam menekan ekspresi peroxisome proliferation
activated receptor gamma (PPARγ) pada jaringan adiposa. Perubahan molekular ini yang menjelaskan terjadinya inhibisi proses diferensiasi jaringan preadiposit menjadi adiposit (Stankov dkk, 2008).
Preparat dari golongan NNRTI juga dikaitkan dengan peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol (Grunfeld dkk, 1992). Prevalensi dan derajat keparahan dari kondisi dislipidemia pada penderita HIV dipengaruhi oleh stadium infeksi, kondisi resistensi insulin serta lipodistrofi yang menyertai pada penderita tersebut (Friis-Møller dkk, 2007).
2.6.2.2 Efek tidak langsung ARV terhadap profil lipid
Secara biomolekuler, ARV dari golongan PI menghambat aktivitas Sterol Regulatory Element Binding Protein-1 (SREBP-1) pada jaringan adiposit (Caron dkk, 2003), yang menyebabkan penurunan diferensiasi jaringan adiposit, sehingga menghambat kemampuan menyimpan lemak yang beredar dalam sirkulasi darah. Preparat dari golongan PI juga menurunkan ekspresi reseptor PPARγ (Caron dkk, 2001), yang merupakan hasil transkripsi dari SREBP-1. Kerusakan pada SREBP-1 secara tidak langsung turut berperan menurunkan ekspresi PPARγ. Berkurangnya jaringan lemak subkutan, akibat proses lipodistrofi, merupakan faktor risiko dislipidemia termasuk peningkatan kadar serum trigliserida (vanWijk dan Cabezas, 2011).
Terdapat 2 teori berkaitan dengan fungsi jaringan adiposa, pertama menyebutkan bahwa jaringan lemak subkutan dapat diasumsikan sebagai
tempat pembersihan kelainan metabolik, mencegah penumpukan lemak ektopik yang berbahaya seperti trigliserida dan asam lemak bebas / Free Fatty Acid (FFA) pada organ seperti hati yang dapat menyebabkan peningkatan produksi VLDL dan penumpukan lemak pada otot skeletal yang menimbulkan risiko terjadinya resistensi insulin. Berkurangnya jaringan lemak subkutan pada HIV lipodistrofi dikaitkan dengan penurunan kemampuan pembersihan asam lemak bebas (Berthold dkk, 1999), peningkatan risiko perlemakan hati (Young dkk, 2005), peningkatan produksi VLDL (Shor-Posner dkk, 1993 ; Berthold dkk, 1999), dan gangguan pembersihan trigliserida (Gambar 2.5) (Anastos dkk, 2007).
Kedua, jaringan adiposa memiliki peran penting dalam menghasilkan sejumlah sitokin dan mediator bioaktif lainnya yang dapat mempengaruhi keseimbangan berat badan, respon inflamasi dan sensitivitas insulin (Gallant dkk, 2004 ; 2006). Mediator bioaktif yang dihasilkan antara lain adalah adipositokin dan adiponectin, leptin, IL-6 dan TNF-α (vanWijk dan Cabezas, 2011). Sehingga jaringan adiposa memiliki peranan sebagai organ endokrin aktif dan turut terlibat dalam proses inflamasi dan proses metabolik lainnya.
Gambar 2.5 Patogenesis hiperlipidemia berkaitan dengan penggunaan cART. ARV golongan PI menghambat pemecahan SREBP-1, termasuk nascent apoB dari jaringan hati, menyebabkan peningkatan VLDL (1). Pada fase post-prandial,
terjadi penurunan pembersihan trigliserida akibat penurunan aktivitas lipoprotein lipase (LPL), (2) dan penurunan pembersihan partikel remnant oleh
jaringan hati (3). Penderita dengan lipodistrofi mengalami gangguan penyimpanan FFA (4) menyebabkan peningkatan lipid yang bersirkulasi (5) dan
peningkatan produksi VLDL oleh jaringan hati (vanWijk dan Cabezas, 2011) 2.7 Kadar Serum Trigliserida Tinggi dan Infeksi HIV Sebagai Faktor
Risiko HIV-SN
Dari semua komponen sindrom metabolik, hanya peningkatan trigliserida yang meningkatkan risiko HIV-SN (p = 0,009). Dari penelitian CHARTER, kohort terhadap 1518 penderita HIV, diketahui bahwa peningkatan kadar serum trigliserida baik yang puasa maupun tidak, merupakan faktor risiko terjadinya HIV-SN (OR = 1.30, p = 0.01, 95% CI 1.06–1.59) (Ances dkk, 2009).
Timbulnya neuropati perifer akibat kadar serum trigliserida tinggi dapat terjadi melalui 2 mekanisme: (1) mikroangiopati dan (2) stress oksidatif (Shankar dkk, 2012).
Mikroangiopati akibat kadar serum trigliserida tinggi mengakibatkan penebalan dinding pembuluh darah sehingga lumen pembuluh darah menyempit, mengakibatkan aliran darah pada vasa nervorum menurun, dan memicu perubahan patologis pada serabut saraf tepi dan mencetuskan degenerasi Wallerian (Eckel, 1981). Pada penderita HIV terdapat disregulasi sistem imun yang akan menyebabkan aktivasi sistem imun terjadi secara berlebihan dan menimbulkan kerusakan lebih lanjut pada sistem saraf tepi.
Selain menyebabkan mikroangiopati, kadar serum trigliserida tinggi juga merupakan kontributor penting terjadinya stres oksidatif (Honjo dkk, 2008). Mitokondria merupakan sumber utama penghasil stres oksidatif (Akude dkk, 2011), pada kondisi fisiologis mitokondria merupakan penghasil energi utama bagi sel termasuk neuron, namun pada kondisi patologis proses tersebut dapat disertai dengan pembentukan reactive oxygen spesies (ROS).
Proses pembentukan ROS terjadi melalui jalur sebagai berikut (gambar 2.6) : 1) Pompa proton yang terdapat pada membran mitokondria secara fisiologis
bertugas untuk mempertahankan potensial membran dan menghasilkan peroxidase (O2-) sebagai produk sampingan dari proses electron respiratory chain (ERC) yang fisiologis.
2) ERC terletak pada membran mitokondria, terdiri atas kompleks I - IV dan kompleks penghasil ATP. Dalam kondisi patologis, akan terjadi kebocoran elektron dari ERC dan elektron tersebut akan berikatan dengan O2- dan
menghasilkan ROS, menyebabkan stress oksidatif, dan bersifat toksik terhadap jaringan saraf tepi (Akude dkk, 2010). Dalam kondisi ERC tidak bekerja dengan baik, produksi ATP oleh mitokondria juga mengalami penurunan, kondisi ini semakin memperberat stres oksidatif yang telah ada (Chowdhury dkk, 2010 ; Edwards dkk, 2010).
3) mtDNA merupakan komponen penting yang menjamin mitokondria tetap dapat bekerja dengan baik. Saat produksi mitokondria DNA (mtDNA) mengalami penurunan akan terjadi perubahan pada ERC, potensial membran mitokondria dan gangguan produksi ATP yang pada akhirnya meningkatkan produksi ROS dan memperberat stres oksidatif (Hur dkk, 2010).
4) Selain itu mitokondria juga menghasilkan antioksidan yang penting bagi tubuh, beberapa antioksidan tersebut antara lain adalah: Manganese Superoxide Dismutase (MnSOD), glutathione peroxidase (GPX) dan katalase. Antioksidan MnSOD akan mengubah O2- menjadi H2O2, ; selanjutnya GPX dan katalase akan mengubah H2O2 menjadi H2O (Zhang, 2013).
5) Penggunaan ARV golongan NRTI secara in vitro menekan kerja enzim DNA polymerase, yang bertugas membentuk mtDNA, bila terjadi penurunan mtDNA akan terjadi disfungsi mitokondria (Feng dkk, 2001 ; Johnson dkk, 2001).
Gambar 2.6 Mekanisme disfungsi mitokondria pada penderita HIV, akibat paparan ARV maupun metabolik toksik seperti hipertrigliseridemia. (1) Pompa proton pada membran mitokondria menghasilkan O2- sebagai produk sampingan
dari oksidasi fosforilasi, (2) Disfungsi mitokondria akibat penurunan mtDNA menyebabkan struktur membran, pompa proton, dan fungsi ERC tidak bekerja dengan baik, (3) Terjadi kebocoran elektron pada kompleks ERC I-IV termasuk
kegagalan produksi ATP (4) Elektron yang bocor akan berikatan dengan O2 -menghasilkan radikal bebas yang toksik terhadap DRG dan akson saraf tepi (5)
Disfungsi mitokondria menyebabkan produksi antioksidan mitokondria terganggu (Keswani dkk, 2002)
2.8 Dasar Diagnosis HIV-SN
Pemeriksaan penunjang pada HIV-SN menggunakan kecepatan hantar saraf dapat memperlihatkan gambaran polineuropati sensorik tipe aksonal yang bersifat length-dependent (Keswani dkk, 2002), dengan QST dapat terlihat adanya gangguan sensibilitas suhu (Bouhassira dkk, 1999 ; Martin dkk, 2003) dan dengan Intra Epidermal Nerve Fibre Density (IENFD) ditemukan penurunan kepadatan serabut saraf tipis tidak bermielin (Holland dkk, 1997 ; Polydefkis dkk, 2002).
Diagnosis neuropati perifer serabut saraf tipis dengan IENFD merupakan yang paling objektif namun merupakan prosedur invasif dan memerlukan biaya mahal sehingga tidak praktis dikerjakan secara rutin (Widjaja dkk, 2014).
Kelompok studi AIDS di Amerika Serikat mengembangkan alat penapisan yang mudah, murah dan akurat untuk mendeteksi HIV-SN secara klinis, alat tersebut terdiri dari sejumlah kuisioner serta pedoman pemeriksaan neurologis singkat yang dikenal dengan nama Penapisan Neuropati Perifer Singkat / Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) (Birbeck dkk, 2009). Alat penapisan ini telah digunakan secara luas di berbagai negara untuk kepentingan penelitian epidemiologis dan menunjukkan hasil yang baik (Cherry dkk, 2005).
Penegakkan diagnosis klinis HIV-SN menggunakan BPNS memiliki sensitivitas dan spesifisitas sebesar 86% dan 81% untuk keluhan subjektif ; 84% dan 98% untuk pemeriksaan fisik dibandingkan dengan IENFD (Cherry dkk, 2005).
Uji reliabilitas terhadap BPNS bahasa Indonesia telah dilakukan oleh Widjaja dkk. (2014) dan disimpulkan bahwa BPNS dapat digunakan sebagai instrumen pemeriksaan yang reliabel dengan kappa coefficient
